La riproduzione umana e il suo controllo

Transcript

1 11

2 La riproduzione umana e il suo controllo di Piergiorgio Crosignani CENTRO TRASFUSIONALE FONDAZIONE IRCCS CA GRANDA OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO EDITORE Milano

3 I dati esposti sono stati in parte pubblicati in due volumi. La Contraccezione quando, come e perché. Piergiorgio Crosignani, Franco Angeli/self help, Milano 2011 Il lungo viaggio della cicogna Piergiorgio Crosignani, Franco Angeli/self help, Milano 2012 Si ringrazia la Franco Angeli Editore per aver concesso il permesso di riproduzione Copyright del Centro Trasfusionale della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico Editore Tutti i diritti riservati. Vietata la riproduzione anche parziale effettuata con qualsiasi mezzo, sia elettronico sia meccanico (compresa fotocopiatura e ogni altro sistema di riproduzione) se non dietro autorizzazione scritta dell Editore: Centro Trasfusionale della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico Editore, via Francesco Sforza, Milano 13

4 Indice Prefazione Introduzione 1. La rivoluzione sessuale I gameti ed il processo della fecondazione Fertilità: definizioni, limiti di tempo e metodi per misurarla L esplosione demografica La procreazione nel quadro delle attuali scelte sociali La pillola contraccettiva Il rischio trombosi venosa. La protezione contro il tumore ovarico. Gli effetti metabolici Altri vantaggi non contraccettivi della pillola L uso della pillola in donne con specifici problemi Altri metodi contraccettivi a meccanismo endocrino Nuovi schemi di somministrazione della pillola. Metodi contraccettivi ad effetto duraturo La contraccezione d emergenza I metodi disponibili e le scelte individuali Le alternative alla contraccezione L individuo sterile e la coppia infertile Una difettosa nutrizione può bloccare l ovulazione nella donna giovane Anche l eccessiva produzione di prolattina può ridurre il numero di ovulazioni Nella donna meno giovane l ovulazione manca quando non ci sono più follicoli L ovulazione manca per un cattivo funzionamento dei follicoli ovarici Infertilità dovuta ad anomalie anatomiche di utero e tube Gli spermatozoi mancano o sono difettosi Non si trova una convincente causa di infertilità Brevi note sui più complessi metodi di cura dell infertilità Il figlio della coppia con problemi di fertilità Gemellarità spontanea e artificialmente indotta Donna e uomo di fronte al problema infertilità Argomenti spesso discussi e ancora controversi La società sta rapidamente cambiando Considerazioni riassuntive Appendice Contraccezione: le domande più frequenti Fertilità: le domande più frequenti Bibliografia Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nota informativa concernente l uso di contraccettivi ormonali combinati ed il rischio tromboembolitico (Allegato)

5 15

6 Prefazione L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha redatto di recente le nuove Linee Guida tese ad assicurare i diritti umani nella contraccezione ( L OMS stima che oltre 220 milioni di donne di ogni età, pur non volendo rimanere incinte, non usano alcun metodo contraccettivo. La situazione è particolarmente preoccupante nel caso delle adolescenti, delle donne che vivono in aree rurali povere dove l infezione da HIV è endemica, o di quelle ad alto rischio di mortalità legata alla maternità; anche nel mondo occidentale il problema della gravidanza nelle donne giovanissime resta serio. Le raccomandazioni dell OMS sottolineano l importanza di fornire loro un informazione comprensibile, scientificamente corretta, sulla contraccezione in generale, sui metodi contraccettivi disponibili, sul loro impiego, nel rispetto della privacy e della libertà di ogni donna che decida di farvi ricorso. L Associazione Amici del Policlinico e della Mangiagalli Donatori di Sangue ONLUS vuole allinearsi alle raccomandazioni dell OMS e, grazie all impegno del professor Piergiorgio Crosignani, ginecologo di grande esperienza e chiara fama internazionale, ha deciso di realizzare la presente pubblicazione dedicata in particolare alle donatrici in età fertile, al personale sanitario del settore ma anche a quanti desiderano ampliare le loro conoscenze su un tema non facile come quello della riproduzione umana e del suo controllo, troppo spesso affrontato e trattato in maniera impropria. Ispirandosi a due precedenti testi pubblicati dalla Franco Angeli negli anni , con gli opportuni aggiornamenti e approfondimenti, il professor Crosignani, forte di una lunga esperienza in una delle cliniche ostetriche più prestigiose d Italia, la Mangiagalli, dà vita a una pubblicazione che spazia dalle consuetudini sociali ai vincoli biologici, dai metodi di contraccezione al trattamento della sterilità e alle scelte personali, offrendo al lettore, anche non addetto, utili strumenti conoscitivi per avvicinarlo consapevolmente alla maternità e paternità. In realtà la nostra Associazione ha sempre cercato di fornire una informazione semplice ma scientificamente corretta ai propri donatori. Con questo obiettivo ha dato vita dapprima a un Foglio informativo, sostituito nei primi anni Ottanta da Notizie Brevi, organo ufficiale dell Associazione. In tutti questi anni Notizie Brevi, ora in versione digitale, si è occupato di donazione di sangue e trapianti, di corretta alimentazione, ha affrontato temi di interesse generale riguardanti salute e sanità, spaziando dalla pediatria alla geriatria, con la collaborazione insostituibile di esperti del Centro trasfusionale e dell Ospedale Policlinico di Milano. Accanto al giornale abbiamo preparato pubblicazioni a carattere divulgativo dedicate alle scuole (gli indimenticabili Storia di una goccia di sangue, Il mio amico sangue e Consigli Brevi ) utilizzate per anni nelle nostre campagne presso le scuole elementari e medie. Un altra pietra miliare della nostra comunicazione è costituita dal libro Il Centro Trasfusionale: 25 anni di realizzazioni, che racconta la storia e l attività del Centro e della sua Associazione dalle origini fino al Risale ai primi anni del terzo millennio la preparazione del primo sito dell Associazione, che nel tempo è stato ampliato e migliorato fino a comprendere ambiti non rigorosamente connessi alla donazione di sangue come la fotografia, l alimentazione, ecc. Oggi il sito ( con i suoi visitatori e oltre visualizzazioni di pagine al mese, costituisce uno strumento di informazione ed educazione sanitaria ormai insostituibile, e non solo per la popolazione dei donatori. Parallelamente sono state realizzate dal Centro trasfusionale pubblicazioni più squisitamente tecniche riguardanti donazione di sangue, preparazione e impiego degli emocomponenti, trapianti d organi e tessuti ecc. Con l intento di offrire una informazione sanitaria corretta e aggiornata abbiamo anche organizzato in più occasioni degli incontri con gli specialisti. Ultimi in ordine di tempo quelli dedicati alle donatrici tenuti presso il Centro dalla dottoressa Faustina Lalatta. In conclusione, crediamo che la comunicazione al pubblico sui temi della salute sia un ambito nel quale continuare ad investire. Anche le recenti iniziative, che comprendono la produzione di cortometraggi per le scuole e altre comunità ( Rosso Vivo sulla donazione di sangue, E La vita continua sulla donazione di organi, presentati nel 2012 a Venezia alla 69 a Mostra Internazionale del Cinema), vanno in questa direzione. Con profonda riconoscenza ringraziamo tutti i collaboratori (incluso oggi il professor Piergiorgio Crosignani) che con il loro entusiasmo e la loro disponibilità ci consentono di continuare il nostro percorso di educazione sanitaria della popolazione: da quest ultima possiamo sperare di avere ritorni positivi in termini di miglioramento della salute pubblica e di civiltà della nazione. Girolamo Sirchia 16

7 17

8 Introduzione Se nuovi individui non vengono generati, la specie si estingue: sono quindi i nostri figli che assicurano la continuità della specie umana. Il tema in passato non ha suscitato particolare interesse e la società solo di recente ha mostrato una crescente attenzione sia al processo riproduttivo che alle sue motivazioni personali e sociali. L acquisizione di nuovi dati biologici ha anche permesso di affrontare lo studio dei complessi meccanismi coinvolti nel processo e la scoperta di nuovi metodi capaci di intelligentemente modificarli. Freud già sognava...la scoperta di tecniche capaci di elevare a livello di scelta volontaria e responsabile l atto procreativo, distinguendolo così dall imperativa urgenza di soddisfare un naturale bisogno ; si è dovuto però attendere l anno 1964 e la definizione di salute riproduttiva da parte delle Nazioni Unite per identificare nella contraccezione uno dei cardini di tale scelta. Ancora oggi tuttavia nel mondo iniziano ogni anno 200 milioni di gravidanze non volute e per le loro complicazioni mezzo milione di donne perde la vita; di queste, 8 donne ogni ora muoiono a seguito di aborti indotti senza adeguata assistenza. Vita e riproduzione sono processi biologicamente contigui: poche ore dopo il concepimento iniziano i processi di differenziazione dei gameti femminili e maschili che ai nuovi individui danno la capacità di riprodursi. Alla pubertà si rende evidente l attività delle due ghiandole endocrine che controllano i processi riproduttivi: l ipotalamo e l ipofisi. Da queste strutture partono segnali che attivano la fertilità di donna e uomo; ma mentre nell uomo questa continua anche in tarda età, nella donna la capacità di concepire ha precisi limiti di tempo: avviene soltanto nelle poche ore che seguono l ovulazione e durante i anni tra la pubertà e il fisiologico termine del periodo fertile, la menopausa. In età adulta, scelte personali, consuetudini sociali da una parte e vincoli biologici dall altra, sono i fattori da cui dipende la responsabile decisione di generare un figlio. Per ogni programma procreativo esiste una stretta correlazione tra le probabilità di concepimento e il tempo dedicato ad ottenerlo ma non tutte le coppie che lo desiderano riescono ad avere un figlio; una coppia su dieci infatti presenta problemi di infertilità, riconducibili a difetti presenti sia nella donna che nell uomo. Il libro descrive: i meccanismi che stanno alla base della riproduzione umana, le strategie adatte a sospendere temporaneamente la fertilità, gli elementi che possono ridurre la probabilità del concepimento come una nutrizione non equilibrata, lo stress, il sovrappeso, l aumento dell età di inizio della prima gravidanza, tendenza quest ultima sempre più diffusa, alcune importanti note sui principali metodi di cura dell infertilità. Scritto anche per non addetti, il libro illustra i principali aspetti di questo capitolo di medicina sociale riportando le recenti acquisizioni e le più accreditate valutazioni concernenti argomenti controversi. Concludono il testo le risposte dell autore alle più frequenti domande sui temi trattati e le linee guida redatte dalla Organizzazione Mondiale della Sanità e dall AIFA per il corretto uso dei metodi contraccettivi. L autore è grato a Simonetta Vassallo per la composizione del testo, l organizzazione delle tabelle e delle figure e a Daniela Graia per l impaginazione elettronica. Piergiorgio Crosignani 18

9 19

10 1. La rivoluzione sessuale Il mutato ruolo della donna ed una società più libera da tabù e più attenta ai bisogni dell individuo sono state le principali cause di quella che negli anni 60 è stata definita rivoluzione sessuale. Dopo pochi anni dalla cancellazione del delitto d onore Daniel Pennac interpreta bene la nuova condizione quando afferma: Il sesso di un uomo non lascia nel sesso di una donna più tracce di quelle lasciate dal passaggio di una rondine in cielo (Storia di un corpo, Feltrinelli Edizione 2012, pagina 213). Rapporti più precoci Uno dei più sensibili indicatori di tale rivoluzione è il più precoce inizio dell attività sessuale: la tabella 1 illustra le variazioni occorse nell ultimo mezzo secolo in Inghilterra mentre la tabella 2 riporta l inizio dell attività sessuale della donna registrato in altri paesi europei. Le differenze tra le diverse aree sono notevoli: ad esempio circa un terzo delle adolescenti in Germania, Scandinavia e Austria hanno il primo rapporto sessuale prima dei 15 anni e anche se nelle Repubbliche Baltiche questa percentuale si riduce al 5% la tendenza ad un precoce inizio dei rapporti è chiara. Universalmente condannata e volutamente ignorata, l attività sessuale inizia negli adolescenti prima di quando si pensi e apre inattesi orizzonti. La nuova esperienza trova spesso giovani poco preparati ed il loro desiderio di sapere inesorabilmente si scontra con una società sorda a questi temi. Tabella 1. Inizio dell attività sessuale in Inghilterra negli ultimi decenni (Wellings, 2005) Anno di nascita 1930* Uomini Età (anni) Donne *Nel 1930 il 39% delle donne ed il 14% degli uomini non avevano rapporti prematrimoniali Tabella 2. Europa, 2006: età della donna al primo rapporto sessuale* (Cibula, 2008) Gruppo di età Percentuale di donne (anni) >21 7 * interviste a donne di anni condotte in Austria, Danimarca, Estonia, Francia, Germania, Inghilterra, Italia, Lettonia, Lituania, Norvegia, Repubblica Ceca, Russia, Spagna, Svezia Vari studi dimostrano che il primo rapporto non è per molti giovani una decisione matura e per le comprensibili incertezze dell esordio la giovane donna tende ad avere rapporti con più partner nello stesso periodo. Dieci anni fa a Sirmione, durante un convegno dedicato al tema, venivano presentati i dati di uno studio sul comportamento di adolescenti intervistate in Inghilterra ed in Olanda. Le adolescenti olandesi si dimostravano più sagge per i seguenti motivi: - la loro vita sessuale iniziava alla stessa età delle colleghe inglesi; - il primo rapporto avveniva un anno più tardi ed era preceduto da un esplicito colloquio sulla contraccezione con il fidanzato; - usavano il preservativo con maggior frequenza già in occasione della prima esperienza; - l amore era da loro più frequentemente indicato quale diretta motivazione della decisione ed infine - il numero di rapporti sessuali definiti spiacevoli dal loro gruppo era decisamente inferiore a quello del gruppo inglese (Ingham, 1998). La rivoluzione sessuale ha notevolmente accelerato la diffusione dei metodi contraccettivi, tuttavia ancora stupisce l attuale mancato utilizzo da parte del 20-30% delle giovani donne di una protezione contraccettiva in occasione del primo rapporto. Uomini e donne in Europa hanno una media di 5 partner nel lungo periodo (10-20 anni) tra il primo rapporto e la prima convivenza e il dato si accorda con la precoce attività sessuale, la scomparsa di atavici divieti e la sempre più elevata età del matrimonio. A dispetto dei comportamenti liberalizzati, il numero di donne per cui il primo rapporto risulta spiacevole è ancora doppio rispetto al numero degli uomini e la sensazione di essere il partner che conta meno è nella donna tre volte più frequente dell analoga percezione maschile (Wellings, 2005). La gravidanza differita Molti giovani, nel lungo periodo che passa tra l esordio dell attività sessuale e la decisione di convivere, hanno l ovvia necessità di differire l inizio della gravidanza. Se questa è la scelta, una matura gestione dell attività sessuale impone il sistematico uso di una contraccezione efficace in occasione di ogni rapporto. 11

11 La gravidanza non gradita è frequente quando viene sottovalutato il rischio fertilità. L evento è comune: su base planetaria metà gravidanze non sono gradite e gran parte viene interrotta con un a- borto. Il numero globale di aborti era 45.6 milioni nel Dopo una riduzione (41.6 milioni) registrata nell anno 2003 il numero tornava a salire nel 2008 (43.6 milioni) per la mancata ulteriore crescita della pratica contraccettiva (Sedgh, 2012). Solo nei paesi dell Est Europa la quota di aborti si è significativamente ridotta anche se rimane ancora molto elevata (Tabella 3). Come dimostra uno studio svedese, la quota maggiore di gravidanze indesiderate e di interruzioni volontarie si registra nelle donne giovani perché sono i soggetti più fertili e più spesso hanno una attività sessuale a rischio (Tabella 4). La gravidanza indesiderata si verifica, non di rado, dopo una interruzione del metodo contraccettivo improvvisamente abbandonato per paura di pericoli inesistenti. L evento è ben noto anche nel nostro paese ove terrorizzanti annunci concernenti i misfatti della pillola vengono periodicamente diffusi e puntualmente smentiti, quando però hanno già convinto i soggetti più deboli a sospenderne temporaneamente l uso esponendoli così ad immediato rischio di gravidanza. Tabella 3. Numero di aborti indotti nell anno nelle varie regioni d Europa (n. x donne di età tra i 15 e i 44 anni) (Sedgh, 2012) Anno Est Sud Nord Ovest Tabella 4. Percentuale di parti e di aborti registrati in occasione di 744 gravidanze nello stesso gruppo di donne svedesi contattate nel 1991 all età di 19 anni e studiate negli anni successivi (Milsom, 2005) Età (anni) Parti 25,2 52,3 74, Spontanei 14,7 10,0 10, Aborti Provocati 58,9 36,2 10, Le infezioni sessuali Diverse sono le variabili capaci di influenzare il verificarsi di una infezione sessuale, alcune dipendono da caratteristiche individuali quali la diversa suscettibilità all agente infettante o la condizione di immunità acquisita, altre sono legate al tipo di microorganismo: bastano due rapporti per acquisire una gonorrea, ne occorrono in media 10 per infettarsi con il virus HIV. Anche le modalità di rapporto incidono sulla probabilità di acquisire l infezione (Tabella 5). La pericolosità dell infezione dipende anche dai sintomi che la malattia produce: le infezioni asintomatiche (clamidia, HIV e sifilide) sono infatti le più subdole e quelle diagnosticate con maggior ritardo. Esistono poi soggetti notoriamente a maggior rischio e questi sono gli adolescenti e le donne con più partner (Faculty of Planning and Reproductive Health Care, 2007). Da anni il profilattico è utilizzato quale specifico mezzo protettivo e ancora oggi non esiste altro metodo il cui isolato uso sia capace di impedire in modo più affidabile sia il concepimento che la trasmissione di tali malattie. La protezione conferita dal preservativo varia per i diversi agenti infettivi: è maggiore per gonorrea, clamidia, tricomonas e HIV, minore per gli altri agenti (Evans et al, 1997; Sànchez et al, 1998; Ahmed et al, 2001; Moscicki et al, 2001). Non esistono dati certi sulle interazioni tra uso della pillola e infezioni sessuali. Infatti, mentre sembra ormai accertata la ridotta permeabilità del muco cervicale indotta dalla pillola e questo effetto rende presumibilmente più difficile la penetrazione di germi in cavità uterina, accanto a studi che riportano un suo effetto protettivo contro le infezioni pelviche (Burkman et al, 2004), altri dati lo negano (Morrison et al, 2004). L uso della pillola tuttavia non sembra modificare sostanzialmente questo importante rischio per la salute pubblica (British Medical Association Board of Science and Education, 2002). L uso di dispositivi intrauterini non modifica il rischio di infezione e in caso di malattia acquisita non ne aggrava il decorso clinico (Prager e Darney, 2007). In attesa della scoperta di metodi capaci di conferire una perfetta e doppia protezione, il consiglio pratico per ogni donna che non voglia figli e si ritenga a rischio infettivo è quello di usare contemporaneamente un metodo contraccettivo sicuro ed il preservativo, non dimenticando il prudenziale suggerimento di sottoporsi a periodici specifici test per scoprire l eventuale silente esordio di infezioni asintomatiche. Tabella 5. Probabilità di acquisire un infezione da virus HIV attraverso diverse modalità di rapporto sessuale (ACOG, 2008) Atto sessuale Rischio relativo Orale insertivo 1 Orale ricettivo 2 Vaginale insertivo 10 Anale insertivo 13 Vaginale ricettivo 20 Anale ricettivo

12 2. I gameti ed il processo della fecondazione La scoperta dei gameti Antony Van Leeuwenhoek nel 1678 descriveva per la prima volta i gameti maschili osservati nel proprio eiaculato e un altro anatomista olandese, Reiner de Graaf, nel 1672 forniva dettagliate immagini dell ovaio umano. Quindici anni dopo venivano per la prima volta segnalati i follicoli contenuti nell ovaio nei mammiferi pensando che questi fossero i gameti femminili. L identificazione dei veri gameti femminili, gli ovociti, correttamente collocati all interno dei follicoli ovarici la fece von Baer a Lipsia nel Già nel 1651 William Harvey, medico personale di Carlo I d Inghilterra profeticamente aveva intuito il ruolo centrale del gamete femminile nel processo riproduttivo; infatti egli consegnò al suo famoso libro De generatione animalium l impegnativa affermazione: Ex ovo omnia. Anche per von Baer la vita di Tutti gli animali generati dal rapporto sessuale tra maschio e femmina inizia da una cellula-uovo. Altri dati biologici ribadiscono il ruolo prevalente del genere femminile, si conoscono infatti lucertole prive di genere maschile che regolarmente si riproducono attraverso la divisione partogenetica dell ovocita. La nascita di Dolly, la pecora clonata da Wilmut nel 1997, è l ultima clamorosa conferma del primato biologico della cellula-uovo: se infatti si trasferisce un nucleo di qualsiasi cellula in un ovocita enucleato il misterioso citoplasma ovocitario conferisce alla cellula clonata la totipotenza e la capacità riproduttiva. È proprio vero Ex ovo omnia (Short, 2003). Le fasi ed i meccanismi della ovogenesi Origine e prime fasi di sviluppo della cellula uovo. I follicoli ovarici I progenitori dei gameti sia maschili che femminili compaiono alla fine della 3 a settimana di vita e si ritrovano verso la 5 a settimana in vicinanza delle strutture embrionali che daranno origine agli abbozzi del rene primitivo (Wrobel et al, 2002). Fino alla 6 a settimana gli embrioni di entrambi i sessi hanno un identico abbozzo di gonade indifferenziata. A partire dalla 7 a settimana inizia invece il processo di differenziazione sessuale che avviene sotto lo stretto controllo del corredo cromosomico maschile o femminile. Se la gonade si avvia a diventare ovaio primitivo, le poche migliaia di cellule progenitrici dei gameti (ovogoni) iniziano a dividersi generando ad ogni divisione due cellule identiche e determinando così il loro rapido aumento: se ne contano 3-5 milioni per ogni abbozzo ovarico intorno al quinto mese di gravidanza. Gli ovogoni a questo punto stabiliscono strette connessioni con le cellule somatiche circostanti, smettono di dividersi e si trasformano in ovociti. Nel frattempo all interno dell ovaio primitivo iniziano a formarsi ammassi cellulari strutturalmente connessi da ponti citoplasmatici: sono i precursori dei follicoli primordiali ovarici. Un rigoroso controllo della migrazione cellulare permette ad un solo ovocita di entrare in ciascuno di questi abbozzi e la figura illustra l abbondanza di follicoli contenuti nell ovaio fetale a questo stadio di sviluppo (Figura 1). Alla 34 a settimana i follicoli sono circa per ovaio e, paragonando questo numero al numero iniziale di ovogoni, è facile dedurre che la maggior parte di questi sia già scomparsa per morte cellulare programmata (Forabosco et al, 2007). A questo stadio di sviluppo tutti gli ovociti contenuti nei follicoli hanno appena iniziato la loro divisione meiotica, processo che rimane bloccato per anni e riprenderà soltanto dopo la pubertà, al momento dell ovulazione (Figura 2). Figura 1. Densità dei follicoli nell ovaio umano di un feto di 25 settimane (Forabosco et al, 2007) Figura 2. Variazioni dell assetto cromosomico durante la maturazione della cellula uovo 13

13 Fanno eccezione a queste regole alcuni follicoli che già dal sesto mese di vita intrauterina iniziano un processo maturativo. Il fenomeno è particolarmente intenso nell'ovaio fetale e continuerà durante tutto il periodo fertile: alla nascita infatti interessa il 5% dei follicoli; nella bambina prepubere coinvolge tra l 1% e il 3% di questi e cessa solo dopo la menopausa (Schmidt et al, 2003). La cellula-uovo è circondata da una membrana trasparente (zona pellucida) prevalentemente costituita da glicoproteine e capace di contrarre un particolare legame con lo spermatozoo umano. Il citoplasma è circondato da una sottile membrana (ovolemma) al di sotto della quale si riconoscono dei granuli corticali che vengono attivati al momento della fecondazione e che hanno il compito di impedire la penetrazione nell uovo di altri spermatozoi. Struttura e funzione del follicolo ovarico Il follicolo maturo è una piccola struttura cistica che contiene una cellula uovo localizzata nella zona corticale dell ovaio. Le cellule che ne ricoprono la parete sono le cellule della granulosa e quelle che circondano l ovocita prendono il nome di cumulo ooforo. Benché simili, si tratta di cellule strutturalmente diverse; i recettori per l ormone luteinizzante, ad esempio, mentre sono numerosi nella granulosa parietale del follicolo preovulatorio, sono scarsi nelle cellule del cumulo. Nella membrana che delimita il follicolo si distinguono due strutture: una, la teca interna, è un vero e proprio organo endocrino, caratterizzato da cellule capaci di produrre androgeni, l altra invece, la teca esterna, è costituita da semplice tessuto connettivo. Ad ogni ciclo ovarico follicoli iniziano a crescere e raggiungono la cosiddetta fase antrale di sviluppo. In questa fase, le cellule della granulosa iniziano a proliferare e a stratificarsi, fino a che all interno del follicolo si forma una cavità nella quale si accumula un liquido, in parte secreto da queste cellule, in parte filtrato dalla circolazione sanguigna. Le modificazioni dell ovocita e del follicolo sono regolate sia da stimoli endocrini che regolano l attività ovarica come le gonadotropine prodotte dall ipofisi, sia da messaggi chimici, prodotti dalle cellule dello stesso follicolo. Si è già ricordato che l ovocita contenuto in un follicolo riprende la propria meiosi solo al momento dell ovulazione. Le cellule del cumulo ooforo, e in particolare quelle della corona radiata che circondano in un unico strato l ovocita, sono collegate fra loro e con la membrana esterna dell ovocita da sottili filamenti (gap junctions) che servono al trasferimento bidirezionale di precursori metabolici e di sostanze regolatrici (Albertini et al, 2001). Tra ovocita e cellule della granulosa esiste quindi un continuo e reciproco dialogo che assicura sia l accrescimento che la contemporanea maturazione dell ovocita e del follicolo. Il follicolo più voluminoso (dominante) prima si sposta verso la superficie ovarica quindi, grazie ad un meccanismo di erosione enzimatica, rompe la parete ovarica e libera l ovocita circondato dalle cellule della corona radiata. Uscito dall ovaio l ovocita viene aspirato dalla tuba, struttura in cui avviene la fecondazione e che nei successivi 5-7 giorni provvede al trasporto dell uovo fecondato verso la fisiologica sede dell impianto, la cavità uterina. La rottura della membrana perifollicolare crea un varco attraverso cui vasi sanguigni penetrano nell ex follicolo mentre le cellule della granulosa e della teca si moltiplicano rapidamente creando una nuova ghiandola endocrina, il corpo luteo, capace di produrre crescenti quote di progesterone. Le ultime fasi di maturazione dell ovocita Si tratta del breve periodo in cui avvengono le complesse modificazioni che rendono l ovocita adatto ad essere fecondato. Tre sono i principali processi di questa fase di maturazione: la riprogrammazione epigenetica, le modificazioni nucleari necessarie a dimezzare il numero di cromosomi e la maturazione di specifiche strutture e funzioni citoplasmatiche. 14

14 La riprogrammazione epigenetica I cromosomi umani non contengono solo i geni, ma anche strutture chimiche semplici che si inseriscono nella complessa struttura molecolare del genoma e che vengono chiamati marcatori epigenetici. Queste sostanze vengono sintetizzate in risposta a specifici eventi biologici e si possono fissare ai vari geni favorendone o mascherandone la funzione (Tabella 6). Apoptosi Centrosoma Cromatidi Epigenetica Imprinting materno Imprinting paterno Meiosi 1 Meiosi 2 Vescicole corticali Tabella 6. Le prime fasi della vita: nuovi concetti e specifici meccanismi Definisce la morte cellulare programmata. Si realizza mediante l attivazione di meccanismi enzimatici capaci di frammentare il nucleo della cellula È una struttura presente nel citoplasma dello spermatozoo capace di coordinare la creazione dei microtubuli del fuso che organizza la divisione cellulare. In previsione di ogni divisione i due centrioli del centrosoma da cui origineranno i filamenti del fuso si allontanano collocandosi l uno nella cellula madre, l altro nella cellula figlia. Tra questi due poli si organizzerà il fuso divisionale Sono le due strutture gemelle costitutive di ciascun cromosoma dopo la sua replicazione Include lo studio delle sostanze chimiche e dei meccanismi capaci di regolare l azione del genoma senza alterarne la sequenza È un processo che si verifica durante la maturazione dell ovocita e che frequentemente consiste nella metilazione di alcune porzioni del cromosoma, processo questo capace di oscurare alcuni geni in modo che solo il corrispondente gene di origine paterna eserciti la propria azione Vale quanto sopra detto per l imprinting materno e si riferisce al breve periodo di maturazione dello spermatozoo fecondante È la prima divisione meiotica che segrega prima e poi separa i cromosomi omologhi. Alla fine della prima meiosi il numero dei cromosomi è dimezzato (corredo aploide) È la seconda divisione meiotica che stacca e poi allontana i cromatidi gemelli di ciascun cromosoma generando un gamete il cui nucleo contiene 23 cromosomi Sono vescicole che contengono sostanze capaci di rendere impermeabile ad altri spermatozoi la zona pellucida appena penetrata da quello fecondante Quando durante la vita intrauterina si formano gli ovogoni primitivi, dal loro nucleo vengono rimosse le modificazioni epigenetiche materne e tale operazione assicura originalità e totipotenza ai nuovi gameti che durante il proprio ciclo maturativo avranno occasioni per fissare nel proprio genoma i personali marcatori epigenetici che al momento della fecondazione costituiranno l originale materiale genetico che la madre trasmetterà ai figli. L imprinting epigenetico spiega così perché lo stesso gene, a seconda che sia di origine paterna o materna, possa indurre azioni diverse (De Rycke et al, 2002). La meiosi dell ovocita È il complesso meccanismo che assicura alla specie sia l indispensabile variabilità genetica che un sofisticato controllo sulla qualità del concepito. Tre sono le sue fasi principali (Figura 2): - 1 a fase. È caratterizzata dalla scomparsa della membrana nucleare e dalla rapida sintesi di DNA che permette la replicazione dei cromosomi omologhi i quali in questa circostanza possono anche scambiarsi significative porzioni di materiale genetico (crossing over). Il processo maturativo a questo punto si arresta e riprenderà solo alla pubertà in occasione di ogni ciclo mestruale; - 2 a fase. Durante ogni ciclo al momento dell ovulazione il nucleo si appresta ad attuare la prima divisione cellulare a- simmetrica, i cromosomi materni e paterni si separano e vengono attirati verso i due poli della cellula da un sofisticato sistema di filamenti (fuso). Metà dei cromosomi viene incluso in una minuscola struttura che prende il nome di primo globulo polare, metà rimane nel nucleo dell ovocita (segregazione riduzionale). Il primo globulo polare viene quindi e- liminato e trasferito nel cosiddetto spazio perivitellino all esterno della membrana cellulare; - 3 a fase. Immediatamente dopo la fecondazione rapidamente si riduce la coesione tra i cromatidi gemelli costitutivi di ciascun cromosoma, i cromosomi omologhi si separano e dalla zona equatoriale della cellula migrano in senso opposto seguendo i filamenti del fuso. Si verifica a questo punto la seconda divisione cellulare asimmetrica; metà dei cromatidi viene segregata ed espulsa racchiusa in una piccola struttura che prende il nome di secondo globulo polare, l altra metà costituisce il nucleo dell ovocita maturo. 15

15 Questo quindi possiede solo metà dei cromosomi della specie (23) che unendosi a quelli presenti nello spermatozoo ricostituiranno il patrimonio genetico originale (Figura 3). Sia la loro lunga vita biologica che i complessi meccanismi maturativi spiegano l elevata quota di ovociti che al momento dell ovulazione risultano avere anche nella donna giovane una anomala costituzione genetica. Figura 3. Distribuzione del materiale genetico nelle due successive divisioni meiotiche* Le contemporanee modificazioni del citoplasma Mentre il nucleo si divide, l ovocita modifica profondamente il proprio citoplasma rendendolo adatto a organizzare sia le divisioni proprie che quelle delle cellule embrionali. In particolare si rendono evidenti ed iniziano le proprie specifiche funzioni importanti organi subcellulari quali mitocondri, reticolo endoplasmico e vescicole corticali. Le cellule del cumulo ooforo giocano un importante ruolo in questo processo maturativo e lo stesso ovocita è oggi considerato il regista di questi fenomeni che avvengono anche attraverso il suo stretto controllo sulle funzioni delle cellule follicolari e di quelle del cumulo. La regolazione endocrina del ciclo ovarico Il processo ha inizio con la maturazione puberale della struttura nervosa centrale deputata a stimolare la produzione di gonadotropine da parte dell ipofisi (ipotalamo). A partire dalla pubertà saranno due ghiandole endocrine (ipofisi e ovaio) ad esercitare uno stretto controllo sulla fertilità della donna. Alla loro ciclica e coordinata attività si devono sia la produzione mensile di un ovocita capace di essere fecondato, sia le cicliche trasformazioni dell utero necessarie all eventuale impianto e allo sviluppo dell uovo fecondato. Gli ormoni ovarici sono gli estrogeni e il progesterone sintetizzati in quote diverse dai follicoli mentre l endometrio è il tessuto che rivestendo la cavità uterina ha l importante compito di modificarsi continuamente, pronto ad accogliere e nutrire l uovo quando questo venga fecondato (Figura 4). La regolarità di ciascuna funzione ciclica è garantita dal puntuale coordinamento con le altre. Nelle ore successive alla mestruazione l ipofisi percependo un basso livello di ormoni circolanti (feed back negativo allentato) stimola la crescita di diversi follicoli ovarici tramite un aumento della produzione di gonadotropina ad effetto follicolostimolante (FSH). Lo stimolo ipofisario si traduce a livello del follicolo ovarico in una rapida moltiplicazione delle cellule della granulosa. Nei giorni immediatamente successivi l ormone luteinizzante (LH) prodotto Figura 4. Schema integrato dell attività ciclica di ipofisi, ovaio ed endometrio dall ipofisi stimola sia l ulteriore moltiplicazione delle cellule della granulosa che una maggior produzione di androgeni da parte delle cellule della teca. Gli androgeni prodotti in quote crescenti vengono completamente trasformati in estrogeni dalle cellule della granulosa. *Alla fine della prima meiosi i cromosomi omologhi si separano e l ovocita ne elimina metà con l espulsione del primo globulo polare. Il processo a questo punto si arresta riprendendo soltanto dopo la fecondazione quando i cromatidi gemelli si separano e migrano verso poli opposti, generando l ovocita aploide ed un secondo globulo polare (vedi oltre). Nel corso del processo maturativo uno dei follicoli, il più voluminoso, prevale sugli altri e ulteriormente accresce la propria produzione di estrogeni. L ipofisi viene così avvertita della presenza di un follicolo maturo e quando la quota di estrogeni raggiunge un valore critico (feed back positivo), stimola l ipofisi a secernere in poche ore elevate quantità di LH, l ormone che provoca la rottura del follicolo e la liberazione dell uovo maturo. Inizia così la propria attività il corpo luteo che assieme agli estrogeni produce una crescente quota di progesterone e simultaneamente le e- levate quote dei due ormoni frenano la secrezio- 16

