La scelta terapeutica ideale nel glaucoma: massima efficacia, minima posologia, ottima tollerabilità

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1 Focus on... La scelta terapeutica ideale nel glaucoma: massima efficacia, minima posologia, ottima tollerabilità Luca Agnifili, Vincenzo Fasanella, Chiara De Nicola, Lorenza Brescia e Leonardo Mastropasqua Clinica Oftalmologica, Centro di Eccellenza in Oftalmologia, Università G. d'annunzio Chieti-Pescara, Chieti 126 Introduzione Ancor oggi il glaucoma rappresenta la prima causa di cecità irreversibile al mondo. Questo dato, insieme alla prevalenza di tale patologia (circa 80 milioni di persone affette al mondo), consentono di delineare le dimensioni ed il carico economico di tale patologia che, con l aumento dell'aspettativa di vita e il conseguente invecchiamento della popolazione mondiale, tenderà inevitabilmente ad incrementare la propria incidenza. Secondo la definizione dell European Glaucoma Society (EGS), il glaucoma è una neuropatia ottica cronica progressiva in cui si documentano alterazioni morfologiche caratteristiche della testa del nervo ottico e dello strato delle fibre nervose retiniche, in assenza di altre patologie oculari 1. La pressione intra-oculare (PIO) elevata rappresenta il più importante fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del glaucoma, ed anche l unico modificabile mediante terapia. Purtroppo è una patologia inguaribile, anche se curabile, che presenta comunque un peggioramento (progressione) nel tempo in grado di inficiare potenzialmente la qualità di vita di chi ne è affetto. Obiettivi della terapia: linee guida nel trattamento del glaucoma Prima di delineare il percorso terapeutico, è necessario chiedersi quali siano gli obiettivi primari della terapia anti-glaucomatosa. Lo scopo principale consiste nel preservare la funzione visiva del paziente tale da permettere l esecuzione delle comuni azioni della vita quotidiana in piena autonomia, garantendo in tal modo una qualità di vita accettabile. L unica possibilità per garantire la preservazione della funzione visiva è data dal rallentamento della velocità di progressione del glaucoma, realizzabile mediante la riduzione della pressione intra-oculare. I risultati dei maggiori trials clinici che fino ad ora sono stati prodotti nello studio della storia naturale della malattia e dell impatto della terapia, documentano incontrovertibilmente che la PIO rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della patologia glaucomatosa (OHTS, CIGTS, AGIS, EMGT). PIO e velocità di progressione del glaucoma Quali sono i fattori determinanti la velocità di progressione? Primo punto da considerare è che la velocità di progressione è influenzata da una serie di fattori alcuni modificabili ed altri non modificabili, che rendono impossibile definire un programma strategico unico per tutti i pazienti. È pertanto necessario definire il profilo di rischio individuale al fine di poter calibrare una strategia terapeutica customizzata. Se in condizioni normali, a causa dell invecchiamento del sistema visivo, si realizza un decadimento fisiologico (misurata in db con la perimetria standard) di circa db/anno, in caso di glaucoma senza trattamento tale perdita raggiunge in media il valore di -1.1 db/ anno. Questi sono valori medi, a volte possono essere molto più elevati (ex. pazienti affetti da glaucoma pseudoesfoliativo o con comorbidità oculari o sistemiche), aumentando il rischio di potenziale disabilità visiva. Il trattamento dunque deve