16 ne ipofisaria di gonadotropine (feed back negativo). Se il concepimento non si verifica, il corpo luteo subisce una involuzione programmata e cessa la sua attività dopo giorni provocando la rapida caduta delle concentrazioni di ormoni ovarici e la ciclica emorragia mestruale. Come già avvenuto all inizio del ciclo appena terminato, la rapida riduzione delle concentrazioni di progesterone circolante sblocca l ipofisi e questa aumenta la produzione di FSH stimolando così la crescita di un nuovo gruppo di follicoli che saranno i protagonisti del nuovo ciclo ovarico. Se invece l ovocita viene fecondato, il corpo luteo stimolato dalla gonadotropina corionica precocemente prodotta dall embrione rimane attivo per mesi e le elevate concentrazioni di progesterone, durante la gravidanza, impediscono la ripresa del ciclo ovarico. Le cicliche modificazioni dell endometrio L endometrio è il tessuto che ricopre la superficie interna dell utero ed è costituito da: - una superficie provvista di ghiandole capace di accogliere l uovo fecondato e che viene in gran parte distrutta ad o- gni sfaldamento mestruale; - un sottostante strato basale che provvede alla ricostruzione del tessuto eliminato dopo la mestruazione. Dopo l emorragia mestruale l endometrio inizia subito una fase rigenerativa (4-7 giorno del ciclo) durante la quale si osserva un evidente aumento di divisioni cellulari stimolate dall estrogeno. La fase proliferativa intermedia, 8-12 giorno, è tipicamente caratterizzata dallo sviluppo delle ghiandole; segue, giorno, la fase proliferativa avanzata durante la quale le ghiandole si presentano aumentate di volume piene di secreto e le arteriole spirali raggiungono il massimo sviluppo. È questa la fase in cui si verifica l ovulazione. Dopo l ovulazione il follicolo ovarico si trasforma in corpo luteo e la nuova struttura endocrina inizia a produrre prevalentemente progesterone, ormone capace di trasformare l endometrio rendendolo adatto ad accogliere l uovo espulso dal follicolo ovarico raccolto dalla tuba e fecondato durante il suo trasferimento in utero. Nella fase postovulatoria iniziale, giorno, le ghiandole appaiono tortuose e ripiegate su se stesse ed il tessuto circostante appare edematoso e congesto. Tra il 19 ed il 23 giorno del ciclo, le ghiandole appaiono ancor più irregolari, con le cellule secernenti che si liberano del proprio secreto e fra il 19 ed il 21 giorno si osserva la comparsa dei pinopodi: si tratta di escrescenze rotondeggianti dell epitelio superficiale, capaci di offrire un ideale appiglio per l eventuale impianto dell embrione. La spermatogenesi: dalla vita intrauterina alla pubertà Alla fine della 6 a settimana della vita embrionale, nell area destinata a sviluppare i testicoli, migrano gli spermatogoni, le cellule da cui prenderanno origine i gameti maschili. Il loro numero è inferiore a quello degli ovogoni: è di circa alla 6 a settimana e raggiunge alla 19 a settimana (Salto Mamsen et al, 2011). Accanto agli spermatogoni nell area del testicolo primitivo si osservano altri due importanti tipi di cellule, quelle che producono ormone antimulleriano (future cellule del Sertoli) e quelle che iniziano a produrre il principale ormone del testicolo: il testosterone (cellule di Leydig). Durante la vita intrauterina, poco tempo dopo la colonizzazione e l iniziale moltiplicazione, gli spermatogoni cessano di dividersi, le mitosi riprenderanno solo alla pubertà quando le cellule del Sertoli inizieranno a risentire dello stimolo FSH e le cellule del Leydig sotto l effetto dell LH ipofisario aumenteranno la produzione di androgeni. La duplice attività endocrina del testicolo primitivo o- rienta lo sviluppo dei caratteristici cordoni cellulari solidi verso l organizzazione dei futuri tubuli seminiferi. Nel testicolo adulto gli spermatogoni in fase di crescita aderiscono alla superficie esterna del tubulo e stabiliscono stretti rapporti con le cellule del Sertoli indispensabili per la loro maturazione (Figura 5). Figura 5. Schematica rappresentazione dei rapporti tra le cellule del Sertoli e gli altri tipi di cellule osservabili in una sezione trasversale di tubulo seminifero (Kastrop, 2010) N = spermatozoi; M = membrana basale; S = cellula del Sertoli; G = spermatogoni; C = spermatocita; T e Z = spermatide giovane e maturo; J = legame stabile; L = lume. 17

17 Figura 6. Schema della spermatogenesi La meiosi degli spermatociti Dopo la pubertà negli spermatociti inizia un nuovo ciclo maturativo che si realizza attraverso la loro divisione meiotica (Figura 6). Nella prima fase del processo i cromosomi omologhi si replicano e, tramite scambi tra genoma paterno e materno, acquistano una loro originale diversità genetica. A questo punto con meccanismo simile a quello della prima divisione meiotica dell ovocita avviene la prima divisione riduzionale che produce due spermatociti secondari forniti di 23 cromosomi. I due spermatociti secondari appena formati iniziano subito una seconda divisione equazionale che realizza la separazione di quattro spermatidi. Mentre la cellula uovo scarta gran parte del proprio materiale genetico eliminandolo attraverso l espulsione dei due globuli polari, lo spermatocita durante la meiosi utilizza in modo completo la propria dotazione di DNA producendo alla fine del processo 4 spermatidi dotati ciascuno di 23 cromosomi. La durata media della meiosi è di 24 giorni. *La divisione degli spermatogoni riprende alla pubertà. È un processo continuo, dura 64 giorni e da ogni spermatogonio originano 64 spermatozoi primari. **La meiosi dura 24 giorni. Da ogni spermatozoo primario originano 4 spermatidi. La terza fase della spermatogenesi Trasforma gli spermatidi in spermatozoi nella loro forma tipica caratterizzata da: - un nucleo dotato di una struttura (acrosoma) importante per la penetrazione nell ovocita; - una coda vibratile. I processi maturativi si verificano mentre gli spermatidi rimangono in stretto contatto con le cellule di Sertoli. Queste infatti, come le cellule della corona radiata per l ovocita, svolgono importanti azioni indispensabili per lo sviluppo degli spermatozoi. Quando lo spermatozoo è maturo si stacca dalla cellula del Sertoli, si presenta libero nel lume dei tubuli spermatici e inizia la discesa lungo le vie seminali. Il gamete maschile è pronto quindi a fornire nel momento della fecondazione i 23 cromosomi che uniti a quelli dell ovocita ricostituiranno nell embrione il corredo genetico della specie. La maturazione biochimica del gamete maschile riguarda sia il meccanismo che permette allo spermatozoo di muoversi verso l uovo, sia quello che gli conferisce la capacità di penetrarne la membrana. Queste indispensabili funzioni sono assicurate da proteine specifiche che sono localizzate in parti diverse dello spermatozoo: nel tratto intermedio e nella coda quelle che dovranno assicurare la motilità, nell acrosoma, quelle attive nel processo di penetrazione nella cellula uovo (Figura 7). Figura 7. Rappresentazione schematica dello spermatozoo umano osservato di fronte e di profilo (Kastrop, 2010) La fecondazione L ovocita, una volta maturo, deve essere fecondato in tempi brevi altrimenti nel giro di 24 ore perde la propria fecondabilità (Fazleabas, 2007). Per questo motivo, sia in caso di rapporti sessuali spontanei sia nei cicli di inseminazione artificiale, il numero di gravidanze aumenta se gli eventi anticipano di poche ore l imminente ovulazione. Diversi semplici test sono largamente impiegati per conoscere il momento in cui si verificherà l ovulazione. Nessuno però si è per ora dimostrato altrettanto affidabile quanto i complessi metodi impiegati nelle ricerche cliniche (misurazione delle quote di gonadotropina LH nel sangue o documentazione ecografica della deiscenza follicolare). *L acrosoma è una vescicola piena di enzimi capaci di sciogliere la membrana dell ovocita (zona pellucida). **La coda è costituita da microtubuli che le permettono di muoversi nuotando nel liquido spermatico. I mitocondri, di cui è ricco il tratto intermedio, le forniscono l energia necessaria. 18

18 Le fasi del processo - Lo spermatozoo prima penetra nel cumulo ooforo e quindi attraversa la zona pellucida dell ovocita mediante l azione di specifici enzimi, capaci prima di legarsi e poi di sciogliere i tessuti (reazione acrosomiale), permettendogli così di entrare nello spazio perivitellino e di portarsi a ridosso della membrana ovocitaria (ovolemma). Qui lo spermatozoo riconosce e interagisce solo con le proteine di ovociti della propria specie e aderisce alla superficie della cellula uovo. - Ovolemma e membrana dello spermatozoo rapidamente si fondono utilizzando come stabili agganci i numerosi microvilli presenti sulla superficie dell ovolemma. Da ultimo le due membrane scompaiono e lo spermatozoo si trova inglobato nell ovocita. - La penetrazione dello spermatozoo stimola una serie di straordinari eventi: - riattiva la seconda divisione meiotica del nucleo che porterà alla asimmetrica divisione della cellula: con la produzione del secondo globulo polare che verrà espulso e la produzione della cellula uovo matura il cui nucleo conterrà solo 23 cromosomi; - induce un aumento della quota intracellulare di ioni Ca++ caratterizzata da una ciclica oscillazione ionica che inizia pochi minuti dopo la fusione ovocita/spermatozoo e che origina nell area della membrana ovocitaria più vicina a tale iniziale fusione. Le cicliche variazioni delle concentrazioni di Ca++ si susseguono ad intervalli di pochi minuti e continuano per ore cessando soltanto con la formazione dei due pronuclei (Deguchi et al, 2000); - in risposta all aumento degli ioni Ca++ i granuli corticali della cellula liberano enzimi che impediscono ad altri spermatozoi di superare la zona pellucida (reazione corticale); - le strutture dello spermatozoo vengono tutte inglobate nell ovocita la cui membrana perinucleare scompare. I mitocondri paterni contenuti nel tratto intermedio dello spermatozoo vengono rapidamente distrutti (Sutovsky et al, 2000) sicché l embrione eredita in pratica solo mitocondri materni; - si riorganizza una nuova membrana nucleare attorno al materiale genetico di uovo e spermatozoo (pronuclei) ed i costituenti del citoplasma spermatico organizzano l avvicinamento dei due pronuclei utilizzando quale struttura traente microfilamenti che nel loro insieme costituiscono il fuso spermatico (vedi anche tabella 6); - l ultimo atto della fecondazione consiste nella fusione dei due pronuclei e nella formazione dell embrione (zigote). L utero si prepara ad accogliere l uovo fecondato Per effetto delle variazioni cicliche nella produzione di ormoni ovarici, anche le funzioni del miometrio e quelle dell endometrio presentano un ciclo sincrono a quello dell ovaio. Così ad esempio si ritiene che, in condizioni fisiologiche, le contrazioni miometriali brevi e frequenti che si osservano nella fase preovulatoria facilitino la migrazione degli spermatozoi dal canale cervicale alle tube (Kunz et al, 1996). Le modificazioni endometriali (descritte a pagina 15) sono più evidenti e risultano essenziali perché l embrione possa impiantarsi. Le prime divisioni dell embrione ed il suo annidamento Le prime divisioni cellulari generano cellule sempre più piccole (blastomeri) e avvengono senza determinare un aumento del volume globale dell ovocita fecondato (Tabella 7). Il processo è rapido e continuo: una nuova divisione si verifica ogni 18 ore. Le prime tre divisioni sono ancora controllate dalle attività della cellula uovo originale, infatti il DNA dei blastomeri embrionali non è ancora attivo, e solo allo stadio di 8 cellule la crescita inizierà ad essere guidata dal genoma del concepito. Questi tempi biologici spiegano perché solo dopo la terza divisione cellulare si è in grado di osservare gli effetti negativi delle eventuali anomalie genetiche embrionali. Rapidamente cambia anche il metabolismo cellulare: l ovocita prima e lo zigote poi utilizzavano piruvato e lattato per pro- Tabella 7. Il primo giorno di vita osservato da vicino Ore trascorse dalla penetrazione dello spermatozoo nell uovo Eventi 3-6 A partire dal centriolo spermatico si formano filamenti (primo fuso mitotico) che inglobano il pronucleo femminile. L ovocita completa la sua meiosi con l estrusione del secondo globulo polare La forza traente del fuso prima avvicina poi appaia i due pronuclei I filamenti del fuso agganciano i singoli cromatidi disposti al centro della cellula. I cromatidi si separano e, seguendo i filamenti del fuso, si allontanano. Nella membrana cellulare si delinea un solco che attivamente si accentua e che alla fine divide lo zigote in due cellule uguali 19

19 durre energia, solo dopo la terza divisione cellulare l embrione passerà invece all uso energetico del glucosio combustibile utilizzato anche dall organismo adulto. I primi blastomeri sono ancora cellule totipotenti. Quattro giorni dopo la fecondazione le 8-16 cellule costitutive dell'embrione diventano rotondeggianti e la struttura appare più compatta (morula). In sesta giornata lo strato cellulare periferico (trofectoderma) inizia a secernere un liquido che contribuisce all aumento volumetrico della struttura (blastocisti). All interno della blastocisti si distinguono una masserella cellulare interna da cui origineranno le strutture embrionali e gli annessi fetali e le cellule che la circondano (trofectoderma) da cui si svilupperà il trofoblasto (Figura 8). Figura 8. L embrione umano fotografato prima dell impianto (vedi testo) (Eckert and Fleming, 2011) 4 cellule 8-16 cellule Compattamento Blastocisti Dopo 6-7 giorni dal concepimento la blastocisti assume un preciso orientamento rispetto alla parete uterina predisponendosi ad annidarsi nel contesto dell endometrio. L embrione umano non dispone di scorte metaboliche e deve quindi ottenere dall organismo materno tutto quanto occorre al proprio sviluppo. Critici elementi per un favorevole impianto sono il puntuale arrivo della blastocisti nella cavità uterina (6-8 giorni dopo l ovulazione), la normale costituzione genetica dell embrione e la favorevole predisposizione dell endometrio all impianto (endometrio recettivo). Anche la presenza di specifiche proteine nel liquido endometriale favorisce l impianto (Heng et al, 2011). Negli embrioni generati, le frequenti disgenesie degli ovociti si sommano alle più rare anomalie genetiche degli spermatozoi e a quelle insorte durante il processo della fecondazione. Molti embrioni quindi risultano portatori di difetti genetici da cui la specie si difende tramite un rigido processo selettivo. Si può calcolare che solo 3-5 embrioni su 20 siano progetti di vita, gli altri rappresentano semplici errori biologici. Crescendo l età della donna, la quota di embrioni anomali rapidamente aumenta e supera il 90% del totale dopo i anni. Il complesso e nascosto processo dell impianto rimane ancora sostanzialmente sconosciuto. 20

20 3. Fertilità: definizioni, limiti di tempo e metodi per misurarla Fertilità, fecondità, fecondabilità e sterilità La fertilità è una caratteristica della coppia. Tuttavia dal momento che solo la donna da alla luce un figlio le sue valutazioni sono basate su indagini condotte sulla donna e visto che l uomo può avere più di una partner le stime della infertilità misurano con precisione solo la condizione femminile. Oggi più di ieri i figli nascono da coppie che li desiderano. Tuttavia non esiste alcuna indagine epidemiologica capace di distinguere la mancata procreazione razionalmente evitata (la grande maggioranza) da quella involontaria (10-15% delle coppie giovani) e spesso profondamente sofferta dalla coppia che desidera un figlio. Nella specie umana il concepimento avviene solo se vengono a coincidere alcune circostanze favorevoli e quindi dipende dal tempo che gli viene concesso: più questo è lungo maggiore sarà il numero dei concepimenti possibili e più elevata sarà la probabilità che la coppia ne ottenga almeno uno. Ogni valutazione in tema di fertilità deve quindi sempre tenere conto della variabile tempo. Una coppia dotata di normale fertilità e che ha rapporti sessuali non protetti, impiega mediamente da 6 a 12 mesi per ottenere la gravidanza. Se il concepimento manca, la coppia si definisce infertile. La definizione di infertilità include sia i soggetti sterili, ossia gli individui portatori di difetti la cui presenza non permetterà mai di ottenere un concepimento spontaneo, sia le coppie subfertili, per le quali la gravidanza non è preclusa ma impiega soltanto più tempo a verificarsi. Fecondità definisce la dimostrata capacità di concepire in un dato periodo, mentre per fecondabilità si intende la probabilità che una coppia ha di concepire sempre in un periodo definito (ciclo mestruale/anno) (ESHRE Capri Workshop Group, 1996). I tempi che limitano la fertilità umana Poche ore disponibili durante il normale ciclo mestruale L uovo maturo che passa nella tuba dall ovaio con il meccanismo dell ovulazione nel nuovo ambiente sopravvive poche ore e può essere fecondato soltanto in questo limitato periodo. Gli spermatozoi invece vivono più a lungo e mantengono la propria capacità fecondante per 6 giorni. La breve durata della capacità fecondante dei gameti spiega la maggiore probabilità di concepimento in occasione di un unico rapporto sessuale programmato nei 3 giorni che precedono e in quello che immediatamente segue l ovulazione (Figura 9). I rapporti sessuali programmati ed i programmi di inseminazione artificiale utilizzati nella cura della infertilità si adattano a questi tempi che vengono invece accuratamente evitati dalle coppie che utilizzano, a scopo contraccettivo, l astinenza sessuale periodica (Pallone e Bergus, 2009). A questo tempo critico per l evento fecondazione fa seguito un altro che dura 4-6 giorni, entro cui l ovocita fecondato deve, procedendo attraverso la tuba, raggiungere la parete uterina e annidarsi nel suo contesto. Eventuali ritardi pregiudicano infatti la sua sopravvivenza (Fazleabas, 2007). Figura 9. Percentuali di gravidanze iniziate dopo un unico rapporto programmato nel periodo centrale di un ciclo mestruale (Dunson et al, 2002) L ovocita in poche ore perde la capacità di essere fecondato. Considerevole l effetto dell età che, a partire dai 40 anni, coinvolge anche l uomo. Gli anni fertili di una donna La donna può procreare solo dopo la pubertà che rappresenta il raggiungimento della propria maturità sessuale e questa sua specifica funzione cessa con la menopausa che segnala il fisiologico esaurimento della funzione ovarica ed è di solito dovuta all invecchiamento. Dei follicoli ovarici presenti alla nascita, alla pubertà se ne ritroveranno solo La maggior parte scompare infatti negli anni precedenti per un meccanismo di apoptosi, ossia 21

21 di morte cellulare programmata. Solo pochi ovociti sono destinati ad ovulare ed al momento della menopausa nell ovaio ne restano circa un migliaio (Oktem e Urman, 2010). L apoptosi può verificarsi a ogni stadio dello sviluppo follicolare ad eccezione dello stadio finale di crescita del follicolo dominante. La causa che più spesso la determina nei follicoli primordiali è la sopravvenuta morte dell ovocita mentre nei follicoli antrali controllati dalla stimolazione gonadotropa causa dell apoptosi è più spesso l insufficiente sintesi di recettori per FSH ed LH da parte delle cellule follicolari. I follicoli in fase di maturazione intermedia sono quelli più suscettibili al processo di apoptosi (Markström et al, 2002). Tra pubertà e menopausa si colloca il periodo fertile della donna. Circostanze che sospendono la fecondabilità Dopo la nascita di un figlio la puerpera perde per qualche tempo la propria fecondabilità. Il bimbo che nasce ha bisogno di essere nutrito e i meccanismi endocrini dell allattamento bloccano temporaneamente la funzione ovulatoria proteggendo mamma e neonato dai deleteri effetti di una successiva gravidanza troppo ravvicinata. È nota la prolungata scomparsa del ciclo e la mancanza di ovulazioni nelle donne che tradizionalmente allattano per lunghi periodi. Nei paesi poveri, questa circostanza ancora oggi contribuisce significativamente al controllo della crescita demografica, anche se le mutate condizioni di vita hanno rapidamente modificato consolidate abitudini: ad esempio data l attuale possibilità di nutrire artificialmente il neonato la durata della sterilità da allattamento delle puerpere e- squimesi risulta oggi inversamente proporzionale alla distanza dal primo centro che venda latte in polvere. Ben più frequentemente oggi si osserva una volontaria sospensione della fecondabilità ottenuta con l impiego di uno degli efficaci metodi di family planning utilizzati per rinviare la nascita del primo figlio, per distanziare le gravidanze successive o per la definitiva scelta della donna di non procreare. Metodi per misurare la fertilità di una coppia o di una popolazione Soltanto il 10% delle coppie che desidera figli non riesce spontaneamente ad ottenerli e si rivolge al medico per consigli specifici (ESHRE Capri Workshop Group, 2001). È a tutti nota invece la rapida e uniforme riduzione della fecondabilità spontanea della donna dopo i 30 anni (Figura 10). La fecondabilità di una popolazione subfertile, approssimativamente misurata dal tempo medio impiegato per ottenere il concepimento, è anche un pratico indice per calcolare il futuro riproduttivo della coppia (Tabella 8). I demografi infine indicano col termine fertilità totale il numero di figli che in una determinata area geografica ogni donna mediamente genera in un anno o in tempi più lunghi. Figura 10. Declino della fecondabilità spontanea (valori percentuali medi) (Homan et al, 2007) Questo tipo di misura serve per calcolare le variazioni sia numeriche che strutturali di una popolazione. Tabella 8. Empirica valutazione della fecondabilità in una popolazione subfertile* (Gnoth et al, 2005) Periodo di tentativi senza successo Grado di infertilità Probabilità di futuri concepimenti spontanei 6 mesi 1 anno 4 anni Ridotta fertilità nel 10% delle coppie 20% di coppie subfertili 5% di coppie sterili 50% in 6 mesi 50% in 3 anni Pochi concepimenti spontanei *I calcoli sostanzialmente si basano: sul tempo medio necessario al verificarsi di un concepimento spontaneo e sulla durata del periodo di inutili tentativi 22

22 4. L esplosione demografica La vita si allunga e la popolazione cresce Dalla metà del 1800 nei paesi ricchi, per le migliorate condizioni alimentari e abitative la durata media della vita rapidamente aumenta e in poco più di un secolo in pratica raddoppia. Il fenomeno è ancora più evidente nella donna che vive in media 6 anni più dell uomo e gli studi sulla popolazione prevedono ancora per un secolo una ulteriore conquista di anni di vita per tutte le popolazioni del mondo (World Bank Development Report, 1993). A partire dagli anni 50 la sempre maggiore longevità e l elevata natalità hanno prodotto per la prima volta nella storia umana una rapida crescita della popolazione mondiale. Ai tempi di Tiberio (14 d.c.) abitavano la terra solo 256 milioni di uomini e nell anno il loro numero non era sostanzialmente cambiato, questo per effetto della elevata mortalità. Nel secondo millennio l uomo si adatta meglio al territorio ed il numero degli abitanti inizia ad aumentare. Nel 1900 si contano di cittadini del mondo ed a quell epoca i 5-6 figli generati da ogni coppia servivano in Europa a compensare la mortalità infantile ancora elevata. La rapida riduzione della mortalità infantile registrata dopo la seconda guerra mondiale e l ancora elevata natalità producono una crescita demografica esplosiva: 3 miliardi di abitanti della terra registrati nel 1960 ed 8-9 miliardi previsti per il 2050 (ESHRE Capri Workshop Group, 2003). L aumento annuo della popolazione negli anni 70 risultava molto più rapido rispetto alla possibilità di produrre beni di consumo, fatto questo che all epoca diffondeva la paura di una imminente incapacità della terra di soddisfare le richieste di cibo e di energia e di smaltire l enorme produzione di scorie prodotte dai cittadini del mondo. Nel 2010, ad esempio, gli uomini hanno depositato nell atmosfera 31 miliardi di tonnellate di anidride carbonica (Petroni, 2012). Le conquiste sociali della donna Il primo paese in cui la donna ha avuto diritto di voto è stato nel 1893 la Nuova Zelanda. La donna italiana per votare deve aspettare il 1946 e solo nel 1948 le Nazioni Unite nella Dichiarazione universale dei diritti umani introducono nella legislazione universale il diritto di voto della donna. A dispetto di questa discriminazione, un sempre maggiore numero di donne si propone al mercato del lavoro. Il censimento del 1861 registrò quasi otto milioni di agricoltori, ma soltanto tre milioni di lavoratori impiegati nell artigianato e nell industria, e di questi la maggior parte erano donne che non lavoravano stabilmente. Nel 1880 solo il 20% dei lavoratori dell industria era costituito da maschi adulti (Smith, 1972). Molte donne anche oggi svolgono un doppio lavoro totalmente sommerso, prima ufficio o fabbrica poi casa ma poche raggiungono posizioni direttive ed anche in base ai calcoli della banca mondiale il gentil sesso risulta largamente discriminato, anche se nel mondo (calcolo della Banca Mondiale, 1999) le donne: - rappresentano un terzo della forza-lavoro; - garantiscono due terzi del lavoro svolto; - ricevono il 10% dei ricavi; - posseggono soltanto l 1% delle proprietà. I movimenti femminili per il controllo delle nascite Dopo la prima guerra mondiale gravidanza e parto erano per le giovani donne una frequente causa di morte e l aborto clandestino ne era spesso la causa immediata. Sfidando la generale inerzia, poche donne coraggiose decidevano che ciò non era più tollerabile e dal loro convinto e convincente impegno è nato il Movimento per il controllo delle nascite. Due di loro in particolare hanno trovato negli Stati Uniti ed in Inghilterra un terreno favorevole alla nascita di innovativi programmi per una procreazione responsabile. Margareth Higgins Sanger (O Dowd e Philipp, 1994), una giovane infermiera di origine irlandese, fu la prima figura di spicco. La madre dopo aver partorito l undicesimo figlio morì di tubercolosi e la giovane Margareth si trovò a vivere in quotidiano contatto con la disperante povertà dei quartieri periferici di New York e, dopo aver visto un amica morire per le complicazioni di un aborto clandestino, decise di fare qualcosa per cambiare il destino delle giovani madri. Aprì così il suo primo ambulatorio dedicato alla pianificazione famigliare a Brooklin nel 1916 e fu fortunata perché il dottor Robert Dickson, presidente della Società Americana di Ginecologia, le offrì un importante aiuto per lo sviluppo del programma per il controllo delle nascite. Pochi mesi dopo Margareth Sanger incontrò l altra protagonista della campagna a favore della procreazione responsabile, Mary Stopes (O Dowd e Philipp, 1994) che aprì il suo primo ambulatorio a Londra nel 1921 e fondò nel 1930 la Birth Control Association che dal 1939 prenderà il nome di Family Planning Association. 23

23 La riduzione delle nascite Il fenomeno iniziato ben prima che si diffondesse l uso di efficaci metodi contraccettivi si spiega da una parte con la generale tendenza a ritardare il matrimonio e la nascita del primo figlio, dall altra con la comune pratica della interruzione volontaria di gravidanza. La figura 11 illustra la continua riduzione del numero di figli per coppia registrata in Italia negli ultimi 120 anni. In alcuni paesi queste scelte venivano sancite per legge. Negli anni 50 Cina e India ad esempio scoraggiavano l ulteriore procreazione a coppie con uno o due figli ed il primo congresso interparlamentare asiatico riunito a New Delhi nel 1984 raccomandò ai vari paesi di proibire il matrimonio ai giovani minori di 20 anni. Rinviare matrimonio e procreazione ritarda infatti non solo la nascita del primo figlio, ma riduce automaticamente il numero totale dei figli generati dalla coppia. Con l età la donna diventa infatti meno fertile e le gravidanze che iniziano più tardi sono più spesso destinate ad abortire spontaneamente. Quando venga imposta per legge una efficace contraccezione, la fertilità della popolazione si riduce in pochi anni. In Cina ad esempio prima dell introduzione della legge per il figlio unico il numero di figli per donna era 5.8 nel 1979, è passato a 2.2 nel 1990 per ridursi ulteriormente nel decennio successivo (Wang, 2012). Ci si è anche chiesti se il minor numero di figli sia in qualche modo attribuibile ad una ridotta fertilità dell uomo: il problema è complesso e non è facile predisporre studi per eliminare il dubbio. Tuttavia, accanto a studi che descrivono una minor fertilità dell uomo, ne esistono altri che dimostrano la condizione opposta (Joffe, 2000). Figura 11. Numero stabile di matrimoni e riduzione delle nascite in Italia dalla fine dell 800 alla fine del 900 È evidente il brusco calo di natalità registrato in occasione dei due eventi bellici (dati ISTAT, 1990). 24

24 Il desiderio di prole 5. La procreazione nel quadro delle attuali scelte sociali Non è facile rispondere alla domanda Perché una coppia vuole un figlio? La decisione di riprodursi è probabilmente dovuta all inconscio desiderio di sopravvivere alla propria breve esistenza. Nella donna il desiderio di maternità è anche associato all aspettativa di una vita più gratificante e protetta e la sua importanza è dimostrata dallo stato di profonda depressione spesso associato al mancato ottenimento della gravidanza desiderata. Tuttavia il desiderio di figli è da sempre legato sia a scelte personali che a fattori sociali e da oltre un secolo nel nostro paese, in Europa ed in molti altri paesi del mondo si è considerevolmente ridotto. Lo stesso fenomeno, recentemente osservato in altri paesi europei, in assenza di nuove originali cause biologiche di infertilità (Bhattacharya et al, 2009; Axelsson et al, 2011), può essere solo riferito al generale desiderio di generare meno figli o di non generarne affatto (Tabella 9). Esistono peraltro specifiche indagini che hanno quantitativamente definito questa nuova tendenza riproduttiva. In Inghilterra ad esempio, mentre nel 1950 solo il 5% di donne sotto i 20 anni dichiarava la propria volontà di rimanere senza figli, questa percentuale raddoppiava 20 anni dopo superando incredibilmente il 50% delle trentaquattrenni senza figli intervistate nell anno 2009 (Proudfoot et al, 2009). Analoga recente indagine illustra il diminuito desiderio di fare figli presente in uomini e donne in diversi paesi europei (Tabella 10). Le nuove abitudini riproduttive possono affermarsi rapidamente, ne è un esempio la provincia di Shangai ove per molti anni non era consentito avere più di un figlio. Quando, visto l invecchiamento della popolazione, tale divieto è stato tolto non ha sortito alcun effetto. Nei pochi decenni di ridotta fecondità imposta, uomini e donne si sono convinti che la restrittiva legge aveva migliorato il benessere delle famiglie (ESHRE Capri Workshop Group, 2010). In altre parti del mondo invece non avere figli può ancora rappresentare un serio problema per la donna. In Ruanda ad esempio l infertilità genera spesso violenza domestica, rottura del matrimonio per cui la donna spesso ripudiata è costretta ad una vita di stenti passata ai margini della società (Dhont et al, 2011). Meno figli e sempre più tardi Il primo figlio oggi nasce sempre più tardi, negli ultimi 25 anni le coppie di molti paesi industrializzati hanno sistematicamente rinviato il primo parto di 2-4 anni tanto che l età media al primo parto è superiore ai 30 anni in 6 paesi europei (Danimarca, Finlandia, Italia, Olanda, Svezia e Svizzera) (ESHRE Capri Workshop Group, 2010). Il continuo rinvio della prima gravidanza oggi probabilmente rappresenta la scelta strategica più efficace per ridurre la globale fertilità. Il costo ed il ruolo di un figlio Tabella 9. Riduzione del numero di figli generati da una donna nel corso della propria vita* (Crosignani, 2009) Anno Francia Grecia Italia Portogallo Spagna Perché tutto questo? Molti sono i fattori che condizionano la nuova scelta riproduttiva. La mortalità neonatale e infantile si è da tempo ridotta, basta quindi metterne al mondo meno visto che tutti sopravvivono, nel frattempo però è anche cambiata l organizzazione familiare. Sono poche oggi le mamme che possono dedicarsi all esclusiva cura dei figli, molte di loro sono infatti già impegnate in ruoli professionali. Da ultimo, ma non meno importante, l educazione di un figlio costa più oggi che nella società prevalentemente contadina del secolo scorso. Esistono inoltre problemi personali legati all odierna esperienza umana e più difficilmente indagabili. Nello studio scozzese la risposta addotta dal 74% delle intervistate per giustificare il loro rifiuto di prole era non trovo l uomo giusto, mentre solo il 52% segnalava quale motivo prevalente il desiderio di non rinunciare alle altre distrazioni della vita (Proudfoot et al, 2009). 25 2,73 2,47 1,95 1, ,28 2,39 2,21 1, ,41 2,42 1,64 1, ,10 2,83 2,18 1, ,86 2,90 2,20 1, *Quando in una popolazione il numero di figli scende al di sotto del valore 2,1 il numero delle morti supera quello delle nascite Tabella 10. Europa: il ridotto desiderio di figli messo in evidenza da una indagine che chiedeva a ciascun soggetto: Pensi di generare almeno un figlio nella vita? (Sobotka and Testa, 2008) Paese Ungheria Italia Romania Olanda Cecoslovacchia Belgio Polonia Germania Risposte negative o incerte Donne Uomini 8% 15% 15% 20% 19% 27% 30% 41% 31% 34% 34% 44% 41% 54% 46% 60%

25 Rinviare è facile ma può nascondere spiacevoli sorprese L uso di efficaci metodi per il controllo della fertilità facilita oggi la scelta di chi non desidera prole e anche per questo motivo alcune coppie non si rendono conto che il continuo rinvio della gravidanza le mette a rischio di perenne sterilità. Altre coppie invece pongono eccessiva fiducia negli innovativi metodi impiegati nella cura dell infertilità (Maheshwari et al, 2008). Sono molti anche i medici che sottovalutano la silenziosa e rapida perdita di fertilità dopo i 25 anni: sembra incredibile, ma una donna di anni ha già perduto il 50% della propria fecondabilità e anche il ricorso alla fecondazione in vitro riesce solo in parte a recuperare la fertilità perduta. A causa del diminuito numero di nascite, diversi paesi europei perderanno entro i prossimi 40 anni più del 10% dei propri abitanti ed il fenomeno preoccupa economisti e politici per i possibili effetti negativi sulla sostenibilità dei sistemi pensionistici e più in generale sul processo di sviluppo di tali paesi (ESHRE Capri Workshop Group, 2010). Gli specifici rischi legati alla gravidanza che inizi in tarda età verranno descritti al capitolo

26 6. La pillola contraccettiva Nella seconda metà del 900 i metodi per il controllo delle nascite erano ancora permeati di ingenuo empirismo ma l idea contraccettiva stava facendosi strada e quando un idea interpreta l esigenza di un epoca la sua forza supera ogni ostacolo e spiega perché, puntuale all appuntamento con la storia, la pillola contraccettiva, in pochi anni, ha conquistato e cambiato il mondo. È abbastanza raro oggi vedere nascere in Europa bimbi da madri con meno di 30 anni mentre l età del primo rapporto sessuale si è generalmente abbassata. Esistono inoltre, specie nei paesi più ricchi, molti uomini e molte donne che non prevedono di avere figli, e da ultimo sono poche le famiglie italiane con più di tre figli: l intelligente uso della contraccezione permette sia di ritardare la nascita del primo figlio che di programmare la propria successiva fertilità. Meccanismi ed efficacia La prima pillola contenente un progestinico ed un estrogeno sintetico venne sperimentata da G. Pincus, J. Rock e R. Garcia a Portorico visto che lo Stato del Massachusetts nell anno 1965 vietava la contraccezione (Pincus, 1965). Il prototipo non è sostanzialmente cambiato, la pillola da allora e per mezzo secolo è stata utilizzata secondo il classico schema di 21 giorni d uso seguiti da una settimana di sospensione. Il progestinico serve ad inibire la secrezione di LH da parte dell ipofisi e quindi a bloccare l ovulazione, mentre l estrogeno riducendo la produzione dell ormone FSH ipofisario inibisce la normale crescita dei follicoli ovarici. Entrambe i componenti esplicano un sinergico effetto contraccettivo. Considerato che l effetto antiovulatorio del progestinico è di per sé affidabile, l estrogeno serve soprattutto a stabilizzare la crescita della mucosa uterina, riducendo così la frequenza di sanguinamenti anomali e a potenziare l effetto del progestinico permettendo di ridurne le dosi. Oltre al principale meccanismo di blocco dell attività ovarica, la pillola possiede altri meccanismi contraccettivi, ad esempio modifica le caratteristiche del muco cervicale rendendolo scarso e vischioso, tale cioè da ostacolare il passaggio degli spermatozoi attraverso il canale cervicale. Anche la struttura dell endometrio è modificata dall uso della pillola: il tessuto appare atrofico, con stroma addensato meno adatto quindi all annidamento. Quasi tutte le pillole oggi contengono lo stesso estrogeno, l etinilestradiolo, in dosi molto ridotte (15-35 microgrammi), un sesto/un ottavo delle dosi utilizzate 50 anni fa. I progestinici della pillola sono invece molto diversi da quelli di allora perché via via sono stati utilizzati composti sempre meglio tollerati. La pillola, se utilizzata correttamente, ha una elevata efficacia contraccettiva, se invece chi la usa commette errori nel suo uso, perde potere protettivo. La tabella 11 paragona l efficacia contraccettiva dei più popolari metodi contraccettivi in funzione della loro accuratezza d uso. Controindicazioni e corretto uso Tabella 11. Protezione dalla gravidanza non voluta, garantita dai vari metodi contraccettivi in funzione dell accuratezza d uso (World Health Organization, 2000) Protezione Metodo Ottima Buona Discreta Modesta Impianti/depositi progestinici Contraccezione endouterina Pillola combinata Pillola con solo progestinico Preservativo Coito interrotto Diaframma + spermicidi Astinenza periodica Gravidanze di 100 donne nei primi 12 mesi Uso Uso accurato comune 0,2 0,2 0,6 0,8 0,1 7 0, Non tutte le donne possono utilizzare la pillola, esistono infatti condizioni che ne sconsigliano l uso quali: - la gravidanza in atto o sospetta; - le malattie cardiocircolatorie in atto o pregresse; - episodi transitori di ischemia cerebrale o i rari episodi di emicrania accompagnata da gravi sintomi neurologici (aura); - l aterosclerosi grave; - eccessiva coagulabilità del sangue; - l età oltre i 35 anni se la donna fuma; - le epatopatie in fase attiva; - i tumori ormono-dipendenti; - una ostilità personale all uso. 27

27 Il componente della pillola che più spesso genera controindicazioni è l estrogeno. La tabella 12 riassume le semplici istruzioni circa il corretto inizio dell uso della pillola. Alla sospensione del trattamento la donna riprende l usuale ciclo mestruale entro poche settimane e la propria fertilità entro pochi mesi. Solo pochi soggetti con storia di mestruazioni normali impiegano 3-12 mesi a ristabilire la propria normale ciclicità (Doll et al, 2001). Se il ciclo non ricompare dopo 3-6 mesi è tuttavia prudente ricercare e- ventuali altre cause del fenomeno. Il controllo clinico delle donne durante l uso della pillola è semplice e per i soggetti sani si riduce al periodico controllo della pressione arteriosa specialmente all inizio del trattamento. Esistono anche farmaci capaci di diminuire l efficacia della pillola: si tratta di alcuni antibiotici, antiepilettici e farmaci del sistema nervoso ben noti ai medici che la prescrivono (Doll et al, 2001). L uso di questi farmaci nei soggetti in corso di trattamento con pillola è spesso segnalato da irregolari sanguinamenti uterini (Guillebaud e Scott, 2006). Tabella 12. Quando iniziare l assunzione della pillola (Doll et al, 2001) Donne con ciclo mestruale normale 1-2 giorno del ciclo* Dopo il parto (se la donna non allatta) 21 giorno Dopo un aborto Stesso giorno o il giorno seguente Donne che già assumono una pillola: - con dosi superiori Il giorno stesso del cambio - con dosi inferiori Dopo 7 giorni Dopo l uso di una pillola progestinica Il 1 giorno del ciclo Durante un periodo di amenorrea secondaria Il giorno stesso (accertare l assenza di gravidanza) Dopo l uso della contraccezione di emergenza Il giorno seguente *Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno, se però inizia dopo i primi 2 giorni del ciclo la donna deve usare un altro metodo contraccettivo nei successivi 7 giorni I comuni effetti collaterali Questi disturbi fanno spesso parte dell immaginario timore collettivo. Nessuno studio ha infatti dimostrato l aumento di peso temuto da molte donne che iniziano l uso della pillola (Gallo et al, 2004) ed è anche dubbio che la pillola abbia responsabilità diretta nel causare stati di depressione o difetti di libido. Sono invece frequenti (15%) gli imprevedibili e di solito lievi sanguinamenti uterini nei primi tre mesi d uso dovuti al modesto contenuto estrogeno di tutte le attuali preparazioni, responsabile anche delle mestruazioni meno abbondanti associate all uso della pillola. Se il fenomeno persiste, deve essere opportunamente valutato; sono diverse infatti le altre possibili cause di sanguinamento durante il periodo d uso della pillola (Guillebaud e Scott, 2006). Se il disturbo risulta imputabile al preparato in uso, conviene sostituirlo con un altro, non tutte le pillole sono uguali. La pillola dimenticata Il più importante limite della contraccezione orale è però legato al fenomeno dimenticanza, evento questo non infrequente: il 2,5% delle donne la dimentica spesso, l 11% qualche volta e il 37% delle utilizzatrici ammette di dimenticarla poche volte (Crosignani et al, 2009). È vero che bastano 7 giorni d uso della pillola per inibire con certezza l ovulazione (Rible e Mishell, 2008), tuttavia nel caso di dimenticanze ripetute il rischio di gravidanza può essere reale. Questi sono alcuni utili suggerimenti per la donna che dimentichi l assunzione della pillola contraccettiva (Korver et al, 1995): - se la dimenticanza si verifica nella prima settimana: attuare la contraccezione d emergenza e riprendere la pillola il giorno seguente; - se la dimenticanza si verifica nella terza settimana: iniziare una nuova confezione di pillola il giorno seguente; - se le pillole dimenticate sono più di una, usare il preservativo o astenersi dai rapporti per 7 giorni. 28

28 7. Il rischio trombosi venosa. La protezione contro il tumore ovarico. Gli effetti metabolici Aumenta il numero di trombosi venose In passato l uso della pillola era associato ad un aumentato rischio di infarto cardiaco, oggi invece per chi non fuma tale rischio è scomparso (Lidegaard et al, 2012a). La comune dipendenza dal fumo continua invece da sola a raddoppiare il rischio cardiaco nella donna che fumi 15 sigarette e a quintuplicarlo in quella che superi questo numero (Vessey et al, 2003). La trombosi venosa è un evento morboso raro e colpisce ogni anno 5-10 soggetti ogni giovani donne (Heinemann e Dinger, 2007; Lidegaard et al, 2002). Ne aumentano il rischio tutte le condizioni che con diverso meccanismo provocano un aumento della coagulabilità del sangue (trombofilia) e l uso della pillola è uno di questi. Il rischio di trombosi venosa associato all uso della pillola aumenta con la dose di estrogeno il tipo di progestinico e praticamente scompare dopo il primo anno d uso (Lidegaard et al, 2002; Kemmeren et al, 2001). Dato il ridotto contenuto estrogeno delle attuali pillole, il rischio è modesto e inferiore a quello del passato, ma non trascurabile ed in particolare risulta più elevato per le pillole contenenti desogestrel, gestodene e drospirenone (Lidegaard, 2013). Per le più elevate quote di estrogeno erogate, l uso dell anello vaginale e del cerotto estroprogestinico aumenta ancor più il rischio di trombosi venosa (Lidegaard, 2012b). La trombosi venosa nel primo anno d uso della pillola preferenzialmente colpisce le donne con trombofilia congenita, come ad esempio quelle portatrici di una mutazione genetica (fattore V di Leiden) non rara nella popolazione generale e talvolta ignorata (Tabella 13). Non in tutti i soggetti la mutazione genera trombofilia e per questo non risulta utile ricercarne la presenza nella popolazione generale. Appare invece consigliato lo studio genetico delle donne che abbiano avuto precedenti episodi tromboembolici o quando questi abbiano colpito in età giovane stretti congiunti (Wu et al, 2005). Alla donna che si sente esposta, visto che il rischio trombosi aumenta con l età, al compimento del 35 anno viene suggerito di abbandonare la pillola e di utilizzare l innocuo sistema intrauterino a progestinico quale nuovo metodo contraccettivo (Lidegaard, 2013). Tabella 13. Numero di trombosi venose ( donne/anno) in soggetti giovani ed il loro aumento associato all uso della pillola e alla presenza del fattore V di Leiden* (Vandenbroucke et al, 2001) Donne giovani Pillola Leiden Pillola + Leiden 0,8 3,0 5,7 28,5 *La mutazione è presente nel 3-15% degli individui nella popolazione generale Diminuisce il rischio di carcinoma ovarico L attuale condizione di incessante ovulazione ha reso più frequente questa neoplasia che, benché rara, riveste una notevole importanza sociale sia per la pratica impossibilità di diagnosticarla tempestivamente che per la sua e- levata mortalità. Da tempo è noto che l uso della pillola ne riduce il rischio e due recenti studi hanno richiamato l attenzione sia della comunità scientifica che del grande pubblico sul fatto che per la prima volta è disponibile un metodo semplice ed efficace capace di evitare circa metà di questi temuti tumori maligni (Tworoger et al, 2007; Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2008). La protezione dura più di 10 anni e l effetto protettivo risulta proporzionale alla durata d uso della pillola (Tabella 14). La protezione include anche le donne portatrici di rischio familiare per le quali la probabilità di sviluppare la neoplasia si abbassa di almeno un terzo (Pelucchi et al, 2007). Tale effetto protettivo della popolazione globale tende ad aumentare per il sempre più frequente uso della pillola, così, mentre nel 1980 il suo uso ha evitato 5 tumori su 100 previsti, nell anno 2000 tale percentuale di protezione si è già triplicata (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2008). Tabella 14. La protezione contro il carcinoma ovarico risulta proporzionale alla durata d uso della pillola (studio di carcinomi ovarici) (Beral et al, 2008) Anni d uso della pillola Quota di protezione (%) L uso della pillola riduce per un lungo periodo anche il rischio di tumore dell'endometrio e del colon (La Vecchia, 2006) Gli effetti metabolici della pillola Metabolismo glicidico Le ridotte dosi di estrogeno e di progestinico contenute nelle attuali pillole spiegano il loro ridotto effetto metabolico. Tuttavia, in generale gli estrogeni ed i progestinici contenuti nella pillola possono modificare l attività dell insulina (Godsland, 2004). In particolare i progestinici a spiccato effetto androgeno possono ridurre la sensibilità insulinica. 29

29 Ciò non avviene invece nella donna che utilizzi una pillola con un progestinico dotato di attività anti-androgena: ad esempio un preparato che contenga ciproterone o clormadinone acetato (Cagnacci et al, 2009a). Metabolismo lipidico Gli estrogeni stimolano la sintesi epatica dell apoproteina A1 e riducono l attività della lipasi, inducendo così un aumento delle HDL circolanti. Stimolano inoltre la sintesi di trigliceridi e delle lipoproteine VLDL, mentre negli altri organi aumentano la sintesi di recettori per le LDL inducendo così una loro più rapida distruzione. Il quadro lipidico delle pazienti che utilizzino un preparato estro-progestinico registra quindi per molte donne un favorevole aumento del rapporto HDL/LDL. L assunzione di progestinici tuttavia antagonizza il favorevole effetto degli estrogeni e lo fa in modo più marcato nel caso di progestinici ad effetto androgeno. Il quadro lipidico legato all uso di pillole contenenti progestinici di questo tipo è quindi caratterizzato da un ridotto rapporto HDL/LDL, indice di rischio aterogeno (Piltonen et al, 2012). Contraccettivi ormonali contenenti progestinici sostanzialmente neutri quali il levonorgestrel, non modificano sostanzialmente le concentrazioni delle HDL e dei trigliceridi e non riducono le quote di colesterolo circolante (Godsland, 2004). L effetto globale risulta più favorevole per le pillole contenenti progestinici ad attività antiandrogena quali il ciproterone ed il clormadinone acetato o il drospirenone. L effetto metabolico dipende, come già detto, anche dalla via di somministrazione, infatti se il preparato progestinico viene somministrato per via vaginale esercita effetti meno sfavorevoli sul metabolismo glucidico e lipidico (Tuppurainen et al, 2004; Elkind-Hirsch et al, 2007). Fattori della coagulazione I contraccettivi ormonali aumentano la coagulabilità del sangue e contemporaneamente stimolano l attività fibrinolitica, instaurando un nuovo equilibrio emocoagulativo. L utilizzazione di contraccettivi ormonali, si è visto, comporta un modesto incremento delle trombosi venose (Gomes e Deitcher, 2004). Il tipo di contraccettivo ormonale utilizzato ha un ruolo di primaria importanza nel determinare l entità del rischio. Diversi studi epidemiologici condotti negli anni 90 hanno attribuito alle pillole contenenti desogestrel e gestodene un più alto rischio rispetto a quelle contenenti progestinici di seconda generazione (World Health Organization, 1995). La Food and Drug Administration ha recentemente richiesto di segnalare anche per le pillole che contengono drospirenone un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (Gronich et al, 2011). Effetto sul peso corporeo Da una recente metaanalisi è emerso che non esistono differenze di peso significative tra le pazienti sottoposte a terapia estroprogestinica rispetto ai controlli. Solo 5 studi su 69 hanno dimostrato un aumento significativo di peso, con una differenza media di 1,8 Kg dopo un anno di trattamento (Gallo et al, 2011). 30

30 La mortalità globale si riduce 8. Altri vantaggi non contraccettivi della pillola Due studi condotti su 63 mila donne, iniziati nel 1968, a distanza di 40 anni hanno fornito inattesi e confortanti risultati: - le donne che per lungo tempo hanno usato la pillola hanno registrato una ridotta mortalità rispetto ai soggetti di controllo; - nel gruppo pillola si sono osservate meno morti per carcinoma ovarico e uterino; - gli stessi studi non hanno registrato mortalità aumentata per carcinoma della mammella e malattie cardiovascolari (Hannaford et al, 2010; Vessey et al, 2010). Più di recente anche Marchbanks et al (2012) ribadisce la neutralità della pillola nei riguardi del tumore mammario. La pillola è largamente utilizzata come farmaco In passato il primo ciclo mestruale iniziava più tardi e la donna tra la pubertà e la menopausa era spesso gravida e allattava molto tempo. La tabella 15 realisticamente riporta l aumento del numero di cicli accumulati durante l intero periodo fertile di donne vissute in anni di natalità sempre più ridotta. All attuale condizione di incessante ovulazione, prima inesistente, si fa risalire la più frequente insorgenza di specifiche malattie a carico dell ovaio quali: policistosi, cisti endometriosiche e carcinoma. Sta a favore di questa ipotesi il fatto che la contraccezione ormonale, diminuendo il numero di ovulazioni, si è dimostrata un mezzo efficace nel ridurre la frequenza o mitigare la lesività di tali condizioni morbose. Infatti la pillola riduce i disturbi legati alla ciclica attività dell ovaio e all evento mestruale quali: dismenorrea, acne e irsutismo, disturbi benigni della mammella. Tabella 15. Stime storiche, calcoli recenti e ragionevoli proiezioni del numero di cicli ovulatori* (Tanner and O Keeffe, 1962; Short, 1976) Età media (anni) Anno Figli n. Allattamento (mesi) Mestruazioni* nella vita menarca menopausa morte Era romana *Durante un ciclo mestruale spesso si verifica l ovulazione Dismenorrea La mestruazione dolorosa è evento frequente in giovane età ed è responsabile della perdita di milioni di ore lavorative (Thomas e Ellerton, 2000). L uso della pillola riduce la sintomatologia dolorosa (Zahradnik e Hanjalic-Beck e Groth, 2010) che addirittura scompare nel 50% dei casi (Winkler et al, 2004). Acne e irsutismo Sono i comuni sintomi di una malattia ereditaria (la policistosi ovarica) caratterizzata da una eccessiva produzione di ormoni maschili da parte dell ovaio. L uso di pillole contraccettive, specialmente quelle contenenti progestinici con effetto antiandrogeno, migliora i sintomi cutanei. Il miglioramento si osserva in pochi mesi (2-4) per l acne, in tempi più lunghi per ipertricosi (6-12 mesi) (Franks et al, 2008a; Martin et al, 2008). Se l effetto terapeutico è insoddisfacente lo si può potenziare con la contemporanea assunzione di un antiandrogeno (Castelo-Branco et al, 2009). La pillola si è rivelata particolarmente utile perché oltre a curare l acne, ridurre l irsutismo e regolarizzare i cicli mestruali, offre protezione contraccettiva. Tuttavia visto che il 70% delle donne con ovaio policistico(pcos) obese e il 40% di quelle normopeso presentano insulino-resistenza, la somministrazione di contraccettivo ormonale (CO) in questi soggetti può peggiorare la condizione metabolica (Nader e Diamanti-Kandarakis, 2007). Questi temuti effetti variano a seconda del tipo di contraccettivo ormonale utilizzato e delle caratteristiche del soggetto. D altra parte è noto che l eccessiva produzione di androgeni da parte dell ovaio determina una precoce tendenza al deposito di grasso nella parete addominale, che tende ad aggravare successivamente gli errori metabolici della paziente PCOS, e che l uso di pillole metabolicamente neutre nell adolescente con policistosi ovarica, abbassando le concentrazioni di androgeni, riduce efficacemente il deposito di grasso centrale (ESHRE Capri Workshop Group, 2012). Le recidive delle cisti endometriosiche L endometrioma ovarico è una malattia non rara che colpisce la donna giovane provocando dolori pelvici e riducen- >10 10 < ,

31 done la fertilità. Le cisti possono essere asportate chirurgicamente, spesso però (12-30%) recidivano nell arco di 5 anni ed il maggiore fattore di rischio per la loro recidiva si è dimostrata essere l ovulazione (Jain e Dalton, 1999). Una prolungata anovulazione da pillola perciò determina una riduzione del rischio garantendo così più anni di fertilità potenziale e liberando la donna dai dolori pelvici associati alla malattia (Vercellini et al, 2008). Disturbi benigni della mammella La mammella tra i 20 e i 50 anni può sviluppare, anche a seguito di modeste disfunzioni ovariche, due forme di patologia benigna: l instaurarsi di una mastopatia fibrocistica e l insorgenza di fibroadenomi (Goehring e Morabia, 1997). L uso di contraccettivi orali, riducendo l attività ovarica, tende a diminuire l insorgenza delle due anomalie strutturali dell organo (Vessey e Yeates, 2007). 32

32 Allattamento 9. L uso della pillola in donne con specifici problemi L inserzione di un dispositivo intrauterino durante l allattamento garantisce una pronta, valida e duratura protezione contraccettiva. Anche l assunzione quotidiana di progestinici ad effetto antiovulatorio assicura una efficace contraccezione senza influire negativamente sulla produzione e sulla qualità del latte (Saarikoski, 1993). Obesità Molte donne sono sovrappeso ed in Europa la pillola è il più utilizzato metodo contraccettivo, spesso quindi le due condizioni coesistono e per giunta la gravidanza indesiderata nella donna obesa è associata a specifici rischi sia per la madre che per il nascituro. Nella gestante sovrappeso sono infatti più frequenti alcune complicazioni della gravidanza quali l aborto, l ipertensione ed il diabete (Balen e Anderson, 2007). Anche per il feto esistono rischi specifici: l essere nato da una madre sovrappeso comporta per il feto un aumentato rischio di malformazioni congenite quali anencefalia e spina bifida, difetti cardiaci e di morte intrauterina (Catalano et al, 2009). Il neonato da madre obesa eredita inoltre un aumentato rischio di sviluppare sovrappeso e obesità in età adulta. Quest ultimo rischio è già scritto in alcuni suoi indici metabolici misurabili alla nascita (Tabella 16). Per questi motivi vi sono paesi che sconsigliano trattamenti capaci di indurre fertilità in donne gravemente sovrappeso, consigliando di far precedere questi trattamenti da una dieta capace di indurre una adeguata riduzione ponderale. Durante la dieta per scongiurare l inizio di una gravidanza spontanea è consigliato l uso di una precauzionale contraccezione (Nelson e Fleming, 2007) che oggi a dispetto dei numerosi rischi la donna obesa tende ad usare poco (Chin et al, 2009). Recenti studi segnalano una minore efficacia contraccettiva della pillola nella donna sovrappeso (Burkam et al, 2009) e suggeriscono l uso di altri metodi quali impianti progestinici e dispositivi intrauterini (Trussell et al, 2009). È anche utile ricordare che l obesità aumenta il numero di trombosi venose associate all uso della pillola (Tabella 17). Emicrania È condizione frequente nella donna giovane e metà delle pazienti ne soffrono durante il periodo mestruale (Martin, 2004); uno dei meccanismi che la provoca è la brusca riduzione delle concentrazioni di estrogeni dopo un periodo durante il quale il livello di questi ormoni si era mantenuto elevato (Brandes, 2006). L uso della pillola non sembra aumentarne significativamente la frequenza (Bonassi Machado et al, 2010). Le rare forme di emicrania accompagnate da alcuni tipici disturbi neurologici che la precedono (aura) nelle donne che utilizzano la pillola sono associate ad un aumento degli episodi di ischemia cerebrale. Tale rischio è modesto all età di 20 anni (10 casi di ischemia ogni utilizzatrici), aumenta però considerevolmente dopo i 40 anni (Harris e Kaneshiro, 2009). Malattie del fegato La presenza di epatite virale cronicizzata e lo stato di portatrice di virus dell epatite non limitano l uso della contraccezione estroprogestinica. L Organizzazione Mondiale della Sanità sconsiglia invece di prescriverla in presenza di e- patiti acute e in tutti i casi di severa riduzione della funzionalità epatica (Kapp, 2009a). Le pazienti con questi problemi possono invece tranquillamente utilizzare preparati progestinici. Tutti i metodi a meccanismo endocrino sono sconsigliati nelle donne portatrici di cirrosi in fase di scompenso (Kapp, 2009b). Tabella 16. Indicatori di rischio obesità documentati alla nascita nel sangue ombelicale dei neonati (studio americano pubblicato nel 2009)* (Catalano et al, 2009) Bambini nati da madri peso normale sovrappeso P N. Concentrazioni dell indice di leptina nel sangue fetale (ng/ml) IL-6 (pg/ml) 53 8,2 + 4, ,7 + 13,6 0,0001 2,4 + 1,4 3,5 + 2,3 0,01 *Leptina e Interleukina-6 (IL-6) sono precoci indicatori del rischio di obesità in età adulta Tabella 17. Rischio di trombosi associata all uso della pillola in funzione del peso corporeo (Nightingale et al, 2000) Indice di massa corporea (kg/m 2 ) N. casi in più per anno/ utilizzatrici <20 27, ,1 33, , ,7 >35 104,5 33

33 Lupus eritematoso sistemico Il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune prevalente nella donna e che colpisce più organi e apparati. È caratterizzata dalla presenza di anticorpi contro antigeni nucleari e la sua frequenza varia da 3 a 50 casi su Molte pazienti portatrici di questa condizione possono usare qualsiasi metodo contraccettivo, invece quelle con elevati valori di anticorpi antifosfolipidi devono evitare l uso di estroprogestinici visto, il loro già elevato rischio di trombosi (Culwell et al, 2009). Epilessia Per la contraccezione in pazienti destinate a lunghi cicli di trattamento antiepilettico è importante valutare l eventuale stimolo esplicato dal farmaco antiepilettico sulla degradazione epatica dell estroprogestinico. Se l effetto è minimo la pillola può essere utilizzata, se invece l interferenza tra i due farmaci è robusta occorre considerare l uso di pillole con dosi maggiori di estroprogestinico oppure utilizzare altri metodi contraccettivi quali: progestinici deposito, dispositivi o sistemi intrauterini (Teal e Ginosar, 2007). 34

34 10. Altri metodi contraccettivi a meccanismo endocrino Cerotti e anelli vaginali I due componenti della pillola possono essere somministrati per via transdermica tramite l applicazione di un cerotto capace di liberare quotidianamente norelgestromina ed etinilestradiolo. Ogni cerotto fornisce ormoni per una settimana, poi viene sostituito e se ne utilizzano 3 al mese; nella quarta settimana il cerotto non viene applicato per consentire la ciclica emorragia uterina da privazione. La quota di estrogeni circolante durante l uso del cerotto è più elevata di quella associata all assunzione della pillola (Burkman, 2007). È ovviamente il metodo preferito dalle utenti che tendono a dimenticare la pillola. Estrogeno e progestinico possono essere somministrati anche attraverso un anello di plastica che funge da deposito di estroprogestinici e che viene ciclicamente introdotto in vagina. Gli anelli vaginali in uso forniscono ogni giorno, e per la durata di tre settimane, etonogestrel ed etinilestradiolo in quote sufficienti per assicurare il blocco dell ovulazione dopo di che l anello viene tolto per consentire nella quarta settimana l emorragia mestruale (Johansson e Sitruk-Ware, 2004). L assorbimento transvaginale degli ormoni sembra diminuirne gli effetti metabolici (Cagnacci et al, 2009b). La pillola progestinica La più utilizzata è quella che contiene 75 mcg di desogestrel, un progestinico capace di garantire il blocco della secrezione di LH da parte dell ipofisi e quindi dell ovulazione (Rice et al, 1999); al contrario le concentrazioni dell ormone ipofisario follicolostimolante non si modificano sostanzialmente e per questo motivo è possibile osservare la normale crescita di follicoli durante il trattamento. Si è già detto che l uso del solo progestinico è spesso associato ad emorragie uterine imprevedibili. Tuttavia il metodo è prezioso per le donne che hanno un elevato rischio di trombosi e per le quali l estrogeno della pillola classica è controindicato. La pillola progestinica è spesso utilizzata anche durante l allattamento perché il suo uso non riduce la produzione di latte (Saarikoski, 1993). 35

35 11. Nuovi schemi di somministrazione della pillola. Metodi contraccettivi ad effetto duraturo I nuovi schemi di somministrazione L utilità di intervalli più brevi Negli ultimi 2-3 giorni della pausa tra un ciclo ed il successivo l ipofisi tende ad eludere il controllo della pillola ricominciando a stimolare l ovaio mediante l ormone follicolo stimolante (FSH): e se, per una qualsiasi ragione, l intervallo si prolunga, uno di questi follicoli può rapidamente crescere, maturare ed ovulare creando così un rischio di gravidanza indesiderata. Le dimenticanze più temibili sono infatti quelle che portano a ritardare l inizio di una nuova confezione. Allo scopo di rendere più efficace l uso della pillola, da qualche anno vengono proposti schemi che prevedono un intervallo di soli 4 giorni. Il più breve periodo di sospensione ristabilisce una più precoce inibizione dello stimolo ipofisario sull ovaio e quindi un più sicuro blocco dell evento ovulatorio. Oltre una maggiore efficacia, gli schemi di somministrazione ad intervallo abbreviato riducono i sintomi generati dalla più lunga sospensione dell estrogeno: cefalea, dolori pelvici, tensione mammaria e gonfiore diffuso sono infatti più spesso percepiti durante l intervallo tra due cicli (Sulak et al, 2000; Sulak, 2008). La praticabilità di cicli più lunghi Il classico schema 21+7 giorni era stato scelto per imitare l emorragia uterina mensile della donna in età fertile; da qualche anno però il valore attribuito alla mestruazione è cambiato. Oggi molte donne la considerano una spiacevole seccatura e desiderano ridurne la frequenza: la ciclicità ideale sembra essere nella donna giovane una cadenza trimestrale e le donne oltre i 40 anni spesso preferirebbero abolirla (Thomas e Ellerton, 2000). Sono ormai molti gli studi che hanno sperimentato con successo lunghi periodi d uso ininterrotto della pillola (Sulak et al, 2000) che assicura alla metà delle utilizzatrici dopo pochi cicli l assenza di emorragie (Teichmann et al, 2009). Cicli più lunghi non sembrano associarsi a particolari rischi, non cambiano i tempi per il ritorno della fertilità (Barnhart e Schreiber, 2009) e molte donne li apprezzano per la maggiore libertà offerta, il minor numero di giorni di relativa i- nabilità ed i minori costi. I dispositivi ed i sistemi intrauterini Le protesi La contraccezione mediante dispositivi endouterini è oggi la strategia contraccettiva più diffusa del mondo, essa è infatti utilizzata da 150 milioni di soggetti, di cui 100 sono donne cinesi. L attuale metodica si ricollega a metodi antichissimi. I cammellieri arabi, che desideravano evitare alle proprie cammelle gravidanze durante le lunghe traversate del deserto, ottenevano lo scopo inserendo piccole pietre nell utero degli animali. Il primo dispositivo ad uso clinico fu proposto da un ginecologo tedesco, Ernst Grafenberg (Finch e Green, 1963) ed ebbe una notevole diffusione attorno al 1920: si trattava di un anello di gomma con spire di argento. Poco dopo (1934), Ota introdusse in Giappone un piccolo anello da introdurre in utero, costituito di argento dorato e la cui efficacia fu allora giudicata più elevata di quella del dispositivo tedesco (Ota, 1934). La medicina ufficiale, tuttavia, paventando l insorgenza di infezioni pelviche, scoraggiò l uso di tali metodi che presto furono abbandonati. Il clima di sospetto nei riguardi della contraccezione endouterina proseguì fino alla prima conferenza internazionale sui dispositivi intrauterini organizzata a New York dal Population Council nel 1979 (The Johns Hopkins University, 1979). L attuale mutato atteggiamento nei riguardi della contraccezione endouterina è dovuto, da una parte, alla disponibilità degli antibiotici che hanno esorcizzato il rischio di infezioni pelviche incontrollabili e, dall altra, all impiego per la fabbricazione e l applicazione degli attuali dispositivi di materiali e soluzioni tecnologiche che ne hanno semplificato l uso. Oggi, il dispositivo endouterino (IUD) può essere definito un corpo estraneo che viene introdotto nella cavità uterina e ivi lasciato allo scopo di evitare la gravidanza. Si tratta di minuscole protesi di materiale plastico molto elastico parzialmente ricoperto di rame (spirali, placche). La liberazione di joni rame aumenta l efficacia contraccettiva sostanzialmente ascrivibile ad un processo infiammatorio sostenuto dal corpo estraneo introdotto nella cavità uterina (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). La liberazione di ioni rame inoltre stimola il tessuto uterino a produrre fattori capaci di interferire nel processo della fecondazione/annidamento (Tetrault et al, 2009). Durante l introduzione, lo IUD, con la propria elasticità, si adatta alla ristrettezza del canale cervicale, mentre, una volta in cavità uterina, il dispositivo riprende la forma originale e non viene quindi espulso. 36