2 OtticaFisiopatologica fig. 1 Caratteristiche delle principali classi farmacologiche e associazioni di farmaci anti-glaucomatosi. essere individualizzato il più possibile, secondo il preciso profilo del rischio e la velocità di progressione del singolo caso. Quanto ai fattori di rischio modificabili, come già detto, il principale è rappresentato dalla PIO elevata (affiancata da altri fattori quali la pseudo-exfoliatio, sindrome da dispersione di pigmento, ipotensione arteriosa, uso di farmaci anti-ipertensivi, emoraggie discali, zone di atrofia beta peri-papillari, etc). Evidenze di letteratura riportano come la riduzione di un singolo mmhg di PIO ottenuta mediante la terapia, consenta di ridurre dal 13% al 19% il rischio di progressione del danno glaucomatoso 2. È stato altresì documentato come la definizione di nuovo target pressorio durante la gestione del glaucoma, risulti positivamente influente in pazienti che mostrano una evidente progressione perimetrica: una riduzione ulteriore della PIO del 20% (da 18 a 14.8 mmhg, p < 0.001) è associata infatti ad una significativa riduzione della velocità di progressione (da a db/anno, p < 0.02) 3, che consente di salvare preziosi anni di vista al paziente. I fattori di rischio non modificabili sono invece rappresentati dallo stadio della malattia alla diagnosi o al follow-up e dall età del paziente (aspettativa di vita). Come definire dunque il profilo di rischio del singolo paziente? Considerando: - aspettativa di vita - stadio della malattia - la velocità di progressione Poiché sui primi due fattori non possiamo agire, l obiettivo è dunque ridurre la velocità di progressione mediante il controllo del suo primo determinante, la pressione intra-oculare. Terapia medica: linee guida per la terapia medica del glaucoma Numerosi dati di letteratura, suffragati dall esperienza clinica, hanno dimostrato come la classe più efficace di farmaci anti-glaucomatosi topici sia rappresentata dagli analoghi delle prostaglandine (PG) e dalle prostamidi. In particolare, in questa categoria farmacologica, il bimatoprost presenta l efficacia maggiore nel controllo tensionale sia al peak che al trough. Tali farmaci, inoltre, presentano un ottima tollerabilità ed un'elevata maneggevolezza poiché richiedono un unica somministrazione giornaliera, impegnano meno il paziente ed in tal modo garantiscono una migliore aderenza e persistenza alla terapia. Spesso però, nel corso della storia naturale della malattia (Fig. 1), si rende necessario aggiungere o combinare più principi attivi al fine di raggiungere un controllo pressorio migliore e ridurre ulteriormente la velocità di progressione del danno. Importanti trial clinici, quali il CIGTS, hanno documentato come dopo 2 anni di terapia, più del 75% dei pazienti glaucomatosi ha necessità di ricorrere a 2 o più farmaci per raggiungere l obiettivo pressorio 4. Tale addizione/combinazione di principi attivi conduce ad una ripetuta somministrazione di farmaci nell arco della giornata con evidenti risvolti negativi in termini di aderenza al trattamento e di salute della superficie oculare. Da alcuni anni ormai sono state introdotte le associazioni fisse che hanno reso possibile la somministrazione contemporanea di due principi attivi contenuti all interno della stessa bottiglietta. Attualmente, 127

3 fig. 2 Metanalisi sull efficacia delle associazioni fisse prostaglandine/ beta-bloccanti (Aptel et al. 2012). 128 l associazione fissa con il maggior potere ipotonizzante risulta quella tra ß-bloccante ed analogo delle PG; in particolare, da una metanalisi pubblicata di recente emerge come l associazione tra bimatoprost e timololo sia superiore rispetto alle altre disponibili in commercio 5 (Fig. 2). Le combinazioni fisse che non comprendono gli analoghi delle PG, hanno invece un minore effetto ipotonizzante e lo svantaggio della duplice somministrazione quotidiana in grado di influenzare negativamente sia la compliance del paziente che lo stato di salute della superficie oculare. Come ci si comporta una volta constatata l inefficacia di una monoterapia? Il primo approccio deve essere quello della sostituzione (Fig. 3). L aggiunta di un secondo principio attivo porta certamente a dei vantaggi in termini di riduzione pressoria anche se, non è detto che sia sempre vero e necessario. Infatti, come dimostrato da uno studio pubblicato da Sharpe et al nel 2008, la