36 I sistemi capaci di liberare progestinici (IUS) sono contraccettivi più recenti; sono stati infatti proposti solo 25 anni fa e da allora il loro uso si è andato rapidamente diffondendo. Il più noto tra i sistemi endouterini è una protesi di polietilene a forma di T il cui cilindro centrale contiene levonorgestrel ed è capace di fornire, dopo l introduzione in utero, efficaci quote di progestinico per la durata di 5 anni. La sua protezione contraccettiva è anche dovuta agli effetti che il progestinico esercita localmente su muco cervicale ed endometrio. Efficacia ed effetti associati all uso La loro protezione contraccettiva è uguale a quella ottenibile con la sterilizzazione: si verifica una gravidanza accidentale ogni 200 donne che usino il metodo per 5 anni (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). I disturbi più frequentemente associati all uso dei dispositivi intrauterini sono la dismenorrea e le emorragie intermestruali e sono il motivo per cui solo il 50% delle utenti completa 5 anni d uso. All opposto i sistemi endouterini che liberano progestinici, di solito, riducono il sanguinamento ed il dolore associato alla mestruazione. I sistemi a progestinico spesso provocano nei primi mesi d uso irregolarità mestruali, successivamente il quadro migliora e nel 20% delle utilizzatrici a causa delle modificazioni endometriali indotte dal progestinico la mestruazione scompare ed inizia una amenorrea che si prolunga fino alla rimozione del sistema (5 anni). Le scarse quantità di progestinico assorbite non influiscono sull attività dell ovaio che continua la sua attività ovulatoria (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Durante l uso della contraccezione endouterina si riduce anche il rischio di gravidanza extrauterina, tuttavia per la preferenziale inibizione dell impianto in utero le poche gravidanze che sfuggono al controllo di IUD e IUS si sviluppano generalmente in sede ectopica. Tabella 18. Condizioni che non controindicano l uso della contraccezione endouterina (Prager and Darney, 2007) Infezioni sessuali Pregresse infezioni pelviche Pregressa gravidanza extrauterina HIV o AIDS Diabete Menorragia Fibromi Età inferiore ai 20 anni Le controindicazioni all uso della contraccezione endouterina sono rare (cardiopatie gravi, contemporanea terapia anticoagulante), tuttavia in considerazione del fatto che i metodi nel recente passato erano visti con sospetto, le a- genzie internazionali ricordano le condizioni che a dispetto dei pregiudizi vigenti non ne controindicano l uso (Tabella 18). I metodi sono innocui anche nelle nullipare (Prager e Darney, 2007) ed i sistemi a progestinico per le modificazioni che inducono sul muco cervicale in parte proteggono, come la pillola, contro le malattie a trasmissione sessuale (World Health Organization, 2004). Una volta estratto il dispositivo o il sistema endouterino, la donna riacquista rapidamente la sua fertilità. I tempi per recuperarla sono brevi e simili a quelli di tutti i metodi contraccettivi oggi in uso. Il 90% delle donne che desidera figli concepisce entro un anno dalla rimozione della protesi (Doll et al, 2001). Preparazioni progestiniche ad effetto duraturo Forme iniettabili Una iniezione trimestrale di medrossiprogesterone acetato assicura il blocco dell attività ovarica. Il ciclo viene abolito e sostituito da perdite ematiche imprevedibili per ritmo, intensità e durata (Mishell et al, 1972). Il metodo è poco utilizzato in Italia. Impianti sottocutanei Il posizionamento al di sotto dello strato dermico del braccio di una barretta capace di liberare lentamente questo progestinico assicura il blocco dell attività ovarica e la contraccezione per 3 anni (Glasier, 2002). Il metodo è estremamente efficace, ma genera la comparsa di uno sgradito disordine mestruale. Nel nostro paese il metodo è poco usato. 37

37 12. La contraccezione d emergenza Pillola del giorno dopo è la generica definizione di metodi adatti ad impedire una gravidanza dopo un rapporto non protetto o a seguito di un temuto fallimento del metodo contraccettivo. Le strategie impiegate sfruttano due meccanismi d azione: il blocco di una imminente ovulazione e la creazione di condizioni ostili all annidamento dell uovo fecondato, capaci quindi di impedirgli nutrizione e sviluppo. Il metodo più in uso prevede l assunzione entro 72 ore dal rapporto di una compressa di norgestrel, un progestinico. L efficacia del trattamento è dovuta alla capacità del farmaco di interferire con le diverse fasi del fenomeno ovulatorio, meccanismo che spiega anche i fallimenti del metodo quando il rapporto sessuale avvenga nelle ore che immediatamente seguono l ovulazione (Novikova et al, 2007). Un nuovo antiprogestinico, l ulipristal, ha dimostrato una maggiore efficacia ed un più prolungato effetto contraccettivo postcoitale (Jensen, 2011). Anche l applicazione di dispositivi intrauterini dopo un rapporto ritenuto fecondante assicura una contraccezione d emergenza (Zhou e Xiao, 2001) e per questa indicazione tali dispositivi si sono dimostrati più efficaci rispetto all assunzione delle preparazioni di progestinici e antiprogestinici (Novikova et al, 2007). Un altro vantaggio offerto dal metodo è anche l'acquisita garanzia contraccettiva per un lungo periodo. Infatti dopo l uso episodico della contraccezione d'emergenza spesso la pratica contraccettiva non migliora (Cameron et al, 2011). 38

38 13. I metodi disponibili e le scelte individuali La mestruazione sta diventando una libera scelta Nel regno animale il sanguinamento periodico dell utero non è un fenomeno frequente: avviene nella donna, nei primati, in pochi altri mammiferi e in alcuni pipistrelli (ESHRE Capri Workshop Group, 2007). Come già anticipato, la mestruazione è un meccanismo necessario a programmare un nuovo ciclo riproduttivo. Occorre infatti un lungo periodo per trasformare l endometrio rendendolo adatto ad accogliere l eventuale uovo fecondato al suo arrivo in utero. Mentre alcuni metodi contraccettivi quali dispositivi endouterini e condom non cambiano la ciclicità mestruale, l uso di estroprogestinici la modifica profondamente. Queste preparazioni, mentre da una parte bloccano l attività ovarica inibendo l ovulazione, dall altra stimolano la crescita e la trasformazione dell endometrio provocando artificialmente una ciclica emorragia similmestruale che avviene al termine di ogni ciclo d uso. L inserzione sottocutanea di impianti capaci di liberare per anni progestinici ed i lunghi cicli d uso di estroprogestinici assicurano invece alla donna prolungati periodi di amenorrea. La condizione torna ad essere così simile a quella della donna nei secoli scorsi quando le plurime maternità ed i lunghi periodi di allattamento facevano della mestruazione un evento relativamente poco frequente (poche decine nella vita); oggi invece la donna quando giunge alla menopausa ha tollerato per circa volte le seccature che spesso accompagnano l emorragia mestruale. Dolori pelvici, cefalee e sindrome premestruale sono infatti i disturbi che in molti soggetti si presentano ad ogni ciclo. Si è già detto che anche l incessante attività ovulatoria associata al ciclo ha un costo biologico: aumenta il rischio di endometriosi e dei tumori di utero e ovaio, mentre il prolungato uso della contraccezione ormonale mitiga tutti questi rischi assicurando così a molte donne un miglioramento della qualità di vita (Sulak et al, 1997). Già dieci anni fa l autorevole Lancet apriva sul tema un innovativo dibattito: Medici e donne devono conoscere i potenziali vantaggi di questa scelta (quella di ridurre il numero di mestruazioni) e già oggi essendo disponibili semplici e sicuri mezzi per realizzarla la donna può liberarsi di questa fastidiosa evenienza (Thomas e Ellerton, 2000). I metodi più utilizzati L uso della contraccezione è oggi pratica comune nel mondo: milioni di donne hanno inserito in utero un dispositivo contraccettivo, 100 milioni assumono la pillola e altre 100 milioni di coppie, nei paesi poveri, utilizzano l effetto contraccettivo del prolungato allattamento. Gli altri metodi sono meno popolari: solo 10 milioni di donne utilizzano metodi endocrini alternativi costituiti da preparazioni estroprogestiniche quali anelli vaginali e cerotti o preparazioni progestiniche per assunzione orale o iniettabili. Non esistono dati affidabili sul reale uso del preservativo (Rabe, 2007). La diffusione dei diversi metodi nelle varie aree del mondo sembra ancora legata non tanto a scelte ragionate quanto piuttosto ad un effetto porta a porta : la pillola, ad esempio, è maggiormente utilizzata in tutta Europa, i dispositivi intrauterini in Cina e Medio Oriente, la sterilizzazione negli Stati Uniti, mentre metodi tradizionali e aborto indotto sono ancora largamente in uso nella ex Unione Sovietica e in Giappone (Petitti, 2003). Il dispositivo endouterino, dato il suo largo impiego in Cina, è oggi il metodo contraccettivo più utilizzato al mondo e oltre Tabella 19. Stime CENSIS sull uso dei contraccettivi in Italia nell anno 2000 (percentuale di donne/coppie in età fertile) Coito interrotto Condom Contraccezione orale EP IUD Metodi naturali Altro Nessun metodo 31,6 28,4 20,9 3,2 4,2 1,7 10,0 Figura 12. Percentuali d uso della pillola in alcuni paesi del mondo nel 2007 (Dati Bayer Health Care, 2007) che in Asia è popolare in Egitto e in Finlandia ove il suo impiego risale a 35 anni fa. I paesi europei in cui l impiego della pillola contraccettiva è particolarmente diffuso sono Olanda, Belgio, Germania e Francia (Figura 12). In Italia purtroppo l uso dei metodi contraccettivi efficaci è ancora ridotto (Tabella 19) e non stupisce il largo ricorso della donna italiana alla contraccezione d emergenza che è molto meno sicura. L uso della pillola in Italia inizia dopo i 20 anni. 39

39 La scelta in base all età L Organizzazione Mondiale della Sanità ha preparato uno schema che valuta i rischi legati all uso delle varie strategie contraccettive e che indica (classe di rischio quattro ) i soggetti portatori di controindicazioni assolute al loro uso. Durante il periodo fertile sono poche le donne portatrici di queste assolute controindicazioni all uso dei vari metodi sicché la donna sceglie il metodo contraccettivo in base alle proprie conoscenze, anche se la sua scelta spesso risente della vigente accettazione sociale per i vari metodi. Esistono preferenze legate all età dell utente: in molti paesi ad esempio con l età diminuisce l uso della pillola e aumenta l applicazione di un dispositivo endouterino. Anche il calendario riproduttivo di ciascuna donna influenza le sue scelte contraccettive, come illustrato dalla figura 13 che riporta i metodi usati da un consistente numero di ginecologhe americane nelle varie fasi della loro vita. Il generale utilizzo ed il protratto periodo d uso della contraccezione spiegano la pluralità dei metodi utilizzati nell arco del ciclo riproduttivo della donna. Occorre anche ricordare il largo impiego in varie regioni del mondo (Nord e Sudamerica, Cina, India, Australia) della sterilizzazione sia maschile che femminile. Figura 13. Metodi contraccettivi utilizzati dalle ginecologhe americane allo scopo di rinviare (colonne nere) o definitivamente interrompere l attività procreativa (colonne grigie) (Kaunitz, 2005) Figura 14. Ragioni addotte da diciannovenni svedesi nate rispettivamente nel 1962, 1972 e 1982 per motivare l abbandono della pillola (Lindh et al, 2009 Alla ricerca di scelte più soddisfacenti In mancanza di sintomi: l assenza di rischio, la facilità d uso ed i favorevoli effetti sul ciclo mestruale sono gli elementi che maggiormente favoriscono i lunghi trattamenti. È interessante confrontare i motivi addotti per la sospensione della pillola registrati in 3 diverse generazioni di donne svedesi, graficamente illustrati dalla figura 14: - fa anzitutto piacere rilevare il significativo aumento del numero di donne che sospende la pratica contraccettiva solo quando questa non serve più; - purtroppo invece non sembrano diminuire le paure di fantomatici effetti nocivi della pillola sulla salute ed il sempre temuto, anche se non documentato, aumento di peso; - lascia perplessi anche l aumentato numero di sospensioni registrato nelle donne nate nel 1982 per effetti collaterali giudicati di tipo psicoemotivo; la società non ama la scienza e spesso irrazionalmente si oppone al progresso. Quando un metodo provoca irregolarità mestruali è quasi sempre impopolare ed il numero di utenti che l abbandonano è sempre elevato anche se per molti metodi questi disturbi tendono a ridursi dopo i primi 6-10 mesi d uso. Negli ultimi 30 anni le strategie contraccettive sono migliorate, non sempre però l acquisita migliore qualità è apprezzata dalla generalità degli utenti e talvolta non è percepita neppure dal medico. L età superiore ai 35 anni ad esempio controindicava l uso della pillola 30 anni fa, ma se il soggetto non fuma, non controindica più l uso delle attuali preparazioni. Per fare chiarezza in un altro controverso settore l Organizzazione Mondiale della Sanità ha di recente sottolineato l inconsistenza di quasi tutte le controindicazioni all uso dei dispositivi endouterini. Pure l Accademia offre resistenze alla rivoluzione contraccettiva. Sembra incredibile, ma, anche in paesi a lunga tradizione contraccettiva come Stati Uniti e Canada, molti medici non ricevono dall Università sufficienti conoscenze concernenti il responsabile controllo della fertilità (Steinauer et al, 2009). È nota invece l importanza di affidabili programmi informativi nel promuovere i vari settori di medicina sociale: ad esempio una aumentata diffusione delle informazioni contraccettive al pubblico attuata negli Stati Uniti tra il 1995 e il 2002 ha ridotto in modo significativo il numero di gravidanze indesiderate nelle adolescenti americane (Potter et al, 2009). 40

40 La contraccezione nell adolescente Si è già detto che l attività sessuale dell adolescente vede spesso in una fase i- niziale la contemporanea presenza di più partner (Tabella 20), ma registra anche intervalli di tempo, talvolta lunghi, in cui la giovane donna non ha rapporti. Lo scarso uso di una protezione è così imputabile sia all impreparazione iniziale sia alla discontinua percezione del rischio. L uso della contraccezione aumenta infatti quando le relazioni si fanno più stabili e si instaurano una più cosciente e continua percezione dell esigenza contraccettiva ed una più matura vita di coppia (Tabella 21). In Europa circa il 40% delle adolescenti non utilizza alcun metodo contraccettivo. Tabella 20. Relazioni eterosessuali riferite ai 5 anni precedenti l intervista (Inghilterra, 2001) (Johnson et al, 2001) Genere Età (anni) Numero medio di partner Percentuale di soggetti con relazioni plurime Uomo ,3 4,2 2,2 20,8 15,3 9,8 Donna ,8 2,2 1,5 15,2 7,6 6,7 Tabella 21. In pochi anni le relazioni sessuali diventano più stabili e parallelamente aumenta l uso della contraccezione (dati inglesi relativi all anno 2004) (Dawe and Rainford, 2004) Età (anni) Donne saltuariamente senza rapporti (%) Uso di metodi contraccettivi (%) > Conseguenze del mancato uso di una efficace prevenzione La maggiore promiscuità e la mancata protezione dal rischio infettivo spiegano perché le infezioni sessuali siano così frequenti tra i giovani (Tabella 22). È appena il caso di ricordare che in molti casi queste malattie possono essere asintomatiche e non vengono facilmente diagnosticate. Ad esempio le infezioni da Clamidia danno sintomi soltanto nel 30% delle donne e nel 50% degli uomini. L altra semplice misura dell inefficacia contraccettiva nell adolescenza è il numero di parti che ancora si registrano in donne in giovanissima età: in Europa è l Inghilterra a registrarne il maggior numero (Figura 15) e, visto che la maggioranza di queste gravidanze viene interrotta, il numero di aborti indotti risulta essere un altro preciso indice di fallimento della contraccezione giovanile. La tabella 23 paragona le quote di gravidanze abortivamente interrotte suddivise per fascia di età e, visto che in Europa oggi l età materna alla nascita del primo figlio è in media superiore ai 30 anni, grande risulta la prevalenza di aborti nelle donne di età inferiore ai 25 anni. Tabella 22. Infezioni sessuali registrate in ragazze con meno di 20 anni e giovani tra 20 e 24 anni. (UK Collaborative Group for HIV and STI Suveillance, 2004) Donne anni Uomini anni Tipo di infezione e numero di infetti per soggetti Clamidia Condilomi Gonorrea Herpes Tabella 23. Aborti indotti per fasce di età (Inghilterra, 2004). (Office for National Statistics, 2004) Età N. /1.000 (anni) donne residenti < >45 3,7 33,4 48,3 36,5 28,8 25,2 0,5 La gravidanza nell adolescente è una gravidanza a rischio, sia per la madre sia per il bambino: - l adolescente gravida deve affrontare conseguenze sociali generalmente negative; inoltre nella giovanissima aumentano le malattie che complicano la gravidanza ed è frequente il riscontro di sequele psicologiche talora devastanti; - il neonato ha in media un minore peso alla nascita, aumentano anche i suoi rischi di prematurità e di morte durante il primo anno di vita e può successivamente incorrere in una non facile precarietà sociale. 41

41 Il problema del consenso ed il ruolo del medico È stato affrontato e saggiamente risolto in Inghilterra già nel In quell anno infatti in risposta alla madre di una ragazza sedicenne che si lamentava di non essere stata consultata per il trattamento contraccettivo offerto alla figlia dal Servizio Sanitario Nazionale, la Camera dei Lord approntò sull argomento delle chiare linee di comportamento note come documento Fraser (Graham, 2005) che si articola nelle affermazioni seguenti: - l adolescente è perfettamente in grado di capire; - l adolescente non deve essere forzata ad informare i genitori e neppure costretta ad acconsentire che il medico lo faccia; - è probabile che l adolescente continui ad avere rapporti, sia che usi o no metodi contraccettivi; - la contraccezione negata provoca nell adolescente un disagio fisico e mentale; - nell interesse dell adolescente è bene che il medico le offra consigli e prescrizioni contraccettive senza avvertire i genitori. L adolescente desidera essere ascoltata con attenzione e trattata con confidenza. Il medico deve tenerne conto e a- dattare le informazioni ed i consigli alle incerte capacità decisionali dell utente; in genere dopo aver illustrato con semplicità le possibili alternative è bene lasciare a quest ultima la scelta del metodo. Una pratica contraccettiva iniziata contro voglia di solito viene rapidamente abbandonata. Il colloquio con il medico può anche favorire la maturazione di un miglior equilibrio emotivo che viene di solito raggiunto quando al rapporto non vengano più associate riserve o sensazioni spiacevoli. Nei casi di coercizione e violenza il ruolo medico non è facile, può trovarsi infatti ad essere l unico riferimento per la giovane, talvolta giovanissima paziente. È importante che l adolescente sia anche informata sui programmi di prevenzione delle infezioni sessualmente trasmesse, HIV incluso, e, data la frequenza del rischio e la sua possibile gravità, è bene nel dubbio consigliare l esecuzione periodica di specifici test. Un altra utile informazione per l adolescente è quella sull affidabilità e sulle modalità d uso della contraccezione d emergenza e date le modeste condizioni economiche legate all età anche il costo delle misure suggerite deve essere preso in seria considerazione. Figura 15. Figli generati (x 1.000) da giovani donne sotto i 20 anni di età (Fonte: Consiglio di Europa, ) Il medico infine deve essere in grado di illustrare l uso di alcuni metodi contraccettivi a soggetti che possono trarne specifici benefici (ad esempio: la pillola migliora dismenorrea ed acne) e può rassicurare circa le numerose incertezze che ancora circondano sesso e contraccezione (ad esempio la pillola non fa ingrassare). In conclusione, la giovane donna all inizio della propria attività sessuale spesso corre inutili rischi; la conoscenza e l uso di specifici metodi di prevenzione rappresentano un importante settore della propria maturazione sociale. Il controllo delle nascite dopo i 40 anni Nella fascia di età tra i 44 ed i 49 anni molte coppie hanno una regolare attività sessuale. Secondo uno studio australiano una donna su 3 ha rapporti una volta la settimana, una su 4 diverse volte la settimana, una su 5 una volta al mese e una coppia su 6 ha praticamente rapporti quotidiani. Il declino della funzione sessuale sembra essere un problema serio solo per una minoranza di coppie (Addis et al, 2006). Benché ridotto per la minor fecondità della donna, il rischio di gravidanze indesiderate oltre i 40 anni non è trascurabile e a questa età inoltre una gravidanza risulta più rischiosa che in giovane età. A 45 anni il rischio di morte da gravidanza-parto è infatti 15 volte più elevato di quello registrato in una donna di 25 anni e non è sostanzialmente diminuito negli ultimi anni (Bouvier-Colle et al, 1995). In molte donne l età tende e sopire l innato desiderio di gravidanza; l interruzione volontaria di gravidanza viene infatti richiesta meno frequentemente dai soggetti più giovani (una volta su 4 gravidanze) (D Avanzo et al, 1992), più 42

42 spesso invece da pazienti di 40 anni e più (3 interruzioni su 4 gravidanze) ed è per questo motivo che le donne in questo gruppo di età, a dispetto della loro ridotta fertilità, ancora oggi contribuiscono in modo significativo al numero totale di aborti volontari. Si è già ricordato che oggi l uso della pillola oltre i 40 anni non è più controindicato nelle donne che non fumano e offre loro un efficace rimedio alle frequenti irregolarità del ciclo. La decisione di continuare l assunzione della pillola permette a queste pazienti di evitare fastidiosi disturbi e di risparmiare circa un terzo degli interventi di isterectomia spesso consigliati per porre fine alle emorragie uterine (Davis et al, 2000). L applicazione nella cavità uterina di sistemi a lenta liberazione di progestinici assicura la contraccezione e controlla le turbe mestruali (Koh and Singh, 2007, Andersson and Rybo, 1990). La contraccezione rappresenta quindi un importante fattore di salute in questi anni della vita e prevede diverse possibili scelte. In pratica, se la donna non fuma e sta usando la pillola può continuarne l uso, se invece fuma deve smettere, ricorrendo all uso di altri metodi contraccettivi (World Health Organization, 2005). Il fumo di sigaretta infatti è per la donna il primo fattore di rischio per l infarto cardiaco e ancora non si può escludere un aggiuntivo contributo negativo della pillola, anche se recenti studi non sembrano confermare l esistenza di questa temibile sinergia (Margolis et al, 2007). I soggetti che stanno utilizzando un dispositivo intrauterino possono continuare a usarlo finché il ciclo si mantiene regolare, prendendo eventualmente in considerazione altri metodi (pillola, sistemi intrauterini al progestinico) se e quando si presentino mestruazioni irregolari. Nei paesi che utilizzano la sterilizzazione quale metodo di pianificazione familiare se ne registra un massiccio uso: il 48% e il 57% da parte di coppie in cui il partner femminile sia rispettivamente oltre i 40 e i 45 anni di età (UK Central Health Statistics, 2006). Nel nostro paese il 30% delle donne oltre i 45 anni non utilizza alcun metodo contraccettivo. 43

43 14. Le alternative alla contraccezione La sterilizzazione Produce la definitiva perdita di fertilità del soggetto ed è globalmente il più diffuso metodo di controllo delle nascite. La tabella 24 elenca i 20 paesi in cui la sterilizzazione è la scelta più frequente. Il più popolare metodo di sterilizzazione maschile è l interruzione chirurgica dei vasi deferenti che impedisce l eiaculazione degli spermatozoi. L intervento è semplice e si pratica ambulatorialmente utilizzando anestesia locale. La sterilizzazione della donna si ottiene con la chiusura delle tube. La si ottiene con un intervento miniinvasivo laparoscopico o isteroscopico. Nel primo caso si pratica una piccola incisione cutanea (1 cm) attraverso cui si introduce un apparato endoscopico che permette di legare o sezionare entrambe le tube. La seconda modalità non prevede incisioni, la chiusura dello sbocco uterino delle tube si attua utilizzando un sottile isteroscopio introdotto in cavità uterina. Anche per la donna si tratta di interventi semplici praticati in regime di Day Hospital. Le possibili complicazioni per l uomo sono rare (5% dei casi). Si tratta di solito di infezioni locali, nella donna invece l uso del laparoscopio comporta complicazioni nell 1-2% dei casi con una mortalità peraltro ridottissima: 3-4 casi ogni interventi (Milsom, 2006). Tabella 24. Percentuali di maggior frequenza della sterilizzazione della donna in 20 Stati del mondo (ESHRE Capri Workshop Group, 2008) Repubblica Dominicana 46% Australia 28% Porto Rico 46% Colombia 27% Brasile 40% Nicaragua 25% Cina 34% USA 24% India 34% Ecuador 23% Panama 33% Tailandia 22% El Salvador 33% Sri Lanka 21% Canada 31% Costa Rica 21% Messico 30% Hong Kong 19% Corea del Sud 24% Cuba 19% L aborto indotto Le gravidanze inattese sono tante e frequente è la scelta di una loro interruzione abortiva. L aborto indotto, considerato il rischio della sua gestione clandestina, è accettato in molti paesi come male minore e regolato per legge. Nel nostro paese la gravida può ottenerlo nei primi 3 mesi di gestazione. Con i suoi 46 milioni di casi/anno l aborto chirurgico è il più frequente intervento ostetrico praticato al mondo. L aborto medico ottenuto con la somministrazione di mifepristone (antiprogestinico) seguita da quella di una prostaglandina (misoprostol) è stato proposto in Francia nel 1988 ed è oggi utilizzato in molti paesi. Recentemente anche l associazione misoprostol-letrozolo (antiestrogeno) ha dimostrato una elevata efficacia nell'indurre l aborto medico (Yeung et al, 2012). In Europa dopo oltre 1,5 milioni di aborti medici non sono state registrate complicazioni infettive (Fiala e Gemzell-Danielsson, 2006). Sono ancora all anno le morti dovute ad aborti chirurgici praticati clandestinamente nelle zone povere del mondo. Può interessare il fatto che nei paesi ricchi ove la scelta tra aborto medico e chirurgico è possibile, solo una parte di donne preferisce l aborto medico, 50-70% delle utenti infatti preferisce il più rapido aborto chirurgico. 44

44 15. L individuo sterile e la coppia infertile Gli individui sterili sono pochi e li affligge un difetto che se non corretto impedisce il concepimento: azoospermia nell uomo, difetto ovarico definitivo e ostruzione tubarica bilaterale nella donna sono le più frequenti cause di sterilità. Più comuni sono invece le condizioni capaci semplicemente di diminuire le probabilità di concepimento di molte coppie e l infertilità. - Età della donna: dopo i 25 anni la funzione ovarica peggiora e la fecondabilità si riduce rapidamente. L età dell uomo è meno critica e solo molto più tardi (45-55 anni) influisce in modo significativo sulla fertilità della coppia. - Peso corporeo: soggetti con atteggiamento anoressico sono poco fertili come pure una ridotta fertilità è associata ad un eccesso di peso sia nell uomo che nella donna. - La donna che fuma ha una fertilità ridotta che torna normale in pochi mesi se smette di fumare. La durata dell infertilità fornisce un immediato orientamento circa la gravità del problema: se la coppia tenta da meno di 18 mesi, se la donna è giovane, ha ancora buone probabilità di concepimento spontaneo; queste invece sono poche per coppie che inutilmente tentano di ottenere un concepimento da più di 3 anni. L identificazione dell infertilità di coppia Per identificare la causa dei difetti di fertilità oggi si tende ad utilizzare solo gli esami capaci di indicare una condizione sicuramente responsabile del problema e che, se rimossa, accresce concretamente le probabilità di gravidanza. Gli accertamenti necessari e spesso sufficienti ad inquadrare una coppia infertile sono quelli che esaminano nella donna la regolarità dell ovulazione e la possibilità per i gameti di incontrarsi nella tuba, nell'uomo una accettabile qualità del liquido seminale. Gli altri numerosi esami a vario titolo proposti non apportano contributi significativi o comunque non si sono dimostrati di generale utilità per la diagnosi (ESHRE Capri Workshop Group, 1996). Questi identificano le seguenti condizioni spesso cause di infertilità: - cronica mancanza di ovulazione; - difetti strutturali dell utero e delle tube; - difetti nell uomo; - nessuna plausibile causa accertata; - più cause di infertilità nella coppia, ma nessuna del tutto convincente. Le categorie cliniche dell infertilità Anovulazione cronica Definisce la situazione per cui spesso non si verifica la ciclica maturazione di una cellula-uovo. Non esiste ancora un metodo capace di indicare in modo assolutamente certo che l ovulazione avvenga. Ancora oggi, quindi, l esordio di una gravidanza è l unica prova di una recente ovulazione. Esistono però numerosi metodi che, con buona approssimazione, possono sia prevedere una ovulazione imminente che retrospettivamente confermarne una appena avvenuta (Tabella 25). Tabella 25. Indici di imminente o recente ovulazione Indici diretti Indici indiretti Indici di ovulazione imminente Indici di ovulazione recente US a (diametro del follicolo) US a (rottura del follicolo) Estradiolo ed LH plasmatici muco cervicale b Progesterone plasmatico temperatura basale b a Valutazione ecografica del volume e della morfologia follicolare. b Elevata incidenza di falsi positivi I più praticabili tra questi test sono quelli indiretti: la identificazione del picco LH quale test predittivo e la concentrazione plasmatica di progesterone in fase post-ovulatoria quale test di conferma dell ovulazione avvenuta. Che l ovulazione avvenga però non basta, sappiamo infatti che non meno di un terzo degli ovociti ciclicamente maturati presenta difetti genetici che li rendono inadatti ad essere fecondati e purtroppo non siamo ancora in grado di valutare la qualità del singolo ovocita. Per questo motivo nello studio di ogni coppia infertile deve essere sempre presente il dubbio che l infertilità possa ascriversi ad una imperfezione della cellula uovo. Difetti di utero e tube Una normale morfologia dell'utero e delle tube consente prima il trasporto dei gameti e, successivamente, l impianto 45

45 dell uovo fecondato. Nello studio della coppia infertile è quindi sempre necessaria una loro clinica valutazione. Gli esami oggi più utilizzati a questo scopo sono la isterosalpingografia e lo studio laparoscopico della pervietà tubarica mediante idrotubazione (Verhoeve et al, 2011). Anche se, per la sua minore invasività, si va affermando l esame e- cografico delle tube con l impiego di un mezzo di contrasto. L esame isteroscopico è indicato solo nei casi in cui si sospetti la presenza di una patologia endouterina ed anche in questi è spesso motivo di controverse interpretazioni (Kasius et al, 2011). Infertilità maschile La diagnosi è semplice e si basa sulla storia clinica, la visita, la lettura dello spermiogramma e pochi esami complementari (vedi anche capitolo 21). Un esame seminale normale di solito esclude responsabilità maschili; non è invece semplice valutare la prevalente responsabilità attribuibile a spermiogrammi anomali. Fa eccezione l'assenza di spermatozoi nell eiaculato (azoospermia) in cui ovviamente la responsabilità maschile prevale, in tutti gli altri casi per la coppia esiste sempre, anche se minima, la possibilità di generare. La contemporanea presenza di azoospermia e di altri specifici indici suggerisce una ostruzione meccanica a livello dell epididimo o una disfunzione delle vescicole seminali. I soggetti con spermiogrammi anomali spesso sono anche portatori di difetti congeniti. I tre di più frequente riscontro sono: - anomalie del numero di cromosomi (Klinefelter 47XXY); - anomalie strutturali a carico di alcuni cromosomi; - microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y; - mutazioni puntiformi capaci di produrre anomalie a carico di un solo gene. Manca una plausibile causa di infertilità La diagnosi include le coppie infertili in cui gli esami per ovulazione, tube e liquido seminale abbiano fornito risultati normali. Si tratta di circa il 15% delle coppie infertili e la prognosi senza terapia per loro è buona se la donna è giovane e l infertilità dura da meno di 3 anni, è sfavorevole se la donna ha più di 38 anni e se l attesa del figlio si protrae da oltre 5 anni. Nella coppia studiata le cause sono più di una ma nessuna è del tutto convincente Il fatto che spesso si ritrovino cause di subfertilità in entrambi i partner fa pensare che l incidenza di questi difetti sia molto elevata nella popolazione generale. Oggi si pensa che modesti difetti in uno dei partner di solito non creano problemi quando l altro componente della coppia sia perfettamente normale. All osservazione medica giungono solo le coppie in cui o esistono gravi motivi di infertilità in uno dei partner o quando si ritrovi nei coniugi una critica somma di concause. È quindi sempre necessario studiare entrambi i soggetti della coppia: il difetto osservato nella donna non protegge l uomo dall averne altri e viceversa. Nel capitolo che segue vengono descritti gli elementi fondamentali per la diagnosi, la prognosi ed il trattamento delle anomalie qui anticipate. 46

46 16. Una difettosa nutrizione può bloccare l ovulazione nella donna giovane Una insufficiente alimentazione provoca una riduzione della scorta di grasso corporeo che nel corpo femminile è più abbondante rispetto a quella dell uomo, perché solo la donna spende una considerevole quota di energia per la gestione della gravidanza e del successivo allattamento. Frequenza della condizione Una ossessiva dieta porta circa il 3% delle giovani donne a ridurre in modo critico il proprio peso; il fenomeno si osserva dopo eventi stressanti che spesso trovano la loro origine nell'ambito familiare e che avviano le giovani pazienti ad una severa restrizione alimentare. L errore nutrizionale una volta iniziato può persistere a lungo. Anche soggetti che seguono impegnativi esercizi muscolari (atleti in allenamento) riducono la propria scorta di grasso e questo spesso induce un difetto della funzione ovarica. Di solito il soggetto denuncia la mancanza o anomalie del ciclo mestruale (Gudmundsdottir et al, 2009). La figura 16 fissa l'area di normalità di peso per la giovane donna; quando questo si avvicini o scenda al di sotto del suo limite inferiore è probabile che la funzione dell ovaio del soggetto entri in crisi. Figura 16. Area di normalità (zona bianca) per i valori di peso e altezza della donna giovane (Frisch and McArthur, 1974) I meccanismi della mancata ovulazione Fattori emotivi regolano il senso dell appetito attraverso segnali endocrini (Schneider and Warren, 2006), una loro destabilizzazione può generare una condizione di denutrizione cronica che riduce da una parte i depositi di grasso corporeo, dall altra attiva messaggi endocrini interpretati dall ipotalamo come circostanza sfavorevole per la procreazione (l ambiente non garantisce una sufficiente quantità di alimenti). L evento viene segnalato all ipofisi da una diminuita secrezione di GnRH ipotalamico ed il segnale riduce la produzione delle gonadotropine ipofisarie, frena la sintesi di estrogeni ovarici e di conseguenza determina un blocco di ovulazione e ciclo mestruale. In questi soggetti una breve somministrazione di un progestinico non risulta capace di provocare un sanguinamento mestruale per la presenza di una ridottissima produzione di estrogeni, che segnala il sostanziale blocco della funzione ovarica (Wade and Jones, 2004). Come si cura l infertilità Se l ovulazione manca a causa di un eccessivo esercizio fisico, basta ridurne i ritmi per ripristinarla. Nelle giovani donne denutrite e psicologicamente stressate è invece necessario illustrare con pazienza e convinzione il sottostante problema emotivo per riuscire a spingerle a cambiare stile di vita. Risultati Nella maggioranza dei casi si osservano nel giro di qualche mese: l aumento di peso, il ritorno del ciclo, la sua normalizzazione ed infine il sospirato concepimento. 47

47 La tabella 26 riassume i dati relativi ad una paziente curata per questo problema. A dispetto dell età, la coppia ha, in questo caso, ottenuto rapidamente la desiderata gravidanza. Tabella 26. Evoluzione (andamento) nel tempo di un soggetto con anovulazione cronica dovuta al ridotto peso corporeo fino al ritorno alla normalità Marzo 2004 La paziente presenta da molti anni assenza del ciclo mestruale spontaneo Età 38, BMI 19 (per difetto di nutrizione) Professione medico Nessuna gravidanza, pillola sospesa da 1 anno Valori di FSH e PRL normali Tube normali Spermiogramma del partner: normale Durante un colloquio vengono chiariti i termini del problema Gennaio 2005 Più 4 kg; ritornano cicli irregolari Giugno 2005 Più 1 kg; il ciclo si regolarizza Novembre 2005 Gravidanza spontanea Agosto 2006 Parto spontaneo (bambina kg 2.950) Quando però lo stress emotivo è più serio e si accompagna ad un atteggiamento depresso, i progressi sono più lenti ed i successi meno frequenti. Nelle rare forme di difettosa funzione ipotalamica non accompagnata da perdita di peso il trattamento delle pazienti con preparazioni di ormone ipotalamico GnRH somministrato in forma pulsatile è associato ad una elevata quota di successi. Analogo trattamento può essere utilizzato per indurre l ovulazione nella donna con difetto di peso; in questo caso però i risultati non sono sicuri ed il concepito paga comunque con un aumentato rischio di prematurità il difetto di nutrizione materna o malnutrizioni nelle ultime settimane di gravidanza. 48

48 17. Anche l eccessiva produzione di prolattina può ridurre il numero di ovulazioni In questi soggetti il disordine ipotalamico che blocca l ovulazione si associa ad una eccessiva produzione di prolattina da parte dell ipofisi. Frequenza della diagnosi La frequenza di una anovulazione dovuta ad iperprolattinemia varia a seconda del gruppo di pazienti studiate. Ad e- sempio il duplice difetto si trova nel 30% nelle pazienti che, insieme alla mancanza del ciclo, presentano anche galattorrea (fuoruscita di latte dal capezzolo). La produzione di prolattina è eccessiva quando le sue concentrazioni plasmatiche superano i ng/ml ed in questo caso occorre escludere l esistenza di uno stato di ipotiroidismo a cui spesso si associa un noto eccesso di prolattina. Anche diversi farmaci possono stimolare l ipofisi a secernerne quote eccessive, è quindi sempre importante escluderne l origine iatrogena (Crosignani, 2006). Dal momento che circa metà delle iperprolattinemie è associata alla presenza di un adenoma ipofisario, è anche obbligatorio accertarne la presenza attraverso uno studio neuroradiologico dell ipofisi. Meccanismi che spiegano il difetto ovulatorio La ridotta produzione di dopamina ipotalamica presente nella donna iperprolattinemica disturba i segnali tramite cui ipotalamo e ipofisi regolano l attività ovarica ed in particolare la crescita follicolare e l ovulazione (Melmed et al, 2011) e ciò spiega anche i disturbi spesso associati all eccesso di prolattina (turbe del ciclo). Tuttavia non tutte le pazienti iperprolattinemiche sono infertili; non è raro infatti osservare concepimenti spontanei anche in pazienti portatrici di adenomi ipofisari secernenti prolattina. Come si cura l iperprolattinemia Si utilizzano farmaci capaci di frenarne la secrezione da parte dell ipofisi (bromocriptina, cabergolina), ripristinando così la spontanea attività ovulatoria. Il ritorno di cicli ovulatori deve essere sistematicamente ricercato durante il trattamento perché nel caso l ovulazione non torni, a dispetto dei valori di prolattina normalizzati, si può sbloccare la situazione ricorrendo alla contemporanea somministrazione di farmaci capaci di stimolare direttamente l ovulazione (clomifene, gonadotropine). In assenza dell atteso concepimento nonostante 4-6 ovulazioni indotte, non deve mai essere sottovalutata la possibile presenza di altre cause di infertilità. Tabella 27. Effetti su ciclo e fertilità di un anno di trattamento con due farmaci capaci di ridurre la secrezione di prolattina in pazienti senza e con adenoma ipofisario (Ferrari et al, 1995) Eventi osservati nelle pazienti trattate (%) Bromocriptina Cabergolina Normalizzazione delle concentrazioni di prolattina circolante Ripresa della regolare ciclicità mestruale nelle pazienti senza ciclo Ovulazioni accertate Il trattamento medico ha successo nell 80% dei casi e oggi è eccezionale il ricorso ad interventi neurochirurgici per l asportazione di un adenoma ipofisario prolattinosecernente allo scopo di ripristinare la fertilità (Tabella 27). 49

49 18. Nella donna meno giovane l ovulazione manca quando non ci sono più follicoli Frequenza e disturbi associati La frequente scelta di una sempre più tardiva ricerca del primo figlio rende oggi questo tipo di difetto ovulatorio la più comune causa di infertilità di coppia. Valori stabilmente elevati di FSH confermano la diagnosi. I soggetti coinvolti spesso lamentano anomalie del ciclo mestruale, tuttavia la condizione di infertilità può presentarsi isolata senza altri disturbi. Le cause biologiche del fallimento ovarico L aumento dell età materna riduce sia la frequenza delle ovulazioni che la qualità degli ovociti prodotti. Il processo di atresia follicolare riduce il numero di follicoli dai alla pubertà ai all età di anni. Il diminuito numero di follicoli tende a ridurre la produzione di estrogeni e ciò stimola l ipofisi ad aumentare la produzione di FSH accelerando la crescita follicolare e riducendo la durata del ciclo mestruale (Figura 17). Figura 17. Evoluzione delle concentrazioni circolanti di FSH nei 20 anni che precedono la menopausa (Sowers et al, 2008) Figura 18. Aumento degli aborti spontanei legato all età della donna gravida (Heffner, 2004) Questo è anche il motivo per cui con gradualità da una parte si riduce anche la quota di cicli ovulatori, dall altra sono più frequenti concepimenti gemellari caratteristici di questo ultimo periodo della vita fertile. Nella specie umana il successo riproduttivo dipende in larga misura dalla normalità genetica degli ovociti prodotti e anche questa peggiora con l età, come dimostrano il rapido e vistoso aumento sia degli aborti spontanei che del numero di concepimenti disgenetici (Figura 18). Anomalie genetiche, in prevalenza trisomie di origine materna, si osservano infatti nel 70-75% degli embrioni abortiti precocemente (ESHRE Capri Workshop Group, 2005) e sono prevalentemente riconducibili ad errori verificatisi durante la prima divisione meiotica degli ovociti (Figura 19). Oltre la riduzione del patrimonio follicolare dovuta all età, esistono altre condizioni capaci di diminuire il numero dei follicoli ovarici (riserva ovarica) attraverso la distruzione di tessuto ovarico quali quelle riferibili ai trattamenti chemioterapici eseguiti per la cura di tumori in età pediatrica e agli interventi chirurgici eseguiti sull ovaio di pazienti affette da endometriosi. Figura 19. Trisomie di origine materna: i meccanismi della mancata separazione dei cromosomi (Hassold and Hunt, 2001) Sia la mancata disgiunzione dei cromosomi che la prematura separazione dei cromatidi genera gameti con un cromosoma in eccesso o in difetto e costituisce la base per monosomie e trisomie. Indici di ridotta riserva ovarica Due sono gli esami più utilizzati per la misura della riserva ovarica: il conteggio dei follicoli e la determinazione della concentrazione plasmatica dell ormone antimulleriano (AMH). Un accurato esame ecografico dell ovaio può identificare i singoli follicoli antrali il cui numero si riduce con l età. 50

50 L ormone antimulleriano è invece una sostanza prodotta dalle cellule della granulosa presenti nei piccoli follicoli ovarici e le sue concentrazioni plasmatiche diminuiscono quando l età ne riduce il numero (Tabella 28). Strategie profertilità La prevenzione è facile, basta fare i figli in giovane età, purtroppo però la società non favorisce questa scelta. La precocità degli interventi terapeutici rende più efficaci le cure. Quando invece gli ovociti rimasti sono pochi e la loro qualità cattiva, anche l impiego di terapie complesse come la fecondazione in vitro spesso si dimostra inutile. Solo quando una coppia con questo problema utilizza ovociti donati da una giovane donna, la prognosi torna ad essere molto favorevole. I rischi di una gravidanza tardiva Le gravidanze iniziate tra i 40 e i 44 anni registrano una percentuale di aborti spontanei del 45% e questa quota supera l 80% nelle gravidanze iniziate dopo i 45 anni (Nybo Andersen et al, 2000). Il neonato da gravidanza tardiva ha inoltre un aumentato rischio di essere partorito prematuramente, di essere portatore di anomalie cromosomiche e globalmente la sua mortalità nel periodo perinatale è più che raddoppiata. Come già detto, anche la mamma non più giovane corre maggiori rischi di sviluppare diabete e ipertensione in gravidanza ed il rischio di morire per eventi legati a questa o al parto aumenta di 5 volte dopo i 40 anni (ESHRE Capri Workshop Group, 2009a). Tabella 28. Correlazione tra numero dei follicoli antrali, concentrazione plasmatica di ormone antimulleriano (AMH) e età della donna Età AMH* Follicoli** (anni) >43 (concentrazione media ng/ml) 3,91 4,23 3,33 4,24 3,87 3,51 3,23 3,50*** 2,80 2,54 3,10 2,62 1,72 2,16 1,74 1,62 1,17 1,26 0,79 0,88 (numero medio) 13,2 12,8 12,5 12,3 12,0 11,7 11,5 11,2 10,9 10,5** 10,0 9,6 9,1 8,5 8,0 7,5 7,0 6,6 6,1 5,0 *Shebl et al, 2011; **Almog et al, 2011; ***Brusche riduzioni dell indice 51

51 19. L ovulazione manca per un cattivo funzionamento dei follicoli ovarici Tre sono le cause del problema: - anomalie proprie dei follicoli; - l interferenza dell eccesso di peso della donna sull attività endocrina dell ovaio; - un difetto ereditario, la policistosi ovarica, che si manifesta in pubertà. Anche se manca l ovulazione, in queste donne la mestruazione più o meno regolare può verificarsi ed i valori di gonadotropine ed estrogeni risultano normali. Anomalie proprie dei follicoli Si tratta o di errori maturativi o della incapacità di liberare normalmente l ovocita al momento dell ovulazione ed infine dell inadeguato controllo che tutti insieme i follicoli esercitano sulla funzione ipofisaria. Globalmente questi disturbi si riferiscono ad un limitato gruppo di giovani donne. L infertilità anovulatoria della donna sovrappeso Frequenza del problema Sovrappeso è l individuo che ha un indice di massa corporea (IMC=peso in kg/altezza in m 2 ) superiore a 25, chi invece supera il valore di 30 viene definito obeso. Oggi oltre un miliardo di donne è in sovrappeso e 300 milioni di queste sono obese (Finucane et al, 2011). La donna sovrappeso spesso lamenta disturbi mestruali, ovula poco ed abortisce di frequente (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2008a). La figura 20 indica, in una numerosa popolazione di donne in età fertile, il diretto rapporto tra eccesso di peso corporeo e la cronica mancanza di ovulazione. Numerosi altri studi hanno confermato l esistenza di una anovulazione da sovrappeso (ESHRE Capri Workshop Group, 2006). Il problema non è nuovo, già Ippocrate l aveva segnalato 25 secoli fa. L effetto deleterio dell'eccessivo grasso corporeo sulla fertilità dipende più dalla distribuzione anatomica del grasso che dalla sua quantità. Il peggior grasso è infatti quello addominale la cui presenza è meglio rilevata dal valore del rapporto tra la circonferenza misurata alla vita e ai fianchi. L obesità spesso si associa alla condizione di policistosi ovarica presente nel 30-40% delle donne obese e nota per la sua capacità di aggravare l infertilità del soggetto. Figura 20. Rischio di infertilità anovulatoria (RR) e indice di massa corporea registrati nello studio condotto su infermiere americane (Rich-Edwards et al, 2002) Figura 21. Obesità: cause principali della difettosa funzione endocrina del follicolo ovarico* (Pandey et al, 2010) *Adiponectina e leptina sono ormoni secreti dal tessuto adiposo. La leptina riduce l attività delle cellule della granulosa che trasformano gli androgeni ovarici in estrogeni. I bassi livelli di adiponectina stimolano la produzione di insulina e questa attiva la produzione di androgeni da parte della teca. L insulina riduce anche la produzione di SHBG aumentando la quota di ormoni liberi in circolo e questi frenano la produzione di FSH da parte dell ipofisi. Cause dell infertilità L eccesso di grasso, attraverso le quote di leptina e di adiponectina prodotte, riduce da una parte la sintesi di estrogeni ovarici, dall altra stimola la produzione di insulina che orienta l ovaio a produrre più ormoni androgeni (Figura 21). I due errori endocrini instaurano e mantengono una disfunzione ovarica capace di ridurre cronicamente o abolire la funzione ovulatoria. La coesistenza di analoghi difetti endocrini nelle pazienti affette da policistosi ovarica spiega il reciproco aggravarsi delle due condizioni. Recentemente è stato anche dimostrato il negativo effetto che l obesità esercita sulle ultime fasi di maturazione dell ovocita (Igosheva et al, 2010). Nella donna obesa sono quindi attivi diversi meccanismi antifertilità e di questi i due principali risultano essere: il minor numero di cicli ovulatori e la peggiore qualità degli ovociti maturati. 52

52 Dieta e farmaci La riduzione di peso ottenuta con dieta e l indispensabile esercizio fisico migliorano rapidamente la funzione ovarica. Non è però facile convincere le pazienti a cambiare vita e soprattutto a rimanere fedeli ai cambiamenti. Con pazienza e determinazione è tuttavia necessario provare ogni mezzo, inclusi i farmaci anoressanti, per ridurre il peso. Negli Stati Uniti, ove l obesità è un problema più rilevante, vengono segnalati successi ottenuti persino dai trattamenti chirurgici eseguiti allo scopo di ridurre l'assorbimento degli alimenti e utilizzati nelle forme di obesità refrattarie a qualunque altra terapia. L induzione dell ovulazione con clomifene o gonadotropine, farmaci capaci di stimolare l ovaio, funziona bene nei soggetti con modico sovrappeso, fornisce invece deludenti risultati nella maggioranza delle donne obese specialmente se l accumulo di grasso è in prevalenza addominale. Anche la somministrazione orale di clomifene citrato tuttavia aumenta il rischio di gravidanze multiple ed esistono pazienti resistenti al trattamento. Il più recente metodo di stimolazione ovarica con basse dosi di FSH da buoni risultati tuttavia non elimina il sempre presente rischio della eccessiva stimolazione ovarica. I rischi di una gravidanza nella donna obesa Diversi studi hanno dimostrato un più elevato rischio di diabete, ipertensione e di episodi tromboembolici. Anche il figlio di madre obesa rischia più degli altri di morire nel periodo perinatale o di nascere con malformazioni (Callaway et al, 2009). Considerata la planetaria epidemia di obesità, da alcuni anni viene anche presa in seria considerazione la possibile trasmissione dell'obesità da madre a figlio. Recenti indagini hanno infatti dimostrato uno stato di insulinoresistenza presente alla nascita nella maggior parte di questi neonati a rischio. L ovulazione avviene in modo saltuario per la presenza di un ovaio policistico (PCOS) Frequenza Nella donna con PCOS l ovaio presenta numerose piccole cisti (si tratta di follicoli semimaturi) e la malattia è nella specie umana la prima causa di difetto ovulatorio e di ritardato concepimento (Kousta et al, 1999). La condizione interessa il 6-10% dei soggetti in giovane età ed è una caratteristica di alcune famiglie, che viene trasmessa geneticamente. Le pazienti spesso presentano un aumentato volume ovarico, irregolarità del ciclo e la loro cute rivela acne e ipertricosi mentre i figli maschi soffrono di una precoce calvizie (Tabella 29). Se il ciclo manca, l amenorrea viene interrotta dalla somministrazione di un progestinico (test al progestinico positivo) perché il difetto della produzione di estrogeni è modesta ed il progestinico è in grado, da solo, di indurre una e- morragia uterina. Anche la fecondità delle pazienti non è in pratica compromessa, impiega però più tempo a realizzarsi (Hudecova et al, 2009). Tabella 29. Famiglie con policistosi ovarica : anomalie del ciclo e diverso volume ovarico registrati in sorelle sane e affette da policistosi ovarica (Govind et al, 1999) Indice N. sorelle con sindrome PCOS Ciclo mestruale irregolare 54 16* Volume ovarico (mm 3 ): - ovaio destro 6,7 5,2* - ovaio sinistro 6,9 4,5* *PCOS vs normale P<0.01 N. sorelle sane Figura 22. Rapporto tra peso e fecondabilità nella donna sana e nella portatrice del rischio genetico PCOS (Azziz et al, 2011)* Le ragioni del tardivo concepimento Nella forma tipica di PCOS l ipofisi produce LH in eccesso e questo stimola la teca dei follicoli ovarici a produrre una eccessiva quantità di ormoni androgeni, segno questo caratteristico della disfunzione ovarica e responsabile delle anomalie cutanee, del ciclo mestruale non perfetto e dell'attenuata fecondabilità (Figura 22). Molte pazienti presentano anche una ridotta sensibilità insulinica e l associato eccesso di insulina concorre anch esso a stimolare l ovaio a produrre *La riduzione di fecondabilità dovuta all eccesso di peso è più spiccata nelle donne con PCOS. 53

53 androgeni. La policistosi ovarica è un disordine che probabilmente trova le sue origini nella lunga storia dell'adattamento umano all ambiente. Nel lontano passato, quando ancora la principale causa di morte era la fame, l ambiente favoriva la sopravvivenza delle donne a basso consumo energetico perché insulinoresistenti. Oggi invece l abbondante disponibilità di cibo e la voracità riducono la loro potenziale fertilità e le mettono a maggior rischio di ingrassare. L insulinoresistenza è di comune riscontro nella donna obesa e quando si aggiunga a quella geneticamente ereditata spiega la più spiccata riduzione della fecondabilità associata all eccesso di peso corporeo osservata nelle pazienti PCOS (Figura 22). Come prevedibile, le due condizioni coesistono nel 50% dei casi e si aggravano a vicenda (Lim et al, 2012). Un recente studio condotto su un gran numero di soggetti PCOS ha anche dimostrato una ridotta fertilità solo nelle pazienti sovrappeso (Koivunen et al, 2008). Il programma profertilità delle pazienti sovrappeso Dieta ed esercizio fisico possono in pochi mesi ridurre il peso corporeo, il volume ovarico ed il numero di follicoli ripristinando ciclo e fertilità (Crosignani et al, 2003). Il programma benché impegnativo funziona in un soggetto su quattro (Pelletier and Baillargeon, 2010) e risulta più efficace dei trattamenti farmacologici (Tabella 30). Terapia per ristabilire cicli ovulatori nelle pazienti di peso normale Se il ciclo mestruale è presente, anche se irregolare, basta di solito avere pazienza ed aspettare il concepimento qualche mese in più. Se non si ha tempo per aspettare (età) o se il ciclo manca, si può subito ricorrere alla stimolazione o- varica con dosi adatte ad indurre la crescita di un solo follicolo (Franks et al, 2008b). Ad esempio 9 cicli di stimolazione ovarica con Clomifene garantiscono un concepimento in 3 pazienti su 4. Analoghi eccellenti risultati si possono ottenere inducendo l ovulazione con dosi ridotte di FSH. In oltre l 80% delle pazienti PCOS la cauterizzazione di piccole porzioni di tessuto ovarico (ovarian drilling) ripristina l ovulazione per diversi mesi. La tecnica ha il vantaggio di non aumentare il rischio gemellarità. La componente emotiva della disfunzione ovarica è comune nelle pazienti PCOS (Veltman-Verhulst et al, 2012) ma è anche dimostrata dalla normalizzazione del ciclo mestruale dopo qualche mese d'uso di un placebo (Crosignani et al, 1994). Probabilità di successo Sono molte per le donne giovani di peso normale. Sono poche per le pazienti obese, con una età superiore ai 36 anni e con una storia di infertilità superiore a 3 anni. Tabella 30. Gravidanze ottenute in pazienti PCOS obese mediante riduzione ponderale e stimolazione ovarica indotta con Clomifene (Karimzadeh and Javedani, 2010) Trattamenti Riduzione ponderale Clomifene N. pazienti trattate Gravidanze (%)

54 Causa dell infertilità 20. Infertilità dovuta ad anomalie anatomiche di utero e tube Un ostacolo al percorso dello spermatozoo verso l uovo può rendere difficile la fecondazione e successivamente può o- stacolare la migrazione dell uovo fecondato verso l annidamento dell embrione nell utero materno. I difetti anatomici dell utero sono di solito dovuti ai suoi difetti di sviluppo (rari) o al più frequente insorgere di neoformazioni benigne (miomi o polipi). È però un difetto tubarico ad essere più spesso la causa del problema. La tuba è infatti un sottile tramite che collega utero e ovaio e si presta a creare difficoltà di transito (Figura 23). Le più frequenti lesioni tubariche sono dovute alle sequele di episodi infettivi (salpingiti) sostenuti da germi che come Clamidia e gonococco vengono trasmessi tramite il rapporto sessuale: si osservano più frequentemente in giovane età e sono legati alle prime esperienze sessuali (Tabella 31). Molte salpingiti possono essere evitate ove siano disponibili efficaci programmi di prevenzione. Questi programmi hanno dimostrato infatti di essere capaci di ridurre l elevato numero di sterilità tubariche e quello delle gravidanze ectopiche generate anch esse dal difficoltoso transito dell uovo fecondato attraverso una tuba danneggiata. Uno studio recente ha dimostrato la ridotta fecondabilità della donna con una precedente gravidanza tubarica (Lund Kårhus et al, 2013). La tabella 32 riassume i dati di un accreditato studio epidemiologico. Frequenza L infertilità utero-tubarica è la causa di circa il 15% delle sterilità di coppia e la sua eventuale presenza viene scoperta da uno specifico esame radiologico: l isterosalpingografia. L esame consiste nell iniezione di un liquido radio-opaco in utero e nel controllo del suo successivo passaggio attraverso le tube e da queste alla cavità peritoneale. Il risultato dell indagine in caso di completo blocco di entrambe le tube è di facile interpretazione. Più difficile è invece valutare la gravità del danno tubarico nei soggetti che presentano una occlusione parziale. Per controllare la pervietà tubarica si può anche ricorrere ad un esame diretto delle tube (pelviscopia) durante l iniezione in utero di soluzione fisiologica colorata con blu di metilene. Il facile passaggio del colorante dimostra infatti la normale pervietà della tuba ed in più consente anche il rilievo di eventuali anomalie pelviche (aderenze, endometriosi). L esame tuttavia non sembra fornire un più affidabile giudizio di pervietà tubarica rispetto all isterosalpingografia (Verhoeve et al, 2011). Figura 23. La tuba uterina (o salpinge) e la struttura interna delle sue tre sezioni Il tessuto che riveste la tuba è ricco di pliche ed è costituito da cellule provviste di ciglia dotate di movimento attivo. In età fertile la tuba contiene il fluido tubarico che si muove dalla pelvi all utero o viceversa. Oggi la più semplice isterosonografia si sta affermando come esame di prima scelta (Lim et al, 2011). Non siamo invece ancora in grado di valutare globalmente i meccanismi più fini del trasporto tubarico quali il vibrare delle ciglia che rivestono il pavimento tubarico e che con il loro movimento facilitano tale trasporto. Tabella 31. Salpingiti: frequenza per gruppo di età e natura dei germi responsabili (ESHRE Capri Workshop Group, 1996) Agente isolato Età Frequenza (%) (anni) (%) Clamidia o gonococco Altri <25 > Tabella 32. Effetti negativi delle salpingiti sulla fertilità: numero di sterilità tubariche, gravidanze normali ed ectopiche in un gruppo di pazienti studiate dopo accertamento di salpingite (ESHRE Capri Workshop Group, 1996) Soggetti normali (N. 443) Pazienti con salpingiti pregresse (N ) Sterilità tubarica Gravidanze: - ectopiche - normali

55 Come si può superare l ostacolo I fibromi che non modificano il profilo endometriale non ostacolano il concepimento (Somigliana et al, 2011). È facile chirurgicamente correggere alcune anomalie uterine (fibromi sottomucosi) difficile è invece correggerne altre specialmente quelle che ostruiscono la tuba per le quali, benché esistano pochi studi controllati, è tuttavia impressione comune che solo una minoranza di pazienti possa ottenere gravidanze a seguito del loro trattamento chirurgico. Se l ostruzione tubarica è stata artificialmente indotta da una pregressa sterilizzazione, si può ricorrere con successo ad un intervento chirurgico di ricanalizzazione tubarica che, se riuscito, ha il vantaggio di ripristinare per sempre la pervietà tubarica incautamente soppressa (Schepens et al, 2011). La prognosi della sterilità tubarica è stata rivoluzionata dalla fecondazione in vitro, l epocale scoperta di Robert Edwards e Patrick Steptoe che ha reso possibile superare l ostacolo tubarico mediante l artificiale processo di fecondazione extracorporea dell ovocita ed il successivo impianto dell embrione in utero. Con la fecondazione in vitro (IVF) diversi ovociti, la cui maturazione viene artificialmente stimolata, vengono prelevati dall ovaio e posti a contatto, in laboratorio, con gli spermatozoi del coniuge e, una volta fecondati, sono facilmente trasferiti nell utero della paziente per consentire il loro tempestivo impianto (vedi capitolo 23). Con questo metodo una coppia giovane con occlusione tubarica bilaterale oggi ottiene facilmente elevate quote di successo. 56

56 21. Gli spermatozoi mancano o sono difettosi A questo difetto isolato si ascrivono circa un terzo dei casi di infertilità. La valutazione della fertilità di un uomo si basa, oltre che sull esame dell eiaculato, su dati storici, sull esame fisico eventualmente corredato da alcune indagini morfologiche (ecografia, TAC, RMN). Tra gli specifici eventi della storia personale capaci di ridurre o abolire la fertilità sono da ricordare: la mancata discesa del testicolo, la sua torsione, le sue infezioni ed i più frequenti trattamenti radio e chemioterapici impiegati nella cura di neoplasie insorte in età pediatrica. Molti tuttavia sono i pazienti che con sorpresa scoprono di avere un problema di infertilità solo alla lettura del loro primo spermiogramma. L esame seminale o spermiogramma La scoperta della correlazione tra le caratteristiche dell eiaculato e la capacità fecondante dell individuo risale alla metà del secolo scorso. Tre ne sono gli indici principali: il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi. L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha redatto un manuale che indica sia le modalità di raccolta e di trasporto del campione sia la tecnica per una sua corretta valutazione. I valori minimi per poter considerare normale questo esame sono riassunti nella tabella 33 e visto che non tutti i laboratori seguono le indicazioni OMS la sua lettura può essere di limitata affidabilità (Devroey et al, 2009). Le cospicue variazioni giornaliere degli indici seminali aggiungono un altro motivo di incertezza quando si tratti di giudicare un singolo esame (Figura 24). Nonostante dette limitazioni, lo spermiogramma offre una pragmatica valutazione della potenziale fertilità maschile ed è un indispensabile orientamento nella scelta dell eventuale terapia da suggerire alla coppia. Lo spermiogramma normale e le sue anomalie I valori minimi ritenuti accettabili per concentrazione, motilità e quota di spermatozoi normali, definiscono le diverse categorie del difetto seminale. - Normospermia. L eiaculato è normale per volume, concentrazione, motilità e morfologia degli spermatozoi. - Oligospermia. La concentrazione di spermatozoi è inferiore ai 15 milioni/ml. - Astenospermia. Meno del 40% degli spermatozoi risultano mobili. - Teratospermia. Meno del 4% degli spermatozoi appare morfologicamente perfetto. - Azoospermia. Non vi sono spermatozoi nell eiaculato. - Aspermia. Eiaculazione assente. I difetti di numero, motilità e percentuale di forme normali spesso si associano nel più comune quadro della oligoastenoteratospermia. La maggior parte dei quadri seminali anomali non trova alcuna plausibile causa. Un volume particolarmente ridotto di solito si associa ad una eiaculazione retrograda indotta da una imperfetta chiusura dello sfintere vescicale. In questo caso gli spermatozoi vengono deviati in vescica e si ritrovano centrifugando l urina. Tabella 33. Spermiogramma: valori minimi di normalità Volume 2 ml Concentrazione 15 milioni di spermatozoi per ml Numero totale di spermatozoi per eiaculato 39 milioni Motilità 40% Morfologia 4% spermatozoi normali ph >7.2 Figura 24. Variazioni della concentrazione di spermatozoi misurate 2 volte la settimana per 6 mesi in un soggetto normalmente fertile (Kastrop, 2010) La linea tratteggiata indica la concentrazione di 20 milioni di spermatozoi. 57

57 In presenza di testicoli normali il difetto seminale può essere dovuto alla ostruzione bilaterale delle vie escretrici e la tabella 34 elenca le più comuni condizioni che presentano questo tipo di azoospermia. Tabella 34. Azoospermia ostruttiva: cause più comuni dell ostruzione (European Association of Urology, 2009) Condizione Congenita Acquisita Ostruzione testicolare e epididimaria Ostruzione epididimaria idiopatica Cisti Post-infettive (epididimite) Post-chirurgica Traumi Ostruzione dei vasi deferenti di solito associata alla mutazione della fibrosi cistica Assenza congenita dei vasi deferenti Post-vasectomia Post-chirurgica (ernia, chirurgia scrotale) Ostruzione dei dotti eiaculatori Cisti prostatiche Post-chirurgica (del collo vescicale) Post-infettive Quando invece in un individuo azoospermico si trovano testicoli piccoli ed elevate concentrazioni plasmatiche di FSH, la causa è di solito una difettosa funzione del testicolo. È già stato anticipato che nella storia personale di pochi soggetti esistono episodi capaci di spiegare la difettosa funzione testicolare; l esecuzione del cariotipo chiarisce invece la diagnosi in circa l 8% dei maschi infertili. Le anomalie cromosomiche di numero dei cromosomi e le loro alterazioni strutturali si scoprono più frequentemente nei soggetti azoospermici (esempio sindrome di Klinefelter), mentre i soggetti con grave oligospermia sono più spesso portatori di traslocazioni e inversioni cromosomiche. La più comune anomalia associata alla disfunzione del testicolo è una delezione del cromosoma Y (McLachlan and O Bryan, 2010). Le dispermie possono anche avere cause endocrine. Può trattarsi di disfunzioni dell ipotalamo congenite (come la sindrome di Kallman) o transitorie (eccessivo esercizio fisico degli atleti in allenamento). In altri casi il problema è ipofisario ed è dovuto alla presenza di un adenoma della ghiandola. Difetti enzimatici dell attività endocrina del testicolo possono inibire la spermatogenesi attraverso una ridotta secrezione di testosterone mentre gli alterati meccanismi della regolazione gonadica, che spesso si osservano nel maschio obeso, possono anch essi inibire la produzione dei gameti (Hammoud et al, 2008). Tra le altre cause, ancora controverso appare il ruolo degli anticorpi antispermatozoo a meno che il fenomeno non interessi almeno metà dei gameti (Ombelet et al, 1997). Anche il ruolo del varicocele nel generare infertilità maschile non è chiaro (vedi capitolo 27). I possibili trattamenti Se la dispermia è dovuta ad eccesso di peso, di alcol o di attività fisica, queste abitudini possono essere corrette, se invece è determinata da specifici difetti endocrini, alcuni di questi si possono curare con la somministrazione di ormoni esogeni. Anche se nell eiaculato si trovano meno di 5 milioni di spermatozoi/mm 3, si può sempre sperare in una gravidanza spontanea quando la moglie sia giovane e se l infertilità dura meno di tre anni. È noto infatti che entro due anni una quota cospicua di gravidanze inizia, senza bisogno di alcun trattamento, nelle coppie che si trovano in queste favorevoli condizioni (Tabella 35). Tabella 35. Gravidanze spontanee* riscontrate in 1 anno in 279 coppie con diagnosi di infertilità maschile (ESHRE Capri Workshop Group, 1996) Concentrazione di spermatozoi (milioni/ml) Mesi di infertilità Gravidanze spontanee in 1 anno (%) >2 <24 28 >48 0 >10 <24 59 >48 14 *Più giovane è la donna, meno dura l infertilità, più numerosi sono gli spermatozoi, migliore è la prognosi Se invece l attesa non porta la gravidanza o se l età della donna non lo consente, alla coppia deve essere suggerito un immediato trattamento e questo sarà diverso a seconda sia della gravità della dispermia che della condizione del coniuge. Quando la dispermia non è grave e la moglie è giovane vengono inizialmente consigliati cicli di inseminazione intrauterina al cui uso è associata una percentuale di successi di circa il 5-10% per ciclo. Alle coppie con problemi più severi e complessi è bene consigliare l immediato impiego della fecondazione mediante la diretta iniezione di uno spermatozoo nell ovocita (ICSI), che ha radicalmente migliorato la prognosi per questo tipo di infertilità. La ICSI ha infatti elegantemente dimostrato che gli spermatozoi di molti soggetti infertili incapaci di penetrare spontaneamente l ovocita, riescono a fecondarlo normalmente quando vi vengano meccanicamente iniettati. Ad ogni ciclo ICSI sono infatti associate quote di gravidanze del 26-30%. 58