sostituzione di latanoprost in pazienti scompensati, con un associazione fissa di timololo e dorzolamide, non porta alcun vantaggio rispetto alla sostituzione del latanoprost con il bimatoprost 6. Bimatoprost inoltre, sembra garantire un controllo pressorio diurno significativamente migliore rispetto all associazione timololo/dorzolamide 6. Qual è l abitudine più diffusa nel passaggio da una monoterapia a una terapia associativa? Se il paziente è in controllo con un analogo delle PG, spesso si predilige aggiungere un associazione fissa non prostaglandinica (ß-bloccante+inibitore anidrasi carbonica o ß-bloccante+alfa agonista) per sfruttare l azione di due principi attivi in più, piuttosto che passare ad un associazione fissa prostaglandinica. L attuale mercato dei farmaci in Italia, testimonia tale andamento (Fig. 4). Studi di confronto diretto tra le associazioni fisse PG/ßbloccanti vs associazioni non fisse quali PG+ ß-bloccante/CAI o PG+ßbloccante/brimonidina in realtà in letteratura non ve ne sono. Gli unici dati che confrontano le combinazioni fisse non prostaglandiniche (e in particolare l associazione drozolamide/timololo) con l associazione bimatoprost/ timololo, evidenziano un maggiore abbassamento pressorio (33%) con l utilizzo dell analogo della prostaglandina con timololo

4 OtticaFisiopatologica PERCORSO TERAPEUTICO PER LA PRESCRIZIONE DI FARMACI ANTIGLAUCOMA CONTINUARE MANTENUTO VERIFICARE PERIODICAMENTE QUALITÀ DI VITA CAMPO VISIVO PAPILLA PIO EFFICACE SULLA PIO NON AGGIUNGERE 2º FARMACO somministrata una volta al giorno 7. Qual è lo scotto da pagare in caso di somministrazione di più colliri? 1. Alterazioni della superficie oculare Uno degli argomenti più dibattuti in questo frangente è l utilizzo o meno dei conservanti all interno dei colliri per il glaucoma. Sebbene il conservante sia responsabile di una parte degli effetti collaterali tossici e immunologici a livello della superficie oculare, la sua presenza è indispensabile per evitare la contaminazione del farmaco quando sia preparato in confezione multiuso. Non solo, la presenza del conservante è fondamentale anche per favorire la penetrazione del farmaco a livello corneale, in modo da garantire la massima biodisponibilità intraoculare. Difatti, l effetto del PRIMO FARMACO IN MONOTERAPIA NON SOSTITUIRE IL 2º FARMACO E VERIFICARNE EFFICACIA/ TOLLERABILITÀ EFFICACE SULLA PIO NON EFFICACE SULLA PIO NON BEN TOLLERATO CAMBIARE MONOTERAPIA NON EFFICACE SULLA PIO ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE (LASER, CHIRURGIA, ECC.) SE LA RISPOSTA ALLE DIVERSE OPZIONI FARMACOLOGICHE NON È SODDISFACENTE, CONSIDERARE LA POSSIBILITÀ DI UNA SCARSA COLLABORAZIONE DA PARTE DEL PAZIENTE. fig. 3 Flow-chart sul percorso terapeutico del paziente glaucomatoso secondo le linee guida dell European Glaucoma Society. conservante è proprio quello di rompere i ponti intercellulari a livello degli epiteli, grazie alla propria lipofilia, e favorire la penetrazione del farmaco. Sicuramente somministrazioni giornaliere ripetute, come ad esempio accade per le associazioni fisse non prostaglandiniche (che necessitano di 2 somministrazioni quotidiane) o le multiterapie con 3 o più principi attivi, modificano a lungo termine l equilibrio della superficie oculare in modo sostanziale. Recenti studi pubblicati in letteratura hanno infatti evidenziato come l uso di associazioni fisse non contenenti analoghi delle PG e le multiterapie provochino danni evidenti a varie strutture oculari superficiali, comprese le ghiandole di Meibomio Peggioramento della compliance Il problema dell aderenza e persistenza alla terapia del paziente rappresenta uno dei grandi quesiti irrisolti nella gestione del glaucoma. Se da un lato non è semplice far comprendere al paziente le caratteristiche della propria patologia e stimolarlo a utilizzare costantemente e con precisione i colliri, dall altro è difficile individuare i pazienti che non rispettano il regime terapeutico