58 Cicli di inseminazione con seme da donatore Nei casi di ostacolo maschile insuperabile, la coppia può ricorrere alla inseminazione da donatore nei paesi dove la metodica è consentita. Il metodo introdotto nel 1884 a Philadelphia è tecnicamente semplice, efficace e ancora largamente utilizzato. In alcuni paesi al donatore è consentito di rimanere anonimo, altri paesi invece riconoscono al nascituro il futuro diritto di conoscere l identità paterna. Per ragioni di sicurezza è consentito utilizzare solo campioni seminali congelati ed esenti dai comuni rischi infettivi e genetici. L inseminazione, operazione semplice e indolore per la donna, viene praticata nel periodo dell ovulazione spontanea e il concepimento con l uso di seme congelato in genere avviene entro un anno. 59

59 22. Non si trova una convincente causa di infertilità Aspetti critici di diagnosi imperfetta Rientra in questa categoria il 30-40% delle coppie in cui: - nella donna i cicli sono ovulatori; - le tube risultano pervie; - lo spermiogramma del partner risulta normale (Smith et al, 2003). Si tratta di circa il 20% delle nuove coppie, il 20-40% delle coppie con lieve dispermia del coniuge e del 50% di coppie che non ottengono risultati con l impiego dei metodi di trattamento dell infertilità (ESHRE Capri Workshop Group, 2009b). Il primo aspetto critico concernente la diagnosi è legato agli esami utilizzati per accertare eventuali difetti di fecondità. Nessuno dei test è preciso e tutti sono inaffidabili al punto che l inizio di una gravidanza rappresenta l unico indiscutibile attestato che assolve i tre meccanismi sottoposti ad indagine. Esistono inoltre condizioni di tipo generale quali le malattie autoimmuni, o difetti locali, quali endometriosi pelvica e varicocele che da alcuni sono ritenute cause di subfertilità anche in mancanza di un loro provato coinvolgimento nei processi della riproduzione (ESHRE Capri Workshop Group, 1996). Considerata la nostra incapacità di valutare con precisione la qualità dei gameti, sembra più corretto classificare questo gruppo di coppie come affette da infertilità la cui diagnosi non è per ora possibile (Siristatidis e Bhattacharya, 2007). Possibili cause di infertilità nascoste nello stile di vita Anche le nostre comuni abitudini possono profondamente incidere sulla fecondità di un gruppo. Ad esempio il continuo rinvio della prima gravidanza appartiene oggi alle abitudini di molte popolazioni del mondo e questo avviene anche se è noto che l invecchiamento ovarico riduce in modo subdolo numero e qualità degli ovociti e che la singola donna non possa valutare quanto rimanga della propria riserva ovarica. Si è già visto che sedentarietà ed una nutrizione eccessiva frequentemente riducono la fecondabilità della donna. Anche nell uomo il sovrappeso aumenta il rischio di infertilità e tale condizione, riconducibile ad una difettosa funzione endocrina del testicolo, risulta proporzionale all eccesso di peso e provoca spesso specifiche anomalie dello spermiogramma (Figura 25). Figura 25. Incidenza d oligozoospermia raddoppiata in uomini sovrappeso e triplicata in quelli obesi (Hammoud et al, 2008) Figura 26. Effetto negativo del crescente numero di cattive abitudini. Perdita di potenziale fertilità per il cumulo di effetti negativi riferibili allo stile di vita della coppia (Hassan and Killick, 2004) Un recente studio ha osservato una riduzione di successi in cicli ICSI di coppie in cui il partner maschile era sovrappeso (Colaci et al, 2012). Numerosi studi hanno dimostrato il negativo effetto esplicato sulla potenziale fertilità della donna dal fumo di sigaretta: meno gravidanze, più aborti ed esordio della menopausa con due anni di anticipo (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2008b; Dechanet et al, 2011). Per ciascuna di queste scelte a rischio, non è però possibile dimostrare lo specifico ruolo antifecondità nelle singole coppie e, quando questo esista, non è facile calcolarne il suo contributo alla globale infertilità di coppia. La valutazione diventa ancora più difficile quando si consideri che le cattive abitudini possono essere più di una e che i loro effetti possono sommarsi e rappresentare globalmente un mal definibile ostacolo globale alla fecondità. La figura 26 illustra tale calcolo applicato ad uno studio inglese che ha utilizzato quale indice di fecondità il numero di mesi necessario a ciascuna coppia per ottenere il concepimento (Hassan e Killick, 2004). È evidente 60

60 l effetto sinergico negativo delle singole cattive abitudini: le coppie in cui se ne trovano quattro perdono per loro colpa metà della propria fecondabilità. La potenziale fertilità spontanea ed i trattamenti suggeriti Se l infertilità dura meno di due anni la probabilità di ottenere una gravidanza spontanea nell arco di 12 mesi supera il 25-30%, dopo tre anni invece tale quota si riduce del 25% ogni anno e la riduzione è più evidente nelle donne con età superiore ai 34 anni. La prognosi è migliore per le coppie con precedenti gravidanze, è peggiore per quelle che hanno un ridotto numero di rapporti. Data l origine ignota dell infertilità, per definizione non possono esistere cure specifiche. I trattamenti empirici più spesso suggeriti sono o la semplice stimolazione dell ovulazione o l esecuzione di una inseminazione intrauterina durante cicli spontanei o stimolati. Entrambe le cure sperano di migliorare qualche meccanismo della complessa catena riproduttiva. In particolare la stimolazione farmacologica dell ovulazione si pensa che possa contare o sulla miglior qualità degli ovociti prodotti oppure sull aumentato numero di quelli maturati. L inseminazione intrauterina invece aggiunge a questo ipotetico meccanismo una plausibile facilitazione meccanica all incontro spermatozoo-uovo. I diversi tipi di cura possono essere usati in sequenza nelle coppie con prognosi migliore. Ad esempio la figura 27 riassume i risultati di uno studio olandese che ha prima suggerito a 400 coppie, con questo tipo di infertilità, un iniziale periodo senza cure della durata di 2 anni, poi le ha esposte a 6 cicli di inseminazione intrauterina e infine, in assenza di eventi, a sei cicli di fecondazione in vitro. Quest ultima più efficace forma di trattamento veniva invece subito suggerita alle coppie con peggior prognosi. Alla fine dello studio le percentuali di successo variavano dall 80% nei casi più favorevoli al 36% nei casi meno favorevoli. Il numero di gravidanze spontanee era comunque il più elevato in tutte le categorie. In base ai risultati gli autori suggeriscono, ove possibile, un iniziale periodo di tranquilla e fruttuosa attesa. Risultati simili sono stati contemporaneamente ottenuti da un altro gruppo in Scozia (Wordsworth et al, 2011). La più aggiornata stimolazione ovarica nei cicli di fecondazione intrauterina è ottenuta con la somministrazione di antiestrogeni o gonadotropine in dosi adatte ad indurre la crescita di pochi follicoli ovarici (idealmente uno) e la loro crescita controllata da esami ecografici per conoscere il giorno della prevedibile o- vulazione. Il liquido seminale del coniuge viene opportunamente preparato e la sua introduzione nell utero viene programmata in modo da farla coincidere con l ovulazione. La recente tendenza a stimolare la crescita di pochi follicoli nei cicli di inseminazione intrauterina ha dimostrato che è possibile mantenere la potenziale efficacia del metodo riducendo però la quota di gemelli. La tabella 36 riporta le gravidanze ottenute mediante l impiego della metodica riportate dal registro europeo tra il 2002 ed il Risultati inferiori alle previste 10-12% gravidanze per ciclo si hanno quando lo spermiogramma non è normale. Risultati quasi sempre deludenti si hanno anche quando la donna abbia più di anni e la durata dell infertilità superi i 3 anni. Figura 27. Infertilità da causa ignota: % di gravidanze spontanee registrate dopo 2 anni di attesa, in funzione dell età della donna, della durata dell infertilità (437 coppie) (Brandes et al, 2011) Tabella 36. Cicli* di inseminazione intrauterina con seme del marito (Europa) (ESHRE Capri Workshop Group, 2009b) Cicli (x 1.000) Bambini nati (%) Gravidanze singole (%) Gravidanze gemellari (%) *Prevalgono i cicli con stimolazione ovarica

61 23. Brevi note sui più complessi metodi di cura dell infertilità I metodi della procreazione assistita: fecondazione in vitro (IVF) con e senza ICSI Questi metodi hanno in comune l iniziale stimolazione ovarica ed il finale trasferimento in utero degli embrioni originati dalla fecondazione extracorporea degli ovociti. Diversa invece è la tecnica impiegata per la fecondazione. Informazioni generali ed accertamenti specifici Oltre le informazioni generali concernenti la salute e la fertilità della coppia, prima di essere ammessi a cicli IVF sono necessari quattro specifici accertamenti: - la misurazione delle concentrazioni di FSH nei primi giorni del ciclo o AMH allo scopo di documentare una accettabile riserva ovarica; - l accertamento di eventuali infezioni virali pregresse per evitare il rischio di trasmettere tali infezioni (HIV, epatite B e C); - valutazione ecografica degli organi pelvici; - spermiogramma del partner, esame essenziale per una corretta scelta del metodo di fecondazione. La stimolazione ovarica Provoca l innaturale crescita contemporanea di diversi follicoli ovarici, si ottiene iniettando dosi crescenti di FSH ed è controllata attraverso la misurazione ecografica dei follicoli in crescita. Quando il follicolo di volume maggiore raggiunge il diametro di 12 mm sappiamo che da quel momento in poi aumenterà in media di 2 mm al giorno. In presenza di un follicolo maturo (diametro di 18 mm) e di almeno tre con un diametro superiore ai 15 mm viene somministrata una singola dose di gonadotropina corionica per indurre l ovulazione e dopo ore da tale iniezione gli ovociti sono pronti per essere aspirati. L ovaio stimolato aumenta di volume e si trova praticamente a contatto con il fondo vaginale per cui un ago che attraversi il fondo vaginale trova vicinissimi i follicoli ovarici da pungere. L operazione è semplice e poco invasiva: si tratta di dirigere su guida ecografica l ago verso ogni follicolo maturo e di aspirarne il liquido in cui si trova l ovocita. La somministrazione di una eccessiva dose di FSH provoca la sindrome da iperstimolazione ovarica che può, nei casi più gravi (eccezionali), mettere a rischio anche la vita del soggetto. Preparazione degli spermatozoi Il seme eiaculato viene sottoposto ad un trattamento di filtrazione/centrifugazione capace di fornire il maggior numero di spermatozoi mobili da porre a contatto con gli ovociti prelevati. Nei soggetti azoospermici un numero limitato di spermatozoi si può direttamente ottenere dall epididimo per aspirazione (PESA) o tramite intervento microchirurgico dall'epididimo (MESE) o dal testicolo (TESE). La fecondazione degli ovociti nei cicli di fecondazione in vitro Dopo il prelievo ogni ovocita circondato dalle cellule del cumulo viene messo a contatto con un elevato numero di spermatozoi in precedenza ottenuti dal coniuge ed opportunamente preparati. Gli spermatozoi penetrano all interno del cumulo ooforo quindi numerosi si accollano alla membrana dell ovocita (zona pellucida) fino a che un unico spermatozoo, quello fecondante, supererà tale barriera utilizzando specifici enzimi (reazione acrosomiale) e, come avviene anche nel processo di fecondazione spontanea, entrerà nella cellula uovo. La fecondazione mediante la diretta iniezione di un singolo spermatozoo nel citoplasma di un ovocita (ICSI) (nei casi di infertilità maschile) L iniezione diretta esclude sia la preliminare capacitazione dello spermatozoo sia l attivazione della reazione a- crosomiale. A dispetto di queste evidenti differenze con la fecondazione spontanea la tecnica garantisce una e- levata quota di successi (70%). Lo spermatozoo per poter essere iniettato deve prima essere immobilizzato, se si muove infatti non riesce a fecondare l uovo. Incapaci a fecondarlo sono anche gli spermatozoi privi di motilità spontanea. Ultima inattesa osservazione: utilizzando questo metodo di fecondazione diretta non sembra esistere alcuna correlazione tra la normale morfologia dello spermatozoo e la sua capacità fecondante. 62

62 Osservazione delle prime divisioni dell uovo fecondato Queste sono le immagini fotografiche delle prime due divisioni osservate nello stesso embrione u- mano dal momento della fecondazione al suo trasferimento nell utero (Figura 28). Non presenta difficoltà, è indolore e viene praticato a mano libera utilizzando un sottile catetere di plastica che entra facilmente nel collo dell utero. Solo in presenza di anomalie morfologiche dell organo può essere utile ricorrere all aiuto di un ecografo che faciliti la guida del catetere. Ruolo della IVF nello studio e nella cura della coppia infertile Lo studio delle prime fasi di sviluppo dell embrione concepito in vitro ha di fatto consentito la nascita di una nuova branca della medicina: l embriologia umana sperimentale. I risultati ottenuti con la fecondazione in vitro e la ICSI forniscono anche originali e affidabili informazioni sulle presunte cause dell infertilità. Solo con l impiego di questo metodo è possibile infatti documentare che un ovocita è stato prodotto, che è stato fecondato e che le prime divisioni dell embrione concepito dalla coppia sono risultate normali. A parte le acquisizioni diagnostiche, il tempestivo impiego della IVF consente di migliorare la prognosi e di abbreviare l attesa del desiderato concepimento, visto che le percentuali di successo associate ad ogni ciclo d uso sono molto più elevate di quelle spontaneamente attese da coppie con fecondità ridotta. La tabella 37 riporta la percentuale di gravidanze associate ad ogni ciclo IVF/ICSI calcolate in base ai dati del programma australiano. Evidenti in modo particolare sono le elevate quote di successo nelle donne giovani e, se è ingiustificato consigliare questi invasivi e costosi metodi alle coppie dotate di buona fecondabilità spontanea, è altrettanto colpevole far perdere tempo prezioso alle coppie portatrici di seri difetti, visto che anche per IVF e ICSI il peggior nemico dei successi procreativi è l età della donna. Congelamento degli embrioni Permette di conservare gli embrioni non trasferiti per utilizzarli in occasione di successivi trasferimenti durante cicli non stimolati. Per evitare danni alle cellule è importante che durante il congelamento non si formino cristalli di ghiaccio nei blastomeri. Per evitarlo si utilizzano sostanze crioprotettive aggiunte al terreno di incubazione. Più di recente è stato introdotto un innovativo metodo di congelamento rapido, la vitrificazione, che si è dimostrato più sicuro ed efficace. Congelamento e crioconservazione di embrioni e gameti sono oggi regolati da precise leggi emanate nel 2004 dal Consiglio d Europa. Indicazioni specifiche L IVF ha come indicazione specifica l impedito passaggio degli spermatozoi in entrambe le tube, rappresenta però anche l ultima speranza a cui ci si aggrappa quando gli altri metodi abbiano fallito in coppie senza fattori maschili di infertilità. La ICSI è invece il metodo di prima scelta per curare tutte le forme di grave infertilità maschile o l ultima speranza di quelle coppie in cui tutti gli altri metodi abbiano fallito. Le coppie più difficili Figura 28. Le prime foto di un ovocita umano fecondato in vitro (Weima, 2010) Trasferimento degli embrioni nell utero materno. Sono quelle che in un primo colloquio esprimono personali riserve verso i metodi di procreazione medicalmente assistita (PMA) ritenuti troppo complicati. La delicatezza dell argomento spesso suggerisce di rinviare le decisioni della coppia a tempi successivi quando il tempo abbia reso più chiari e magari più accettabili i termini del problema. Esisto- 63 Tabella 37. Nascite da cicli IVF in funzione dell età materna (Australia ) (Wang et al, 2008) Età (anni) Cicli N. Nascite per 100 cicli iniziati > ,8 26,4 26,0 16,6 7,4 2,0 0,2 È evidente la brusca perdita di efficacia dei cicli IVF-ICSI nelle donne con più di 36 anni

63 no però anche casi biologicamente difficili, primo fra tutti quelli che coinvolgono donne ai limiti dell età fertile. La tabella 37 riporta fedelmente il crollo di gravidanze ottenibili con cicli PMA oltre i anni e indica la loro pratica i- nefficacia quando ci si avvicina a anni. Se, dopo un illuminante colloquio, la coppia vuole tentare la fortuna nessuno può impedirlo. Se la coppia invece ignora le proprie limitate probabilità di successo è disonesto farle mancare realistiche informazioni. Condizione altrettanto sfavorevole appare la diagnosticata riduzione della riserva ovarica: le coppie in cui la donna soffra, a dispetto della magari ancor giovane età, di questa condizione si aspettano informazioni chiare e oneste. Recentemente l American Society for Reproductive Medicine si è espressa definendo futili le attese di successo inferiori all 1% e ridottissime quote di successo quelle in cui si può attendere una percentuale di gravidanza per ciclo inferiore al 5%. Il Comitato Etico della Società ha considerato immorale ogni intervento futile e da valutare come probabilmente non ammissibile ogni trattamento che abbia una quota di successi inferiore al 5% (The Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2009). Anche il sovrappeso della donna riduce i successi e numerosi studi dimostrano lo sfavorevole effetto dell'obesità sulla fecondabilità anche durante cicli IVF ed ICSI. Il registro americano per la procreazione assistita analizzando i dati dell anno 2007 ha meglio caratterizzato l effetto antifertilità del sovrappeso; tale effetto risulta proporzionale al grado di obesità ed è più evidente nei soggetti giovani (Luke et al, 2011). Nei cicli di ovodonazione l obesità della donna ricevente non pregiudica i buoni risultati, circostanza questa che conferma l ipotesi di una peggiorata qualità degli ovociti prodotti dalla donna sovrappeso (Igosheva et al, 2010). Per evitare le frustrazioni legate a trattamenti poco efficaci, molti servizi IVF rifiutano di trattare pazienti sovrappeso. Non ci si può infatti dimenticare che alcune condizioni morbose associate alla gravidanza sono più frequenti nelle donne sovrappeso: 8 volte più frequenti i casi di ipertensione e 4 volte quelli di diabete gestazionale (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2008a). Anche sul figlio che nasce da madre sovrappeso incombe uno specifico rischio, quello di sviluppare una obesità in età adulta (vedi capitolo 27) per questo motivo viene anche consigliata una contraccezione efficace alle pazienti durante il periodo di dieta preconcezionale. Altrettanto importante è il cambiamento dello stile di vita di coppie con altri vistosi difetti comportamentali (alcol, fumo); un convincente consiglio in queste particolari circostanze ottiene talvolta una duratura correzione di cronici vizi: il genuino desiderio di un figlio può fare miracoli. Gravidanze spontanee durante l attesa e dopo falliti cicli IVF Le coppie in lista di attesa per cicli di IVF-ICSI hanno una ridotta probabilità di spontaneo concepimento. Tuttavia, al loro interno, si possono individuare anche gruppi di donne con una discreta fecondabilità (Eijkemans et al, 2008). La maggior parte delle gravidanze in queste donne inizia nei primi 3 mesi di attesa suggerendo anche l attenuazione di non documentabili blocchi emotivi nella coppia quale probabile meccanismo profertilità (van Dongen et al, 2010). Una serie di fallimenti IVF non rappresenta una definitiva condanna, lo dimostra il caso di 200 donne trattate senza successo con ICSI per grave dispermia del coniuge (Figura 29). Nell arco di 5 anni nel gruppo sono infatti spontaneamente iniziate 23 gravidanze compatibili con le caratteristiche genetiche di papà e mamma. Un altro accurato studio ha calcolato che circa il 50% delle coppie che abbandona questi programmi può teoricamente ottenere un concepimento spontaneo (De la Rochebrochard et al, 2009). Le probabilità di successo sono strettamente legate al tempo disponibile: anche eventi improbabili possono verificarsi se l esposizione al rischio è di molti anni. Figura 29. Gravidanze spontanee registrate nei 4 anni successivi a falliti cicli di ICSI in 200 coppie con partner maschile affetto da grave oligoastenoteratospermia (Osmanagaoglu et al, 2002) Procreazione assistita per le coppie a rischio infettivo L uso della IVF o della più semplice inseminazione intrauterina permette, quando la coppia desideri prole, di evitare al coniuge portatore di virus HIV di infettare l altro coniuge. Il preliminare trattamento dell eiaculato previsto da questi metodi elimina infatti ogni traccia di virus. Lo dimostrano cicli inseminativi praticati in coppie HIV discordi portati a termine senza indurre alcuna sieroconversione del coniuge sano (The Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2010). 64

64 I figli della provetta sono milioni 24. Il figlio della coppia con problemi di fertilità Il primo concepimento in provetta risale al 1978 e da allora il rivoluzionario metodo di Edwards e Steptoe è diventato un comune metodo per la cura della sterilità, che nella sola Europa ogni anno genera oltre mezzo milione di concepimenti. La tabella 38 riporta in dettaglio i dati dei cicli IVF e IUI censiti ogni anno in Europa. Considerando le quote di successo relative alle diverse cause di infertilità, risulta chiaro che le coppie più avvantaggiate dalle nuove metodiche sono quelle portatrici di difetti maschili e di problemi tubarici. La ICSI risulta essere la tecnica più utilizzata rispetto alla semplice IVF e ciò da una parte conferma la frequente presenza nella coppia di una componente di infertilità maschile, dall altra sottolinea il desiderio del medico di controllare direttamente l incontro dei due gameti anche se questa scelta nega all ovocita la possibilità di scegliersi il miglior spermatozoo e a dispetto della dimostrata inutilità di impiegare la ICSI in presenza di un normale spermiogramma. Per evitare la nascita di gemelli, a partire dagli anni 90, è iniziata la pratica del trasferimento in utero di un singolo embrione utilizzata nel 1997 solo dal 12% delle coppie; oggi invece questa è la scelta di 1 paziente su 4. Purtroppo però, a dispetto del minor numero medio di embrioni trasferiti, la quota di gravidanze gemellari registra solo una marginale diminuzione e ciò per l origine spontanea della maggior parte di gravidanze gemellari semplicemente ascrivibili alla sempre più elevata età media delle madri. Tabella 38. Europa: cicli IVF/ICSI e gravidanze associate al loro uso (Nyboe Andersen et al, 2007/2008; De Mouzon et al, 2010; Ferraretti et al, 2012) Cicli IVF (N.) Cicli ICSI (N.) Gravidanza IVF (% trasferimenti embrionali) Gravidanza ICSI (% trasferimenti embrionali) Gemelli (% delle gravidanze) La gravidanza ed il neonato da procreazione assistita La tabella 39 riporta i più significativi rischi legati alla gravidanza originata da cicli IVF; alcuni di questi sono ulteriormente aggravati nelle frequenti gravidanze gemellari. Non va però dimenticato che anche la gravidanza spontanea che inizi in una coppia con problemi di infertilità presenta un maggior rischio di prematurità e di iposviluppo fetale (Jaques et al, 2010; Raatikainen et al, 2010; Romundstad et al, 2008). La più temuta complicazione neonatale dei nati da cicli di stimolazione ovarica è, ancora oggi, la paralisi cerebrale riconducibile ad una lesione ipossica a carico del sistema nervoso centrale che più spesso si verifica nei nati prematuri. La frequenza di questa terribile complicazione capace di danneggiare in modo grave e irreversibile il cervello del neonato aumenta in particolare nelle gravidanze plurime che spesso terminano con un parto prematuro: i gemelli nati da gravidanza trigemina hanno volte il rischio di ammalarsi rispetto alla frequenza che si osserva in gravidanza con feto singolo (Tabella 40) ,1 29,8 21, ,4 33,0 20, ,7 Tabella 39. Aumento di complicazioni associate a gravidanze ottenute con IVF/ICSI (Sutcliffe and Ludwig, 2007) Rischio Patologia relativo Aborto Gestosi Prematurità Placenta previa Basso peso alla nascita Mortalità perinatale 1,50 2,25 2,00 2,80 1,70 1,80 Tabella 40. Prevalenza di paralisi cerebrale del neonato in funzione della sua prematura nascita (Larroque et al, 2008) Epoca del parto (settimane) Prevalenza (%)

65 Figura 30. Valutazione del rischio (rischio relativo ± 95% IC) di malformazioni congenite in bambini nati da IVF e ICSI (Ceelen et al, 2008) Anche la frequenza delle anomalie congenite aumenta di un terzo nei neonati da IVF (Figura 30) e anche questa complicazione è di più frequente osservazione nei gemelli. Nei maschi nati da ICSI si osserva un aumento delle malformazioni a carico dell apparato urogenitale. Nei nati da IVF e ICSI vengono anche attentamente ricercate le rare malattie ereditarie legate ad un imprinting genetico disturbato dalla artificiale incubazione dei gameti e dell uovo fecondato. L aumento del rischio è globalmente modesto. I difetti congeniti sono più frequenti nelle gravidanze gemellari. Nei maschi ICSI prevalgono le malformazioni dell apparato genitale. Il futuro della famiglia I dati sull ulteriore crescita dei figli da IVF sono invece tranquillizzanti e riportano un normale sviluppo cognitivo (Middelburg et al, 2008; Beydoun et al, 2011) ed una normale maturazione puberale. Positivo viene descritto anche il rapporto genitori-figli e soddisfacente il benessere sociale dell intera famiglia (Golombok et al, 2002; Wagenaar et al, 2008; Wilson et al, 2011). La tabella 41 riassume gli importanti argomenti da discutere sempre con la coppia che si trovi di fronte alla scelta della procreazione assistita quale metodo di concepimento. Tabella 41. Procreazione medico-assistita: cosa discutere preliminarmente con la coppia (Sutcliffe and Ludwig, 2007) La gemellarità è il più grave rischio associato all uso dei metodi La quota di aborti è più elevata di quella attesa e sono due le cause che ne aumentano il rischio: età materna e condizione di infertilità Nei figli nati da ICSI si osservano più spesso anomalie a carico dei cromosomi X e Y Nelle gravidanze ottenute con IVF/ICSI, aumenta il rischio di gestosi, prematurità, placenta previa e morte perinatale La frequenza di malformazioni fetali aumenta del 30% Aumenta il rischio di paralisi cerebrale, in modo particolare nelle gravidanze gemellari Lo sviluppo del neonato da IVF/ICSI è normale Normale è anche il suo sviluppo psicosociale 66

66 La gravidanza gemellare La gemellarità non è oggi un evento raro, dato che si verifica ogni 80 parti ed è quindi la condizione di un individuo ogni 40 nati (Hall, 2003). La gravidanza gemellare è una importante causa di rischi sia per la madre che per il nascituro (Tabella 25. Gemellarità spontanea e artificialmente indotta 42). In particolare la paralisi cerebrale da anossia è, come già detto, spesso associata ad un parto prematuro e colpisce i gemelli trigemini volte più frequentemente rispetto al neonato singolo (Larroque et al, 2008). Anche la quota dei difetti genetici raddoppia nei gemelli (Boyle et al, 2013). Vi sono due tipi di gemelli: - monozigoti: sono due individui nati contemporaneamente e originati dalla fecondazione di un ovocita da parte di un unico spermatozoo; - dizigoti: sono sempre due individui che nascono contemporaneamente, ma in questo caso derivano dalla fecondazione di due ovociti da parte di due diversi spermatozoi. Il meccanismo della omozigosi, ancora ignoto, agisce immediatamente dopo la fecondazione sulle prime divisioni cellulari e determina una separazione dei blastomeri atta a formare due o più individui. L evento egualmente distribuito nelle varie aree geografiche interessa un bambino ogni 160 nati vivi (Hall, 2003). Il meccanismo che porta alla dizigosi agisce invece sulla selezione e sullo sviluppo dei follicoli ovarici. Quando si verifica questo tipo di gravidanza, durante un ciclo mestruale invece di un solo follicolo ne maturano due o più di due e gli ovociti liberati possono venire fecondati da spermatozoi diversi. Il meccanismo che rompe la regola dell ovulazione unica è l'eccessivo aumento della stimolazione dell'ormone FSH sui follicoli ovarici nel loro critico periodo di crescita. La frequenza delle gravidanze dizigotiche spontaneamente iniziate è molto diversa nei vari paesi, è considerevolmente aumentata negli ultimi tre decenni e oggi è di gran lunga la forma di gemellarità prevalente. Sono tre le principali cause capaci di esporre l ovaio umano ad una eccessiva stimolazione FSH responsabile della maturazione di più follicoli e della successiva eventuale insorgenza di una gravidanza plurima: - mutazioni genetiche; - invecchiamento ovarico; - diretta stimolazione dell ovaio dovuta alla assunzione di farmaci ad attività FSH. Le gemellarità spontanee dovute a mutazioni genetiche e all età della donna Mutazioni genetiche Mutazioni capaci di aumentare la produzione FSH spiegano le quote variabili di gravidanze gemellari osservate nel mondo fino a 30 anni fa: 9-11/1.000 in Europa, 5-6/1.000 in Giappone, 40/1.000 in Nigeria (Hoekstra et al, 2008). Non sempre l ipofisi è responsabile, esistono anche mutazioni che inducono un aumento di sensibilità dei recettori FSH all ormone, anch esse capaci di attivare una eccessiva stimolazione ovarica. La prima causa del vistoso aumento delle gravidanze gemellari spontanee è però la scelta sempre più frequente di rinviare la nascita del primo figlio. La madre in età genera più spesso gemelli Nel 1865 Matthews Duncan per primo segnalò l aumento delle gravidanze gemellari associato all'aumento dell età materna (Hoekstra et al, 2008). Tabella 42. Rischi associati a gravidanza gemellare Rischi per la madre Rischi per il feto Durante la gravidanza Nel post-partum Alla nascita Successivamente Anemia Ipertensione Diabete Metrorragia Morte Prematurità Peso basso Malformazioni Morbilità e morte Paralisi cerebrale Disabilità Mortalità infantile Obesità Rischio cardiovascolare in età adulta Causa del fenomeno è la riduzione del numero di follicoli ovarici dovuta all età. Diminuendo il loro numero si riduce anche la capacità globale dell ovaio di controllare la secrezione ipofisaria di FSH. Può così succedere che per frenare l attività dell ipofisi non basti più la crescita di un solo follicolo, ma che sia necessaria la maturazione di due o più follicoli. In tempi successivi l ulteriore riduzione numerica dei follicoli indebolisce anche l efficacia dell intrinseco meccanismo ovarico di controllo dell attività ipofisaria e la nuova condizione consente così alla ghiandola di secernere quo- 67

67 Figura 31. Aumento di concentrazioni di FSH legate all età (Lambalk, 2008) te un po più elevate di FSH. Il processo, estremamente graduale, inizia 20 anni prima della menopausa e vistosamente accelera solo nella sua fase terminale (Figura 17), accompagnandosi ad un graduale aumento di frequenza dei cicli multifollicolari (Figura 31). Nell ultimo secolo si è verificato un aumento dell età media della donna al primo parto. In Europa, ad esempio, una decina di paesi registra oggi una età media delle primipare superiore ai 30 anni e la nuova consuetudine ha reso più frequente il rischio gemelli. Il rischio raddoppia tra i 25 e i 35 anni e spiega l'annuale nascita di 3-5 gemelli in più per ogni anno di ritardo procreativo medio (Bortolus et al, 1999; Lambalk, 2008). Questa oggi è la più comune causa delle gravidanze gemellari spontanee (Tabella 43). Il fenomeno non riguarda solo l Europa, negli Stati Uniti ad esempio l età della donna al primo parto è passata dai 21,4 anni registrata nel 1968 ai 27,3 dell anno 2002; non stupisce quindi che in quel paese siano nati gemelli da 4 milioni di parti nell anno 2004 (Dickey, 2009) (Tabella 44). Tabella 43. Effetto dell età sul rischio di gravidanza gemellare (Bortolus et al, 1999; Lambalk, 2008) Età (anni) <25* >35 RR di gemellarità 1 1,7-2 *Oltre i 25 anni ogni anno in più di età determina la nascita di 5-8 gemelli in più ogni nati Tabella 44. Numero e percentuali di gravidanze multiple spontanee e dovute a trattamenti medici (Stati Uniti: anno 2004) (Dickey, 2009) N.* gemelli 2 3 >3 Concepimenti spontanei 81,081 (61%) (19%) 44 (8%) *Numero totale di parti: IVF 22,226 (17%) (42%) 110 (21%) Stimolazione ovarica + inseminazione 28,912 (22%) (39%) 371 (71%) Totale 132, Le gemellarità iatrogene Mentre il fisiologico effetto età materna è la sicura causa dell esplosione di dizigozia spontanea, il sempre più frequente uso di preparazioni ad attività FSH per stimolare l ovaio è la prima causa iatrogena di gemellarità ed è associata alle gravidanze indotte. Gemellarità associata ai cicli di inseminazione intrauterina (IUI) Quando la stimolazione ovarica viene condotta con dosi standard di FSH, ogni ciclo IUI genera 10-15% di gravidanze, di cui il 20% risulta gemellare e una gravidanza su dieci trigemina (Dickey et al, 2005). Allo scopo di ridurre le quote di gemelli oggi si utilizzano metodi di stimolazione ovarica più blandi e controllabili, che impiegano dosi ridotte di FSH e un efficace controllo ecografico della crescita follicolare (Crosignani e Somigliana, 2007). Gemellarità nei cicli IVF Anche i cicli IVF e ICSI sono associati ad un aumentato rischio di gravidanze multiple, dovuto in questo caso al numero di embrioni trasferiti in utero. Per esorcizzare la gemellarità iatrogena oggi in molti paesi si preferisce trasferire in utero un solo embrione congelando gli altri che potranno essere eventualmente trasferiti nel corso di successivi cicli spontanei, riducendo costi, rischi ed invasività del trattamento. La tabella 45 riassume le variazioni delle percentuali di gravidanza e delle quote di gemelli registrate in Svezia da quando è diventato sempre più popolare il trasferimento di un solo embrione. La strategia paga l iniziale costo di un più limitato numero di successi. Se però alle gravidanze associate al ciclo stimolato si aggiungono quelle ottenibili con il successivo trasferimento degli embrioni congelati, la differenza scompare e la quota di gemelli è trascurabile (ESHRE Position Paper, 2009). Tabella 45. Svezia: percentuale di gravidanze e di gemelli da IVF- ICSI in relazione agli aumenti di trasferimento in utero di un singolo embrione per ciclo (Karlstrom e Bergh, 2007) Trasferimento di un embrione (%) Gravidanze per ciclo (%) Gravidanze multiple (%) 68 30,6 26,8 19,4 54,3 26,4 11,8 67,4 25,0 5,7

68 Conclusioni La gravidanza gemellare, specie se i gemelli sono più di due, genera rischi sia per la madre che per il nascituro. La dizigotica è la forma di gemellarità più comune ed in passato era responsabile della diversa frequenza di gemelli nelle varie aree del pianeta. La frequenza di questa forma di gemellarità è raddoppiata negli ultimi 20 anni. Causa della dizigosi è una eccessiva stimolazione FSH dei follicoli ovarici in accrescimento. La condizione può essere dovuta a: - mutazioni genetiche; - aumentata produzione ipofisaria dovuta all età (è il meccanismo che genera la grande maggioranza dei gemelli dizigoti); - uso di preparazioni farmacologiche ad attività FSH. Il rischio di gemellarità iatrogena insito nei trattamenti per la sterilità può essere ridotto diminuendo le dosi di FSH (nei cicli di stimolazione ovarica con o senza inseminazione intrauterina) o riducendo il numero di embrioni trasferiti (nei cicli di fecondazione in vitro). Al contrario il rischio di gemellarità spontanea dovuto all attuale scelta di partorire sempre più tardi non sembra facilmente modificabile. 69

69 26. Donna e uomo di fronte al problema infertilità Le diverse reazioni emotive In molti individui il desiderio di figli è una precoce scelta di vita, per altri invece scatta solo al momento dell incontro con un partner ideale, c è infine chi non si pone il problema fino a 40 anni quando l età inesorabilmente sollecita irrevocabili scelte. Quando comunque scatta il desiderio di prole e l atteso concepimento non si verifica, inizia un periodo di incertezza e di percepita malattia vissuto in maniera diversa dalla donna e dall uomo. L infertilità infatti genera quadri emotivi diversi e, se disappunto e rassegnazione prevalgono nell'uomo, nella donna profonda tristezza ed instabilità emotiva sono le reazioni più frequenti (Figura 32). Le differenze si giustificano sia per le diverse esperienze personali di uomo e donna, ad esempio la ciclicità mestruale ricorda in modo continuo solo alla donna la propria sterilità, sia per le quotidiane esperienze sociali quali il frequente incontro di amiche gravide capaci di riaccendere nella donna sentimenti di invidia e depressione. Vi sono poi uomini e donne che vivono l infertilità come un proprio personale difetto capace di modificarne la personalità e di mettere a rischio la coesione della coppia. Con maggior frequenza ciò si verifica quando il problema di uno dei coniugi giunge inatteso oppure risulta l unico serio ostacolo al concepimento: grave dispermia nell uomo, menopausa precoce nella donna. Figura 32. Reazioni emotive osservate in soggetti dopo accertamento di infertilità (van den Boogaard, 2010) Le cure dell infertilità ed i loro costi emotivi È di solito la donna a sollecitare il trattamento medico e a continuarlo nonostante i ripetuti insuccessi; l uomo di solito è più sollecito a valutare programmi e scopi alternativi. Ogni tipo di trattamento profertilità ha il costo emotivo legato all incertezza del risultato ed allo scompiglio apportato nella vita quotidiana della coppia, ad esempio: una mestruazione che conclude un ciclo fallito rappresenta sempre una seria delusione la cui entità è direttamente proporzionale alla eccessiva speranza sviluppata nei giorni precedenti e visto che, solo la donna mestrua, sarà lei a pagare il più alto prezzo emotivo dell insuccesso. Se la coppia non riesce a costruirsi un ragionevole percorso di cura, dopo alcuni fallimenti, sarà soprattutto la donna a cadere in uno stato depressivo. Anche i cicli di cura coronati da successo possono nascondere insidie. La gravidanza infatti può abortire e questa eventualità nei soggetti oltre i 38 anni si verifica in circa metà dei concepimenti e riapre dolorosamente un problema che sembrava risolto. Non raramente le gravidanze PMA sono gravidanze multiple che a dispetto del loro gioioso esordio mettono a dura prova l organizzazione dell'intera famiglia per molti anni. Sono seri e spesso disattesi i problemi sia medici che emotivi legati alla contemporanea nascita di almeno 3 gemelli. Alla riconquista della serenità perduta L esperienza infertilità può durare a lungo e di solito passa attraverso queste fasi originalmente identificate da van den Boogaard (2010). - Rabbia. Perché loro hanno figli e io no? Perché deve succedere proprio a me? Il singolo individuo o la coppia, in questa fase, reagisce con rabbia, ce l ha con tutti. - Negazione. Ogni responsabilità viene attribuita ad altri. In tempi successivi vengono ripresi in più seria considerazione i numerosi e noti svantaggi associati alla nascita dei figli. - Depressione. In questa fase le resistenze messe in atto tendono a ridursi e la depressione si manifesta con una profonda tristezza, accompagnata ad un senso di personale inutilità. - Nuove scelte. L individuo prima o poi scopre che c è sempre qualche interesse degno di essere perseguito. - Accettazione. Si realizza quando l obbligata rinuncia alla procreazione viene accettata nella nuova quotidianità conquistata. 70

70 Endometriosi e fertilità Prevalenza e storia naturale 27. Argomenti spesso discussi e ancora controversi È una malattia frequente: negli Stati Uniti rappresenta per la donna la terza causa di ricovero ospedaliero. Si tratta di una curiosa condizione biologica caratterizzata dallo sviluppo di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina. L endometrio, che ciclicamente sfalda dalla superficie interna dell utero in occasione della mestruazione viene, dalle contrazioni dell organo, in parte sospinto, insieme al sangue mestruale, all indietro e tramite la salpinge raggiunge la cavità peritoneale. Qui il tessuto rigurgitato trova talvolta condizioni favorevoli all impianto e le isole di endometrio ectopico si insediano sulla superficie peritoneale e su quella dei diversi organi e danno origine alla endometriosi pelvica. Il tessuto anche se fuori sede subisce le stesse modificazioni cicliche della mucosa uterina e quindi sanguina ad ogni mestruazione. Nei casi lievi la struttura della pelvi rimane sostanzialmente normale, nei casi gravi invece, che interessano solo il 10% delle pazienti, si accompagna ad una severa ciclica infiammazione capace di stabilire anomale aderenze tra gli organi e di ostacolare le normali funzioni riproduttive. L infiammazione cronica che caratterizza la malattia endometriosica è sensibile all effetto degli ormoni ovarici capaci di stimolare le isole di endometrio ectopico. La riduzione della produzione di estrogeni infatti ed il blocco dell ovulazione attenuano lo stato infiammatorio, limitano la crescita degli impianti endometriali e migliorano i dolori pelvici che spesso accompagnano la malattia. La frequenza dell endometriosi varia nelle diverse popolazioni studiate: ad esempio se ne accerta la presenza nel 50% delle adolescenti che soffrono di grave dismenorrea, nel 5-20% delle pazienti ricoverate per dolori pelvici e nel 5-50% delle donne che soffrono di infertilità. La malattia non esiste prima della pubertà e la sua incidenza è massima a anni (Missmer e Cramer, 2003). Anche la storia riproduttiva della donna ne modifica la frequenza: l assenza di gravidanze, il menarca precoce e la brevità dei cicli mestruali aumentano il rischio di ammalarne; riducono il numero di gravidanze e la globale durata degli allattamenti. Il riscontro di endometriosi pelvica risulta così correlato al numero di cicli ovulatori presenti nella storia mestruale del soggetto. A scopo esemplificativo la tabella 46 riporta la frequenza di endometriosi in due gruppi di donne con un diverso numero di cicli ovulatori pregressi nella propria storia mestruale. Meccanismi antifertilità dell endometriosi pelvica La sovvertita struttura della pelvi che si riscontra nel 10% delle pazienti spiega l infertilità associata alle forme più gravi della malattia. Mancano invece convincenti meccanismi antifertilità nelle donne portatrici di endometriosi minima o lieve, che infatti registrano indici di fertilità spontanea sovrapponibili a quelli delle pazienti con infertilità dovuta a causa ignota (Tabella 47). Anche un recente studio randomizzato, condotto su pazienti incluse in un programma di inseminazione da donatore, non ha trovato differenze di fecondabilità tra le pazienti portatrici di endometriosi pelvica lieve e le donne con pelvi normale (Matorras et al, 2010). La presenza di endometriosi pelvica non sembra neppure peggiorare la quota di successi registrati da importanti programmi di fecondazione in vitro (Tabella 48). Si può quindi ragionevolmente escludere, a dispetto di quanto sostenuto da alcuni studi condotti su piccoli gruppi di pazienti, una significativa interferenza dell endometriosi pelvica minima e lieve sulla fertilità spontanea e su quella artificialmente indotta da cicli di fecondazione in vitro. Tabella 46. Endometriosi e pillola: numero di cicli ovulatori e rischio di sviluppare endometriosi pelvica (dati del Nurses Health Study : studio condotto a partire dal 1989 su donne di età compresa tra i 25 ed i 42 anni) (Missmer et al, 2004) Numero di presumibili Soggetti Rischio relativo cicli ovulatori (quartili) N. Pillola SI Pillola NO < > ,0 1,2* 1,2* 1,4* 1,0 2,0** 2,6** 6,0** *P <0.01; **P < Il rischio aumenta nei soggetti che hanno avuto più di 175 cicli ovulatori e come prevedibile chi non ha mai praticato contraccezione registra rischi maggiori Tabella 47. Fertilità spontanea registrata in due categorie di coppie infertili (metaanalisi di 26 studi) (ESHRE Capri Workshop Group, 2004) Diagnosi Studi N. Pazienti N. Gravidanze % + (95% IC) Pazienti con lieve endometriosi pelvica Coppie con infertilità da causa ignota (22-32) 33 (31-35) Tabella 48. Gravidanze ottenute con fecondazione in vitro negli Stati Uniti nell anno 2007 (Gunby et al, 2009) Indicazioni al trattamento Cicli eseguiti N. Bambini nati N. % gravidanze per ciclo Infertilità da causa ignota Endometriosi ,8 34,3 71

71 La ridotta fecondabilità delle pazienti con endometriosi ovarica L impianto di tessuto endometriale sulla superficie dell ovaio provoca l invaginazione della capsula con la formazione di una pseudocisti (endometrioma) entro cui si raccoglie il sangue ciclicamente prodotto dall endometrio ectopico ad ogni ciclo mestruale. L endometriosi ovarica si trova nel 20-30% delle pazienti con endometriosi pelvica ed in molte pazienti riduce la potenziale fertilità; infatti, il processo infiltrativo della corticale ovarica ricca di follicoli ne riduce il numero e rende meno frequente l ovulazione nell ovaio portatore della lesione (Benaglia et al, 2009). Anche gli interventi chirurgici eseguiti per asportare l endometrioma ineluttabilmente danneggiano l'adiacente tessuto ovarico riducendone il patrimonio follicolare. È noto il rischio di indurre una menopausa iatrogena quando si è costretti ad interventi demolitivi per la presenza di endometriomi bilaterali sintomatici. Peraltro è bene ricordare che molte di queste pazienti concepiscono spontaneamente, alcune addirittura prima di conoscere la propria condizione. La fecondazione in vitro viene spesso suggerita allo scopo di ridurre il tempo di concepimento mentre l ipotesi di eseguire un preliminare intervento chirurgico è una scelta che deve essere prudentemente valutata caso per caso. Dopo l asportazione chirurgica di un endometrioma il prolungato blocco farmacologico dell ovulazione permette di ridurre le recidive, che, nell arco di 2-5 anni, si osservano nel 10-30% delle pazienti operate (Vercellini et al, 2008). Varicocele e fertilità maschile Il varicocele è una dilatazione dei vasi venosi che drenano il sangue dal testicolo e dall epididimo. Questo plesso venoso funziona come un sistema a scambio termico capace di mantenere bassa la temperatura del testicolo. Il varicocele insorge nel periodo giovanile e ne è affetto il 15% circa dei maschi adulti (Irvine, 1998). Nella maggior parte dei casi interessa il lato sinistro, verosimilmente perché da questo lato la vena spermatica imbocca la vena renale ad angolo retto trovando così un certo ostacolo alla immissione del sangue refluo. La rallentata circolazione venosa sarebbe la causa di una più elevata temperatura scrotale che a sua volta influirebbe negativamente sulla funzione del testicolo; per questo meccanismo il varicocele è stato ritenuto in passato la causa più comune di infertilità maschile. Oggi il dato è controverso, accanto a studi che associano al varicocele diminuzione del volume testicolare, anomalie seminali e che riportano sostanziali miglioramenti successivi al suo trattamento, altri negano queste associazioni. In particolare una metaanalisi pubblicata nel 2003, che ha incluso 7 studi pubblicati tra il 1979 ed il 2002, dimostra che la correzione chirurgica del varicocele non migliora la prognosi riproduttiva delle coppie coinvolte (Evers e Collins, 2003). L American Society for Reproductive Medicine ammette che incontrovertible evidence for a clinical benefit of varicocele repair in improving fertility has been elusive (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2008c) e la European Association of Urology (2009) solleva dubbi sia sui rapporti tra varicocele e infertilità maschile che sui benefici riproduttivi ottenibili dalla correzione chirurgica del varicocele (Campo e Ioverno, 2009). La trasmissione del rischio obesità da madre a figlio Storia naturale e meccanismi di trasmissione del rischio Molti studi suggeriscono che le condizioni ambientali delle prime fasi di sviluppo possono modificare funzioni metaboliche creando la premessa di futuri rischi. Ne è un esempio il fatto che madri obese generano neonati sovrappeso (Dabelea et al, 2008). Negli ultimi 15 anni la quota di neonati di peso eccessivo è aumentata del 25% in Svezia ed il fenomeno è stato attribuito all incremento dell'obesità materna passata dal 25% al 36% ed alla contemporanea riduzione del fumo di sigaretta da parte della donna gravida (Surkan et al, 2004). Sia negli Stati Uniti che in Australia oggi oltre un terzo delle gravide è sovrappeso (Catalano et al, 2009) e l elemento più frequentemente associato alla nascita di figli sovrappeso (Siega-Riz et al, 2009) è l eccesso di peso acquisito in gravidanza, condizione questa che modifica anche l adiposità del neonato (Waters et al, 2012). Sfortunatamente il 40% delle donne normali ed il 60% delle donne sovrappeso ingrassano troppo in gravidanza: peggiorano il rischio di un eccessivo ingrassamento la giovane età della donna e l essere primigravida. Nel sangue dei nati da madre obesa già alla nascita si trovano indici metabolici sfavorevoli che segnalano il futuro rischio di sviluppare obesità in età matura. 72

72 Il dato è evidente in uno studio che ha messo a confronto 68 figli di madre obesa e 53 nati da madre di peso normale e che, allo scopo di rendere più omogenei i dati raccolti, è stato condotto dopo un taglio cesareo programmato eseguito su tutte le pazienti a termine di gravidanza (Tabella 49). Il fenomeno ha un riscontro nella adolescenza quando in circa metà dei bambini nati da madri sovrappeso si osserva un eccessivo peso corporeo (Reynolds et al, 2010). La dieta materna in gravidanza riduce il sovrappeso del neonato (Smith et al, 2009) ed il fenomeno viene attribuito alle ancora poco conosciute modificazioni epigenetiche che controllano questa fase dello sviluppo (Waterland e Jirtle, 2004). Una più stretta attenzione della nutrizione in gravidanza appare oggi la più semplice strategia capace di prevenire l obesità infantile (Wrotniak et al, 2008; Oken et al, 2008). Vecchi e nuovi problemi medici Nella gestante obesa sono frequenti alcune complicazioni quali l aborto, l ipertensione e il diabete, mentre l essere nato da madre sovrappeso comporta per il feto un aumentato rischio di malformazioni congenite quali anencefalia, spina bifida, difetti cardiaci e di morte neonatale (Cresswell et al, 2012). Il neonato da madre obesa, abbiamo appena visto, eredita anche un aumentato rischio di sviluppare sovrappeso in età adulta. Per questi motivi vi sono paesi che sconsigliano trattamenti per l infertilità alle donne con grave sovrappeso, prescrivendo invece loro una preliminare dieta durante la quale consigliano l uso precauzionale di un metodo contraccettivo. La donna, quando desidera un figlio, riesce a dimagrire e a mantenere per anni il peso raggiunto, come dimostrano i risultati di questo studio canadese (Tabella 50), in cui il 20% delle pazienti è riuscita a mantenere i risultati raggiunti dopo ben 3 anni di dieta. Tabella 49. Indicatori di rischio obesità presenti alla nascita nel sangue dei neonati (Catalano et al, 2009) Nati da madri Peso normale Sovrappeso P Neonati (N.) Concentrazione dell indice nel sangue fetale Leptina (ng/ml) IL-6 (pg/ml) 8,2 +4,7 2,4 +1,4 14,7+13,6 3,5+2,3 0,0001 0,01 Leptina e Interleukina-6 (IL-6) sono precoci indicatori del rischio di obesità in età adulta Tabella 50. Pazienti PCOS obese: riduzione ponderale di almeno il 10% ottenuta con dieta ed attività fisica (Pelletier and Baillargeon, 2010) Durata del trattamento (mesi) >36 Pazienti N % pazienti con riduzione ponderale 4,8 13,5 22,8 20,5 25,0 20,0 Non stupisce quindi la ribadita efficacia profertilità della riduzione ponderale che in molti studi risulta più efficace dell impiego di farmaci capaci di stimolare l ovulazione (vedi tabella 49). È noto che anche molti programmi IVF non accettano donne obese vista la loro scarsa possibilità di concepire ed i loro specifici rischi legati ad una eventuale gestazione. L effetto negativo del sovrappeso sulla fecondità della donna è più evidente nei soggetti giovani; è il caso illustrato in questo studio (Figura 33) ove la fecondità di una giovane obesa di 20 anni trattata con cicli IVF risulta pari a quella di una trentacinquenne. Suggerire una dieta a tutte le aspiranti madri sovrappeso sembra quindi il consiglio più saggio e corretto. Quando invece una donna obesa si trovi inopinatamente gravida è molto importante consigliare un immediato programma di vita (dieta più esercizio fisico) capace di ridurre anche il peso neonatale medio, sia la concentrazione degli indici di rischio metabolico presenti nel sangue del funicolo (Asbee et al, 2009; Hopkins et al, 2010). Figura 33. Un eccesso di massa corporea (BMI) nelle donne che utilizzano cicli IVF produce un maggior effetto antifertilità a 20 anni che non a 35 (Sneed et al, 2008) 73

73 Diagnosi preimpianto delle anomalie genetiche (PGD) A cosa serve Il metodo accerta l assenza di paventate anomalie genetiche in embrioni generati in vitro da coppie note per essere portatrici di uno specifico rischio. Al risultato si arriva con lo studio genetico delle cellule dell embrione (blastomeri) prelevate prima del suo trasferimento nell utero materno. Gli embrioni affetti ovviamente non vengono trasferiti. Originariamente il metodo è stato proposto a coppie portatrici di malattie legate al cromosoma Y per le quali, senza ulteriore indagine, bastava trasferire solo gli embrioni di sesso femminile per eliminare il rischio di trasmissione della malattia. Alle coppie portatrici di un rischio la PGD permette di evitare l esecuzione di un accertamento prenatale invasivo e la successiva (spesso le successive) interruzione della gravidanza in caso di feto affetto. Oggi la metodica viene suggerita anche a coppie portatrici di altre anomalie genetiche ed i risultati acquisiti dai centri europei vengono ogni anno pubblicati (Goossens et al, 2009). Come si procede Agli embrioni concepiti in vitro, 3 giorni dopo la fecondazione, vengono prelevati 1-2 dei loro 8 blastomeri (Figura 34). Per lo studio genetico vengono utilizzati due metodi: la fluorescent in situ hybridization o la polymerase chain reaction. La quota di gravidanze per ciclo, nel caso venga trasferito un solo embrione, è del 20-25%. È comune esperienza che l asportazione di 1-2 blastomeri non interferisce nel successivo sviluppo embrionale e che l accuratezza diagnostica nel caso si analizzino due cellule è molto elevata (95-98%). La metodica tuttavia è recente e non dispofigura 34. Aspirazione di una cellula dell embrione (blastomeniamo ancora di studi su eventuali rischi a lungo ro) da utilizzare per la diagnosi preimpianto (Coonen, 2010) termine. Negli ultimi anni la diagnosi preimpianto è stata consigliata anche a coppie senza storia di difetti genetici, ma con ripetuti aborti precoci o con mancati impianti dopo cicli IVF per un programma di screening genetico preimpianto. A dispetto degli evidenti vantaggi teorici e del suo largo impiego, la metodica non ha, per ora, dimostrato di poter migliorare la prognosi delle coppie trattate (Donoso et al, 2007). 74

74 Lo sviluppo del capitale umano In tutti i paesi, ma soprattutto nelle a- ree emergenti, la migliore educazione sta silenziosamente arricchendo il patrimonio di conoscenze individuali (Figura 35) ed il fenomeno è meglio illustrato dalla figura 36 che suddivide tale aumento globale per fasce di età e grado di istruzione dei cittadini del mondo: dati registrati o previsti per il periodo I dati si riferiscono alle osservazioni 28. La società sta rapidamente cambiando degli anni 1970 e 2010 ed alle previsioni per l anno 2050 e indicano la quota di capitale umano già raggiunta e quella di prossima acquisizione. Le conquiste dell uomo dipendono sia dal numero degli addetti che dalle qualità personali degli individui che vi si dedicano ed il migliorato potenziale umano fa sperare che le scelte delle nuove società saranno migliori di quelle ascrivibili al loro passato. Sembra anche realistico pensare che la ricerca del benessere personale e sociale ancora emerga quale valore di riferimento generale. È quindi probabile che, in virtù del cospicuo capitale umano accumulato, le prossime generazioni, senza rinunciare ad un continuo sviluppo sociale, possano accettare ulteriori riduzioni del tasso globale di fertilità, rendendo così compatibile il numero degli individui con i vincoli rappresentati da limiti ambientali quali acqua, energia e inquinamento (Lutz, 2006). Conseguenze di una ridotta fecondità in una società che sta invecchiando La tabella 51 riporta l evoluzione di alcuni sensibili indici demografici registrati in alcuni paesi europei negli ultimi decenni. Due sono gli elementi di spicco: la bassa fertilità di tutti i paesi e l elevata età media dei loro cittadini. Anche gli studi più recenti tendono ad escludere la comparsa di nuove cause capaci di giustificare la ridotta fertilità dell uomo (Axelsson et al, 2011; Snijder et al, 2011; Caserta et al, 2011). Nascono meno figli semplicemente perché si vuole limitarne il numero. Se in particolare continuerà l attuale tendenza a far figli sempre in più tarda età, è facile prevedere una ulteriore riduzione della globale fertilità, una progressiva diminuzione della popolazione mondiale, un aumento del numero di gemelli, quote di immigrazione in aumento ed un sempre più diffuso ricorso alle cure mediche per contrastare la condizione clinica di infertilità. Strategie sviluppate per proteggere la futura fertilità dell individuo da malattie e dall invecchiamento Vi sono malattie generali o a carico delle gonadi che mettono a rischio la futura fertilità dell individuo e che hanno stimolato ricerche sulle possibili strategie per conservarla. Risale a due secoli fa il primo successo conseguito in quest area della medicina con il congelamento e la crioconservazione degli spermatozoi (Homburg et al, 2009). Le recenti indagini sul congelamento rapido degli ovociti sembrano offrire analoghe opportunità alle donne (Wennerholm et al, 2009). Tabella 51. Indici demografici registrati o previsti per alcuni paesi europei (Vienna Institute of Demography, Austrian Academy of Sciences, International Institute for Applied Systems Analysis, Population Reference Bureau. European Demographic Data Sheet, 2008) Paese/indice Italia Francia Germania Spagna Inghilterra Abitanti (anno 2007) Abitanti (anno 2030) 59,1 59,2 61,5 68,1 82,3 81,6 44,5 47,1 60,9 67,3 N. figli x donna (2006) 1,35 2,2 1,33 1,38 1,84 Quota di immigrazione annuale x (anni 2002/06) 7,6 2,2 1,3 14,7 3,2 Età materna del primo parto (2006) 28,7 27,8-29,3 27,4 Aspettative di vita per donne nate nel 2006 Aspettative di vita per uomini nati nel ,9 78,3 84,4 77,4 82,4 77,2 83,7 77,0 81,1 77,1 % di popolazione con età >80 nel 2007 % di popolazione con età >80 nel 2030 Figura 35. Popolazione mondiale (oltre i 15 anni) suddivisa in base al grado di educazione raggiunto (International Institute for Applied Systems Analysis 2008/2009) 5,3 9,4 4,9 7,8 4,6 8,3 4,5 7,2 4,5 6,8 75

75 Le basse temperature sembrano anche la soluzione ideale per ottenere la perenne autoconservazione dei propri gameti aprendo così nuovi o- rizzonti anche a quelle donne che desiderano programmare una gravidanza oltre i limiti della propria naturale fecondità. La strategia supera ostacoli che sembravano assoluti ed elimina una fondamentale diseguaglianza riproduttiva tra uomo e donna (Rybak et al, 2009; The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2009). Una donna che a 35 anni ancora non abbia trovato il padre ideale dei propri figli può, infatti, utilizzando la crioconservazione dei propri ovociti, continuare a sperare in una futura opportunità procreativa (Dondorp et al, 2009) e recenti indagini sembrano indicare questa strategia come la scelta di un non trascurabile numero di giovani donne (Stoop et al, 2011). Il processo tecnico tuttavia non sembra in grado di influire in modo determinante sulle fondamentali scelte dell uomo; non è detto quindi che le nuove scoperte scientifiche modificheranno il nostro stile procreativo. È così possibile che nel 2080 nei frigoriferi delle banche del freddo siano sì presenti numerose preparazioni di gameti umani, ma è altrettanto probabile che solo una parte di queste verrà utilizzata per la crioprocreazione. Non possiamo tuttavia escludere che, in tempi un po più lunghi, la nuova strategia riproduttiva possa globalmente affermarsi come è stato per l uso della pillola a scopo contraccettivo. Figura 36. Accrescimento del capitale umano tra il 1970 ed il 2050 (International Institute forapplied Systems Analysis, 2008/09) 76

76 29. Considerazioni riassuntive Maturazione di uovo e spermatozoo: somiglianze e differenze - Entrambi i gameti durante la prima divisione cellulare (meiosi) dimezzano il numero di cromosomi. - Nell ovocita la divisione riduzionale inizia prima della nascita, poi il processo si blocca e riprenderà soltanto dopo la pubertà in occasione di ogni ovulazione. Nello spermatozoo invece è un processo continuo che inizia alla pubertà e si completa in 24 giorni. - Ogni ovocita primario produce un solo ovocita maturo e due globuli polari (che vengono eliminati) mentre ogni spermatocita primario genera 4 spermatozoi. - La produzione di ovociti maturi cessa alla menopausa, la spermatogenesi nell uomo prosegue invece fino in tarda età. - Anomalie cromosomiche sono frequenti negli ovociti, sono rare negli spermatozoi. La qualità dell uovo, la sua fecondazione e le prime fasi della vita Le fasi finali di maturazione dell ovocita assicurano la sua riprogrammazione epigenetica, il dimezzamento del numero di cromosomi e lo sviluppo di specifiche strutture e funzioni citoplasmatiche necessarie per la fecondabilità. Dopo i 30 anni in una crescente quota di ovociti si trovano difetti che ne pregiudicano il destino riproduttivo. Il citoplasma dell ovocita maturo assicura anche le prime divisioni delle cellule embrionali, che avvengono prima dell attivazione dei cromosomi del concepito. Fertilità Definizioni - La coppia è normalmente fertile se ottiene un concepimento entro due anni. - La fecondabilità invece misura le probabilità di concepire in un dato tempo. I limiti di tempo della fertilità - Pochi anni nella vita (periodo fertile). - Pochi giorni durante il ciclo mestruale. I metodi per misurarla - Tempo di attesa del concepimento. - Numero di figli generati. Procreazione e società Il desiderio di un figlio ed il numero ideale di figli sono i due elementi che meglio definiscono le scelte procreative. La ridotta mortalità infantile e la conseguente conquistata longevità hanno prima prodotto il boom demografico dell ultimo mezzo secolo. Successivamente il nuovo ruolo sociale della donna ed una maggiore attenzione ai bisogni dell individuo hanno sostanzialmente ridotto il numero delle nascite. La società umana aveva un urgente bisogno di metodi semplici ed efficaci per limitare deliberatamente la propria fecondità. La pillola contraccettiva Costituita da un estrogeno ed un progestinico è capace, se assunta quotidianamente, di bloccare la crescita dei follicoli ovarici e di impedire l ovulazione sospendendo la fertilità. Sono poche le donne in cui l uso della pillola è controindicato e oggi sono facilmente identificabili. L unico effetto collaterale che si osserva nel soggetto che la usi per la prima volta è, nei primi mesi d uso, un modesto temporaneo sanguinamento uterino. Nel primo anno d uso si osserva anche un modesto aumento del rischio di trombosi venosa ed il rischio può essere consistente per le pazienti trombofiliche. Il diffuso uso della contraccezione si è dimostrato capace di ridurre il numero di gravidanze indesiderate e dei successivi aborti. Studi quarantennali hanno dimostrato che la pillola nella donna che la usi a lungo riduce mortalità e morbilità. Particolarmente significativo risulta essere l effetto protettivo della pillola nei riguardi del carcinoma ovarico e uterino. La pillola è largamente utilizzata anche come farmaco capace di migliorare molti sintomi associati alla incessante attività ovulatoria interrotta in passato dalle plurime gravidanze e dai prolungati allattamenti. 77

77 Nuovi schemi e precauzione nell uso della pillola. Altre vie di somministrazione di estrogeni e progestinici L esperienza ha insegnato che cicli più lunghi di somministrazione della pillola e interruzioni più brevi ne aumentano efficacia e tollerabilità. Nella donna che allatti, la pillola può ridurre la produzione di latte; è quindi preferibile la scelta di un altro metodo contraccettivo. Nel soggetto obeso che sta perdendo peso la contraccezione può essere indicata per proteggere la madre dalle complicazioni della gravidanza ed il figlio dalla trasmissione verticale del rischio obesità. L eccesso di peso aumenta anche il rischio di trombosi venosa; può quindi richiedere la scelta di metodi contraccettivi che non utilizzino estrogeni. Essere portatrice sana di epatite virale non controindica l uso della pillola; questa invece è spesso sconsigliata in pazienti epilettiche. Cerotti ed anelli vaginali La somministrazione di estrogeni e progestinici mediante queste due modalità evita il fenomeno dimenticanza, esperienza frequente della donna che usa la pillola, e sembra anche ridurre gli effetti metabolici dei due ormoni. L uso delle due forme farmaceutiche aumenta però il rischio trombosi venosa ed è quindi sconsigliabile dopo i anni di età. Contraccezione d emergenza, metodi long-acting, metodi alternativi La contraccezione d emergenza è indicata nei casi in cui si sospetti l inizio di una gravidanza dopo un episodico rapporto sessuale non protetto. L assunzione orale di Norgestrel e Ulipristal, interferendo rapidamente nel processo ovulatorio, protegge bene dalla temuta gravidanza, a meno che il rapporto sia avvenuto poche ore prima dell ovulazione. Anche l applicazione di un dispositivo intrauterino nei 5 giorni successivi al coito, inibendo l impianto, assicura una efficace protezione e garantisce il perdurare dell'effetto contraccettivo fino a che il dispositivo non venga tolto. Metodi contraccettivi ad effetto durevole Si basano sull introduzione in utero di piccole protesi intrauterine capaci di liberare ioni rame o quote di un progestinico per molti anni. Sono i metodi contraccettivi più utilizzati al mondo e sono molto efficaci. Non interferiscono sulla funzione ovarica e, a dispetto di quello che generalmente si pensa, hanno poche controindicazioni. I depositi e gli impianti progestinici provocano prima irregolarità del ciclo mestruale che dopo mesi tende a scomparire. Sono pressoché sconosciuti in Italia. Le alternative alla contraccezione Sono la sterilizzazione maschile, femminile e l aborto indotto. La sterilizzazione provoca la definitiva perdita della fertilità ed è il più diffuso metodo di controllo delle nascite. Praticamente non si usa in Italia. L aborto indotto è regolato per legge e rappresenta la specifica sconfitta di ogni scelta contraccettiva. I metodi disponibili e le scelte individuali Nella giovanissima lo scarso uso della contraccezione è dovuto sia all impreparazione che alla discontinuità delle relazioni sessuali. A dispetto del rischio gravidanza e infezione molti adolescenti hanno rapporti non protetti. Per questo la maggior quota di gravidanze indesiderate e di infezioni sessuali si registra nelle più giovani fasce di età. Nelle varie regioni del mondo la scelta del metodo di controllo delle nascite sembra ancora essere legato più ad un effetto porta a porta che a scelte ragionate. In Europa prevale l uso della pillola, in Asia quello dei dispositivi intrauterini, in Nord America la pratica della sterilizzazione. Il profilattico è il mezzo protettivo più affidabile contro le infezioni sessualmente trasmesse ed è largamente sfruttato anche da coppie che utilizzano più sicuri metodi contraccettivi. Molte donne scelgono il metodo contraccettivo tenendo conto del suo effetto sulla mestruazione, oggi da molte donne ritenuta una fastidiosa evenienza. L individuo sterile e la coppia infertile Sono sterili gli individui portatori di un difetto che se non corretto impedisce il concepimento. Azoospermia nell uomo, difetto ovarico e blocco bilaterale delle tube nella donna ne sono le cause più frequenti. La coppia infertile può invece concepire, però, per la presenza di condizioni sfavorevoli, impiega tempi più lunghi. 78