prescritto. Come emerso dal più grande studio effettuato sul tema della compliance (The Glaucoma Adherence and Persistency Study) esistono numerosi fattori che possono portare il paziente all interruzione della terapia. Una delle cause principali è la mancata o imprecisa comprensione della gravità della malattia, favorita soprattutto dalla minima presenza di sintomatologia oculare; fondamentale in questo è la comunicazione medico-paziente. Un altro elemento importante è rappresentato dal numero d instillazioni quotidiane richieste al paziente; difatti è stato dimostrato come le doppie o multiple somministrazioni riducano sia l aderenza che la persistenza. È, infatti, di comune riscontro nella pratica clinica incontrare il paziente che confessa di aver ridotto autonomamente il numero d instillazioni o di aver sospeso per un determinato periodo a causa del rossore o del bruciore oculare. Il ruolo del medico oculista non può dunque limitarsi alla diagnosi e alla programmazione terapeutica, ma deve porsi 129

5 130 fig. 4 Mercato dei farmaci anti-glaucoma in Italia (dati INS 2012). come obiettivo prioritario la realizzazione di un rapporto medico-paziente tale da consentire a quest ultimo di comprendere la patologia e procedere costantemente nell effettuazione della terapia e dei controlli. L oftalmologo ha il dovere per questo di ottimizzare la terapia, utilizzare i principi attivi più efficaci e se necessario combinarli in maniera sinergica tra loro riducendo al minimo le instillazioni quotidiane, e prediligere farmaci ben tollerati, che producano minori effetti collaterali. Conclusioni Se individualizzare la terapia nel paziente glaucomatoso era in passato una chimera, attualmente, grazie alla presenza sul mercato di numerosi farmaci, è una realtà possibile. Principi attivi molto efficaci, come gli analoghi delle PG e le prostamidi, associazioni fisse maneggevoli e in mono-somministrazione quotidiana, spesso parimenti efficaci rispetto ad alcune combinazioni con tre principi attivi, possono garantire un controllo ottimale del glaucoma con il vantaggio di un maggior rispetto della salute della superficie oculare e di un miglioramento della compliance. Più semplice infatti è la cura, migliori sono i risultati. Ed i risultati sperati sono quelli che guidano la scelta terapeutica: ridurre la velocità di progressione per salvare anni di vista ai pazienti. BIBLIOGRAFIA 1. European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma. Savona, Italy: Dogma; Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi AG, LeBlanc RP, Lesk MR, Trope GE; Canadian Glaucoma Study Group. Canadian Glaucoma Study: 2. risk factors for the progression of open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 126: , Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi AG, LeBlanc RP, Lesk MR, Trope GE; Canadian Glaucoma Study Group. Canadian Glaucoma Study: 3. Impact of risk factors and intraocular pressure reduction on the rates of visual field change. Arch Ophthalmol 128: , Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, Guire KE, Janz NK, Wren PA, Mills RP; CIGTS Study Group. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery. Ophthalmology 108(11): , Aptel F, Cucherat M, Denis P. Efficacy and tolerability of prostaglandin-timolol fixed combinations: a meta-analysis of randomized clinical trials. Eur J Ophthalmol 22: 5-18, Sharpe ED, Williams RD, Stewart JA, Nelson LA, Stewart WC. A comparison of dorzolamide/ timolol-fixed combination versus bimatoprost in patients with openangle glaucoma who are poorly controlled on latanoprost. J Ocul Pharmacol Ther 24: , Stewart WC, Konstas AG, Nelson LA, Kruft B. Meta-analysis of 24- hour intraocular pressure studies evaluating the efficacy of glaucoma medicines. Ophthalmology 115(7): , Agnifili L, Fasanella V, Costagliola C, Ciabattoni C, Mastropasqua R, Frezzotti P, Mastropasqua L. In vivo confocal microscopy of meibomian glands in glaucoma. Br J Ophthalmol 97(3): , 2013