78 Le condizioni sfavorevoli al concepimento vengono identificate da esami specifici che accertano: la cronica mancanza dell ovulazione, anomalie di utero e tube e difetti presenti nell uomo. Un difetto ipotalamico può sistematicamente bloccare l ovulazione Le due più frequenti condizioni cliniche sostenute da questo meccanismo sono quelle associate ad una insufficiente alimentazione che porta ad una critica riduzione del grasso corporeo o a quella dei soggetti la cui ipofisi produce una eccessiva quantità di prolattina. Nel primo caso l ipotalamo blocca ovulazione e fertilità per evitare alla donna l ingente spesa calorica associata alla gravidanza, nel secondo caso il disordine ipotalamico che si associa alla iperprolattinemia spesso interferisce con la regolazione del ciclo ovarico. La donna non ovula perché l ovaio è vecchio o malconcio Dopo i anni di età l ovaio matura ovociti di peggiore qualità. A questo meccanismo si deve la fecondabilità dimezzata che si osserva a partire dai anni. Il fenomeno si osserva anche in altre condizioni di ridotta riserva ovarica quali: perdita di follicoli ovarici dovuta a problemi locali (endometriosi, interventi chirurgici) o generali (fenomeni autoimmuni, uso di chemioterapici antitumorali). L ovulazione manca perché la donna pesa troppo L eccesso di grasso riduce la frequenza di cicli ovulatori e peggiora la qualità degli ovociti prodotti. L effetto negativo del sovrappeso è particolarmente evidente nei soggetti che hanno ereditato la condizione di ovaio policistico. La perdita di peso ripristina ovulazione e fertilità. Se il sovrappeso non è grave per indurre cicli ovulatori si possono impiegare con successo farmaci capaci di stimolare l ovaio. Causa del mancato concepimento sono i difetti di utero e tube Difetti di sviluppo e neoformazioni benigne dell utero possono rendere difficile la fecondazione o il successivo annidamento dell uovo. L organo più spesso responsabile di questi difetti di transito è la tuba uterina. Le lesioni tubariche sono per lo più dovute alle sequele di infezioni sessualmente trasmesse, acquisite in giovane età e spesso asintomatiche. Le immagini indicative di un blocco tubarico si ottengono mediante l uso di specifici esami quali l isterosalpingografia, la pelviscopia e l isterosonografia. L introduzione della fecondazione in vitro per la cura della sterilità tubarica garantisce alla maggioranza delle pazienti la sospirata gravidanza. L infertilità della coppia ha una causa maschile Questa è la causa esclusiva di circa un terzo delle infertilità. Dati storici, esame fisico, alcune indagini radiografiche ma soprattutto l esame dell eiaculato forniscono importanti elementi prognostici. Molti sono i soggetti che scoprono con sorpresa di avere questo problema solo alla lettura del primo spermiogramma. I dati dell esame devono essere valutati con prudenza sia per le note variabilità dell indice che per la sua non sempre corretta lettura. Le coppie in cui si scopre un difetto seminale non grave possono ottenere il concepimento o migliorando semplicemente lo stile di vita o mediante l uso di strategie empiriche ed i risultati, se la moglie è giovane e l infertilità recente, sono buoni. Per le coppie con difetto seminale grave, solo l uso della fecondazione in vitro con la iniezione intracitoplasmatica di un singolo spermatozoo (ICSI) può fornire una quota elevata di successi. La ICSI ha infatti dimostrato che gli spermatozoi di molti soggetti infertili incapaci di penetrare spontaneamente l ovocita riescono a fecondarlo normalmente quando vi vengano meccanicamente iniettati. Nei due coniugi non si trova alcuna plausibile causa dell infertilità La condizione include il 30-40% delle coppie in cui nella donna i cicli siano ovulatori e le tube pervie e nell uomo la lettura dello spermiogramma sia normale. L età della donna è spesso la dimenticata causa del problema (cicli anovulatori e ovociti disgenetici) e oggi il continuo rinvio della prima gravidanza aumenta a dismisura questo rischio. Anche altre componenti dello stile di vita quali il sovrappeso di uomo e donna ed il fumo di sigaretta devono essere considerati potenziali e cumulabili fattori di rischio. 79

79 I principali indici prognostici ed i trattamenti inutili Se l infertilità, senza causa apparente, dura meno di due anni la probabilità di ottenere una gravidanza spontanea entro un anno è elevata: 25-30%. Dopo 3 anni di infertilità tale quota si riduce del 25% all anno e la riduzione è più evidente nelle donne di oltre 34 anni. Data l origine ignota dell infertilità, non esistono cure specifiche ma solo trattamenti empirici che hanno dimostrato una certa efficacia e sono: la semplice stimolazione dell ovulazione e l inseminazione intrauterina sia durante cicli spontanei che stimolati. Quando l infertilità duri da oltre 3 anni e l età della donna superi i anni, l unico trattamento consigliabile appare l uso della fecondazione in vitro anche per le definitive informazioni diagnostiche che solo questo metodo può dare. La fecondazione in vitro È lo specifico metodo di cura della sterilità da occlusione tubarica bilaterale. Ha infatti reso possibile superare l'ostacolo tubarico attraverso l artificiale processo di fecondazione extracorporea dell ovocita ed il successivo trasferimento dell embrione in utero. Il metodo prevede una iniziale stimolazione ovarica che provoca l innaturale contemporanea crescita di più follicoli da cui si otterranno diversi ovociti disponibili per una fecondazione extracorporea. Il tempestivo impiego della fecondazione in vitro consente di migliorare la prognosi abbreviando l attesa del desiderato concepimento: per queste sue caratteristiche il metodo rappresenta l ultima spiaggia per la cura di ogni forma di infertilità. Quando lo spermiogramma del partner sia difettoso, la fecondazione degli ovociti viene attuata con il procedimento ICSI, essenziale a garantire alte percentuali di fecondazione anche in soggetti con spermiogrammi gravemente compromessi. I figli della coppia con ridotta fertilità Sono ormai milioni gli individui nati mediante l uso dei metodi di procreazione assistita. Il rischio principale per il concepito durante cicli di stimolazione ovarica è la gemellarità visto che i gemelli nati da una gravidanza trigemina incorrono in un rischio di paralisi cerebrale volte più elevato di chi nasce da gravidanza singola. Anche la frequenza di anomalie congenite aumenta nei neonati IVF; analogo aumento tuttavia si osserva nell ambito delle coppie infertili anche nei nati da parto spontaneo. Nei maschi nati da ICSI si osserva un modesto aumento delle malformazioni a carico dell apparato genitale. Gli studi sullo sviluppo psicosociale dei bambini nati da IVF/ICSI appare normale. Il crescente numero di gemelli dizigoti La più comune causa del fenomeno è dovuta alla elevata età media delle puerpere. L ipofisi infatti dopo i 25 anni produce una maggiore quantità di FSH che stimola con maggior frequenza cicli multifollicolari e quindi attiva il rischio che a una ovulazione doppia faccia seguito una gravidanza dizigotica. Altre cause artificiali di gemellarità sono il frequente uso della stimolazione ovarica e la scelta di trasferire in utero più di un embrione nel corso di cicli IVF/ICSI. La gravidanza gemellare è più rischiosa sia per la madre che per il feto. Le reazioni emotive della coppia che si scopre infertile L esperienza infertilità può durare a lungo e di solito passa attraverso alcune tipiche fasi: - La rabbia. Perché loro hanno figli e io no? Perché deve succedere proprio a me? - La negazione. Ogni responsabilità viene attribuita ad altri. - La depressione. Le resistenze messe in atto tendono a ridursi e la depressione si manifesta con una profonda tristezza, accompagnata ad un senso di personale inutilità. - Le nuove scelte. Prima o poi l individuo scopre che c è sempre qualche nuovo interesse. - L accettazione. Si realizza quando l obbligata rinuncia alla procreazione viene accettata e collocata nei nuovi programmi. Di solito è la donna che paga il prezzo emotivo più alto. La fertilità nella donna portatrice di endometriosi A dispetto di quanto sostenuto da alcuni studi condotti su piccoli gruppi di pazienti oggi si può ragionevolmente e- scludere una significativa interferenza dell endometriosi pelvica minima e lieve sulla fertilità spontanea e su quella artificialmente indotta da cicli di fecondazione in vitro. Il 20-30% delle pazienti con endometriosi pelvica è portatrice di endometriosi ovarica che in molte pazienti diminuisce la potenziale fertilità riducendo il numero dei follicoli ovarici. Anche gli interventi chirurgici eseguiti per asportare 80

80 gli endometriomi ineluttabilmente danneggiano l adiacente tessuto ovarico abbassando il patrimonio follicolare. È noto il rischio di indurre una menopausa iatrogena quando si sia costretti ad interventi demolitivi specialmente in presenza di endometriomi bilaterali. Il problema del varicocele nell uomo Il varicocele è una dilatazione dei vasi venosi che drenano il sangue dal testicolo e dall epididimo. Il disturbo insorge nel periodo giovanile e ne è affetto il 15% circa dei maschi adulti. Sia l American Society for Reproductive Medicine che la European Association of Urology riconoscono che non esistono convincenti prove di responsabilità del varicocele nei meccanismi che generano la spermatogenesi. Il rischio obesità può trasmettersi alla prole Negli ultimi 15 anni la quota di neonati di peso eccessivo è aumentata del 25% ed il fenomeno è stato attribuito all incremento dell obesità materna. Nel sangue dei nati da madre sovrappeso già alla nascita si trovano indici metabolici sfavorevoli che segnalano il futuro rischio di sviluppare obesità e nell adolescenza in circa metà di questi soggetti si osserva un eccessivo peso corporeo. La dieta in gravidanza riduce il peso neonatale e lo stretto controllo della nutrizione durante la gestazione appare la più semplice strategia capace di prevenire l obesità infantile. Altrettanto saggio e corretto sembra oggi il suggerimento di una dieta a tutte le aspiranti madri sovrappeso per evitare la trasmissione verticale del rischio. Il futuro della nostra procreazione Trova le sue premesse nel migliorato grado di istruzione accumulato negli ultimi 50 anni che ha fatto crescere quello che globalmente possiamo considerare il capitale umano. È possibile che l uomo senza dover rinunciare al programmato sviluppo sociale possa accettare ulteriori riduzioni della propria fertilità, rendendo così compatibile il numero degli abitanti della terra ed alcuni limiti ambientali vincolanti quali acqua, energia e inquinamento. Le recenti acquisizioni in tema di conservazione degli ovociti congelati offrirà alla donna più ampie scelte riproduttive, anche se la crioriproduzione futura sarà ineluttabilmente soggetta a vincoli sociali e individuali non dissimili dagli attuali. 81

81 30. Appendice Contraccezione: guida alla scelta del metodo migliore e suggerimenti pratici all uso La scelta I metodi moderni sono efficaci solo se utilizzati correttamente (Tabella 11). La scelta del metodo contraccettivo non dipende tuttavia solo dalla sua efficacia ma anche dalla sua accettabilità e dal diverso rischio medico che si associa al verificarsi di una gravidanza non desiderata. Se ad esempio la donna è affetta da diabete complicato, i- schemia coronarica, ictus, severa cardiopatia valvolare, carcinoma dell ovaio e dell endometrio, grave Tbc, cirrosi epatica scompensata, tumori del trofoblasto, tutte malattie il cui aggravamento è certo in caso di gravidanza, occorre proporre metodi contraccettivi ad elevata efficacia. Esiste poi per molti soggetti la già ricordata necessità di una doppia protezione (contro la gravidanza e contro le malattie sessualmente trasmesse) condizione questa che può orientare la scelta del metodo o l uso associato di due metodi contraccettivi. Anche gli adolescenti rappresentano una particolare categoria di utenti non tanto per ragioni biologiche quanto per i comportamenti riproduttivi che ne fanno una categoria con specifici rischi (vedi capitolo 6). Allo scopo di semplificare la scelta del metodo contraccettivo l Organizzazione Mondiale della Sanità ha identificato alcune condizioni capaci di modificarne lo specifico rischio definendone anche 4 classi di gravità: - classe 1: il metodo è senza apprezzabili rischi e può essere usato sempre; - classe 2: i vantaggi associati all uso del metodo superano i rischi, di solito si può usare; - classe 3: i rischi associati all uso superano i vantaggi del metodo, di solito è meglio non usarlo; - classe 4: l uso del metodo implica un inaccettabile rischio, ne è proibito l uso. Le tabelle che seguono riportano i punteggi di rischio associati all uso dei più comuni metodi contraccettivi utilizzati da soggetti portatori di particolari patologie o in occasione di particolari periodi della vita. La tabella 52 riporta i punteggi di rischio associati all uso della contraccezione ormonale con preparati estroprogestinici. La contraccezione ormonale con soli progestinici non ha in genere severe complicazioni e la tabella 53 indica le poche donne a cui ne viene sconsigliato l uso; analogamente la tabella 54 riassume le valutazioni del rischio associato alla contraccezione mediante dispositivi e sistemi intrauterini. Tabella 52. Punteggi di rischio associati all uso della pillola combinata in diverse condizioni di impiego (World Health Organization, 2004) Condizioni Commento Età della donna Dalla pubertà fino a 40 anni >40 anni Allattamento <6 settimane dal parto >6 settimane fino a 6 mesi Punteggio di rischio Le teenager non hanno particolari rischi Può essere usata fino alla menopausa Passaggio degli ormoni al feto Maggior rischio di trombosi venosa. Può ridurre la produzione di latte Non influisce sulla crescita del neonato >6 mesi 2 Dopo l aborto e il parto Aborto 1 Iniziare subito <21 giorni dal parto 3 Rischio di trombosi nelle prime 3 settimane >21 giorni dal parto 1 Fumo In donne di <35 anni 2 In donne >35 anni: - <15 sigarette 3 Il numero di sigarette aumenta il rischio - >15 sigarette 4 Cardiopatie severe 4 L uso non è consentito Ipertensione Controllata dalla terapia 3 Valori elevati: - Pressione sistolica Pressione sistolica >160 4 Associata a vasculopatie 4 Trombosi venosa superficiale Vene varicose Tromboflebite superficiale 1 2 L ipertensione arteriosa aumenta il rischio di ictus e di infarto Non sono rischi specifici Trombosi venosa profonda Embolia polmonare In passato o in corso 4 È o può essere un rischio specifico 82

82 Nella storia familiare Interventi chirurgici: - con lunga immobilizzazione - senza lunga immobilizzazione Pregressi episodi di ischemia cerebrale o cardiaca Mal di testa Cefalea Emicrania: - età <35 - età >35 Emicrania con sintomi neurologici Tumori Mammella: - Mastopatia benigna - Storia familiare di cancro - Carcinoma: presente dopo 5 anni Endometrio Ovaio È o può essere un rischio specifico È o può essere un rischio specifico Non occorre sospendere la pillola 4 Rischio di ictus 1 2/3 3/ Possibile maggior rischio di ictus Maggior rischio di ictus La pillola potrebbe peggiorare il decorso Assicura contraccezione in attesa di trattamento. La pillola e- splica effetto protettivo Assicura contraccezione in attesa di trattamento. La pillola e- splica effetto protettivo Non modifica il decorso Cervicale 2 Fibromi 1 La pillola serve spesso a ridurre l eccessiva perdita mestruale HIV Infezione pelvica 1 Non aggrava la malattia Diabete Senza complicazioni vascolari Con complicazioni vascolari Malattie tiroidee Gozzo Ipotiroidismo Ipertiroidismo Colecistopatie Sintomatiche Asintomatiche Insorte durante precedente uso di pillola Cirrosi Non grave Severa Tumore al fegato* Adenoma (benigno) Epatoma (maligno) 2 3/4 La controindicazione dipende dalla gravità 4 Può favorirne la crescita 4 *Secondo molti epatologi anche l iperplasia nodulare focale controindica l uso della pillola Sono condizioni ininfluenti. Può essere necessario riaggiustare la terapia sostitutiva In qualche caso l estroprogestinico aggrava la condizione Gli estroprogestinici della pillola sono metabolizzati dal fegato Tabella 53. Punteggi di rischio associati all uso di preparazioni progestiniche in diverse condizioni di impiego (World Health Organization, 2004) Condizioni Commento Allattamento <6 settimane dal parto >6 settimane dal parto Trombosi venosa profonda In passato In corso Storia familiare Punteggio di rischio Passaggio dell ormone al neonato Assenza di effetti negativi sulla crescita neonatale Il rischio è inferiore a quello della pillola combinata Ictus alla anamnesi 2/3 L uso di progestinici riduce le concentrazioni di HDL Mastopatie Tumefazioni di natura ignota Mastopatie benigne Carcinoma: - storia familiare - diagnosticato - superato (5 anni) È un tumore la cui crescita può essere stimolata da progestinici Epatopatie Epatite virale attiva Cirrosi severa Tumori (benigni e maligni) Anche i progestinici sono metabolizzati dal fegato 83

83 Tabella 54. Punteggi di rischio associati all uso di IUD e IUS in diverse condizioni di impiego (World Health Organization, 2004) Condizioni Commento Applicazione dopo il parto <48 ore 48 ore-4 settimane >4 settimane Applicazione dopo l aborto Aborto nel 1 trimestre Aborto nel 2 trimestre Subito dopo aborto settico Anomalie congenite o acquisite con distorsione della cavità uterina Punteggio di rischio 2/ Maggior rischio di espulsione Maggior rischio di perforazione - Più espulsioni Può peggiorare la condizione 4 L inserzione può essere impossibile e/o pericolosa Trombosi venosa profonda in atto 3 Può controindicare l uso di sistemi a Norgestrel Pregresso infarto/angina 2/3 Controindica l uso di sistemi a Norgestrel perché tendono a ridurre le concentrazioni di HDL Malattie del trofoblasto Mola Corionepitelioma 3 Rischio di perforazione uterina 4 4 Difficile e pericolosa l inserzione Cervicocarcinoma (in attesa di trattamento) Presenza di un carcinoma della 4 I sistemi a LNG possono stimolarne la crescita mammella Carcinoma dell endometrio 4 Difficile e pericolosa l inserzione Malattia infiammatoria pelvica 2/4 L inserzione può essere pericolosa Epatopatie Epatite virale e cirrosi severa 3 I sistemi a progestinico impegnano il metabolismo epatico Valutazioni preliminari Per escludere la presenza di una iniziale gravidanza, prima di prescrivere un metodo contraccettivo, si consiglia l uso dei test disponibili in farmacia. In assenza di questo accertamento la gravidanza si può ragionevolmente escludere quando il soggetto: - non ha avuto rapporti dopo la mestruazione giudicata normale; - sta correttamente utilizzando una contraccezione efficace; - l ultima mestruazione è iniziata da non più di 7 giorni; - la puerpera ha partorito da non più di 4 settimane e non allatta; - la paziente ha avuto un aborto spontaneo o indotto da non più di 7 giorni; - la puerpera ha partorito da non più di 6 mesi, non ha ancora mestruato ed allatta a pieno ritmo. Consigli per il corretto uso della pillola combinata - Esami. Esclusa la presenza di una gravidanza, non occorrono altri esami per iniziare l assunzione della pillola anche se è auspicabile conoscere i valori della pressione arteriosa della donna. L ipertensione ignorata (rarissima nella donna giovane e sana) aumenta infatti il rischio di ictus. - Quando iniziare. Se i cicli sono regolari, la donna può iniziare ad assumere la pillola entro il quinto giorno del ciclo. Quando l assunzione venga iniziata in qualsiasi altro giorno, la donna deve osservare un periodo di astinenza o proteggersi con altro metodo contraccettivo durante i primi 7 giorni di assunzione. Le donne che non mestruano o hanno cicli irregolari, possono iniziare in qualsiasi giorno se sono ragionevolmente certe di non essere gravide. Nei casi dubbi è bene consultare il medico. Questo permissivo atteggiamento è consentito dal fatto che, anche se erroneamente assunta nei primi giorni di una gravidanza ignorata, la pillola non nuoce all embrione o al feto. Dopo un aborto spontaneo o provocato, la pillola può essere ingerita lo stesso giorno o quello successivo. Dopo un parto si può iniziare entro il 21 giorno se la puerpera non allatta; se l inizio è più tardivo è bene che la donna si astenga dai rapporti nella prima settimana d uso. Se il soggetto passa da altro metodo di contraccezione ormonale all uso della pillola, può farlo senza lasciare alcun intervallo e senza attendere la mestruazione. Per la donna che decide di passare all uso della pillola dopo l uso del preservativo da parte del partner, può farlo quando vuole continuando però l uso del condom nei primi 7 giorni di pillola. Se invece ne inizia l uso entro il 5 giorno del ciclo non occorre ulteriore contraccezione meccanica. 84

84 Le donne che dopo aver usato dispositivi (IUD) o sistemi intrauterini (IUS) iniziano la pillola, possono farlo entro 5 giorni dall inizio della mestruazione (il dispositivo può essere rimosso a partire da quel giorno). Possono anche decidere di cambiare metodo in qualsiasi altro giorno, in questo caso però è necessario che si astengano dai rapporti o si proteggano con altro metodo contraccettivo per i primi 7 giorni. - I controlli consigliati. Un primo controllo, dopo 3-8 mesi è utile per un controllo del ciclo, si suggerisce poi una visita annuale utile per rassicurare la donna in caso di prevedibili effetti collaterali e per chiarire dubbi spontaneamente insorti o suggeriti da amiche e parenti. - Gli errori da evitare. Se la donna vomita entro 2 ore dall assunzione deve riprenderla. Nel caso che episodi di vomito o diarrea superino le 48 ore, la donna deve comportarsi come se l avesse dimenticata. La dimenticata assunzione di una o più pillole è la prima causa di fallimento del metodo. Tre sono gli elementi che determinano l entità del rischio: il tempo trascorso, il giorno della dimenticanza ed il tipo di pillola: il rischio di gravidanza è minore quanto prima si assuma la pillola dimenticata; dipende sia dal numero di pillole dimenticate sia dal periodo in cui si è verificata la dimenticanza (i primi giorni sono i più a rischio); il rischio è maggiore per le pillole a minor contenuto estrogenico. I consigli che seguono si ispirano a queste premesse: la donna che dimentica 1 pillola deve assumerla appena se lo ricorda continuando poi lo schema usuale. Chi la dimentica per 2 giorni deve riprenderla appena se ne accorge (2 pillole quel giorno) e se utilizza pillole con poco estrogeno è bene segua il suggerimento dato a chi abbia dimenticate 3 pillole. Se la donna ha dimentica per 3 giorni la pillola, nel caso la dimenticanza si sia verificata nella prima settimana d uso e se ha avuto rapporti occorre che si protegga con la pillola del giorno dopo ; se invece non ha avuto rapporti può continuare l uso della pillola astenendosi dai rapporti o utilizzando il profilattico per 7 giorni. Quando la dimenticanza si verifichi nella terza settimana d uso, si consiglia di eliminare il blister e iniziarne uno nuovo il giorno successivo memorizzando così la data di inizio del nuovo trattamento. Consigli per il corretto uso della pillola progestinica - Esami. Nessun esame preliminare è ritenuto indispensabile. - Quando iniziare. La donna con cicli regolari inizia l assunzione della pillola progestinica entro il 5 giorno del ciclo. Può iniziare in qualsiasi altro giorno ma in questo caso deve evitare i rapporti durante i primi 2 giorni d uso. Questa è anche la precauzione suggerita alla donna che ne inizia l uso durante un periodo di amenorrea. La donna che allatta a pieno ritmo può iniziarne l uso tra la 6 a settimana ed il 6 mese dal parto. Se è già tornato il ciclo o se sono passati più di 6 mesi dal parto deve seguire le indicazioni valide per le donne con ciclo regolare. Se la donna ha partorito e non allatta può iniziare entro il 21 giorno dal parto. Se inizia più tardi ed è ragionevolmente certa di non essere gravida è necessario che eviti i rapporti nei primi 2 giorni d uso allo scopo di permettere al progestinico di bloccare l eventuale ovulazione. La pillola progestinica può essere assunta immediatamente dopo un aborto spontaneo o indotto. - I controlli consigliati. Un controllo dopo 3 mesi serve spesso a chiarire dubbi e ad eliminare incertezze. Consigliabile per gli stessi motivi un controllo annuale. Se il metodo è utilizzato da una donna che allatta, è bene riconsiderarne l uso quando sta per terminare l allattamento. - Gli errori da evitare. Come per la pillola estroprogestinica, l insorgenza di vomito entro 2 ore dall assunzione impone l ingestione di un altra pillola. Se gli episodi di vomito e di diarrea superano le 48 ore è bene comportarsi come in caso di dimenticanza. Quando l assunzione di una pillola venga ritardata più di 3 ore o venga dimenticata occorre: assumerla prima possibile; continuare l assunzione quotidiana; astenersi dai rapporti per 2 giorni; può anche essere preso in considerazione l uso della pillola del giorno dopo. Nel caso la dimenticanza accada ad una donna che allatta a pieno ritmo, se dal parto non sono ancora passati 6 mesi, occorre soltanto riprenderne l assunzione, se invece tale termine è superato, occorrono, come al solito, 48 ore di astinenza per garantire l effetto contraccettivo del metodo. Consigli per il corretto uso di dispositivi endouterini a rame - Esami. Allo scopo di evitarne l applicazione a soggetti con infezioni pelviche inapparenti, viene consigliato un preventivo controllo ginecologico. - Inizio d uso. Il dispositivo per garantire una immediata efficacia contraccettiva deve essere inserito entro il 12 giorno del ciclo (inclusi i giorni della mestruazione). Se la donna è in amenorrea è bene escludere preliminarmente l esistenza di una iniziale gravidanza. Il dispositivo può anche essere immediatamente inserito dopo un aborto. 85

85 Dopo il parto è bene inserire il dispositivo dopo almeno 48 ore allo scopo di ridurre il numero di espulsioni. - I controlli successivi. Si riducono ad una visita di controllo dopo 3-6 settimane dal posizionamento dell IUD e successivamente in casi di disturbi, dubbi o necessità di sostituire la protesi. Se la donna sta utilizzando il metodo può passare ad un altro metodo efficace quando crede, predisponendo l estrazione del dispositivo quando l efficacia dell altro metodo sia garantita. Il dispositivo intrauterino applicato entro 5 giorni dopo un rapporto sessuale non protetto garantisce una efficace contraccezione d emergenza. - Cosa fare se inizia una gravidanza o una infezione pelvica in una donna portatrice di dispositivo endouterino a rame? Occorre escludere la presenza di una gravidanza ectopica spiegando inoltre che la condizione è associata ad un aumentato rischio di aborto tardivo con possibili complicazioni settiche e di parto prematuro. Questi rischi si riducono se il dispositivo venga estratto, ma anche l estrazione può provocare l aborto. Se i fili intravaginali sono visibili si consiglia di estrarre il dispositivo. In caso di infezione pelvica è indispensabile iniziare una efficace terapia antibiotica mentre il dispositivo, se la donna desidera continuare ad usarlo, può essere lasciato in utero. Se desidera interromperne l uso, l estrazione deve essere programmata dopo l inizio dell antibioticoterapia. Consigli per il corretto uso di sistemi endouterini a progestinico - Esami. Come per i dispositivi a rame una preliminare visita ginecologica evita di applicare la protesi ai soggetti con infezione pelvica silente. - Quando applicarlo. L applicazione è prevista entro i primi 7 giorni del ciclo per i soggetti con ciclo regolare. Se l applicazione viene attuata in un tempo successivo è bene che la donna osservi 7 giorni di astinenza o usi in questo periodo un altro metodo contraccettivo. In assenza di ciclo e di gravidanza la donna può chiedere l inserzione della protesi quando vuole, osservando poi un periodo di astinenza di 7 giorni. L IUS può essere inserito dopo 4 settimane dal parto, se però la donna non allatta o se è già ritornato il ciclo mestruale o sono passati più di 6 mesi dal parto, è bene escludere la presenza di una nuova gravidanza. L IUS può essere immediatamente inserito dopo un aborto. - Anomalie del ciclo nelle donne portatrici di IUS. Spotting e lievi sanguinamenti: disturbi questi che di solito non creano rischi e tendono a diminuire col tempo. È necessario accertare se siano ascrivibili ad altre cause ginecologiche. Se non cessano e non sono tollerati è saggio consigliare altro metodo contraccettivo. L instaurarsi di una amenorrea è una condizione attesa e non richiede terapia, basta spiegarne le cause e se la condizione risulta inaccettabile è necessario suggerire l uso di altri metodi. Severi sanguinamenti si osservano in pochi casi nei primi mesi d uso e spesso portano a cambiare scelta contraccettiva. - Cosa fare se una donna portatrice di IUS si accorge di una infezione pelvica o di essere gravida? I consigli sono sovrapponibili a quelli già descritti nel caso di una donna portatrice di IUD a rame. Consigli per chi usa la contraccezione d emergenza Assumere la preparazione al più presto e comunque entro 72 ore dal rapporto non protetto. Dopo 72 ore l efficacia del metodo si riduce. Il preparato (levonorgestrel) può essere assunto in dose singola (1,5 mg) o suddiviso in due dosi (0 75) assunte a 12 ore di distanza l una dall altra. A meno che il soggetto abbia soltanto sporadici rapporti è quasi sempre preferibile l uso di un efficace metodo contraccettivo e non il ripetitivo uso della pillola del giorno dopo. Nota bene, in allegato riportiamo la Nota informativa dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) concernente l uso dei contraccettivi ormonali combinati ed il rischio tromboembolitico. 86

86 31. Contraccezione: le domande più frequenti Pillola: i quesiti che indicano una certa ostilità La pillola può provocare l aborto? Molte persone ideologicamente orientate lo pensano invece no, la pillola non provoca l aborto. Quando infatti viene inconsapelvolmente ingerita da una donna gravida non danneggia l embrione che continua a svilupparsi normalmente. È naturale l uso della pillola? La pillola è certamente un composto innaturale tuttavia il suo prolungato uso riduce il numero globale delle ovulazioni e riporta la donna al tempo in cui la mestruazione era un evento che capitava raramente dopo un lungo allattamento e appena prima dell inizio dell ennesima successiva gravidanza. In sostanza l uso della pillola per lunghi periodi riduce il numero di ovulazioni, come in passato facevano le numerose maternità ed i prolungati allattamenti. L attuale scelta di avere solo 1-2 figli moltiplica infatti il numero di cicli ovulatori inutili a fini riproduttivi. Oggi invece l isolato intervallo nella serie di queste incessanti ovulazioni si osserva in occasione dell unica gravidanza e del successivo breve allattamento. La pillola rappresenta un rischio per la fertilità futura? È vero il contrario, protegge infatti la funzione riproduttiva da alcuni rischi legati all incessante ovulazione. Ad esempio riduce il rischio di cisti ovariche disfunzionali, rallenta la progressione e le recidive della endometriosi pelvica, protegge la funzione dell ovaio dall eccesso di androgeni associata alla condizione di policistosi ovarica. Quando la pillola viene sospesa, il ritorno della fertilità è rapido e simile a quello osservato dopo l uso degli altri metodi contraccettivi. Perché la pillola non la prende l uomo? Si pensa ovviamente ad una preparazione diversa che però come la pillola induca nel maschio una temporanea perdita della capacità fecondante. La si cerca da cinquant anni ma finora senza risultati pratici. Non è infatti facile mettere fuori gioco milioni di spermatozoi quotidianamente prodotti dalla pubertà alla vecchiaia. Da qualche anno, vista l impossibilità di bloccarne la produzione, si pensa piuttosto a inibirne alcune specifiche funzioni, ma per ora senza successo. Le comuni paure Fa ingrassare? Questa domanda non viene mai posta ad un piatto di spaghetti o ad un gelato, alla pillola sempre! La risposta è no. Diversi studi condotti su migliaia di donne dimostrano che durante il suo uso un quarto di soggetti aumenta di poco il proprio peso, un quarto lo riduce e circa la metà non lo modifica. Il mezzo chilo d aumento è spesso dovuto alla ritenzione idrica che tende lentamente a ridursi nei mesi successivi e durante l intervallo tra l uso di una confezione e la successiva e che non spiega certo i 5-10 kg di aumento denunciati da qualche utente durante i primi mesi-anni d uso. Non è mai facile spiegare l instaurarsi di un odiato sovrappeso, anche se frequentemente il fenomeno è riconducibile al difficile periodo della vita occasionalmente associato all inizio d uso della pillola. L aumentato appetito spesso riferito come alibi poco convincente non può essere infatti considerato una valida spiegazione, basta non soddisfarlo. Aumenta il rischio di tumore? Il noto studio inglese che da oltre 40 anni segue lo stesso gruppo di donne, ha di recente osservato meno tumori nel gruppo che ha assunto la pillola rispetto al gruppo di chi non l ha utilizzata. Nei riguardi del tumore della mammella la pillola ha un effetto neutro, riduce invece per molti anni, anche dopo la sospensione, il numero di tumori dell ovaio, dell endometrio e del colon-retto. In particolare la pillola è oggi il primo mezzo di prevenzione primaria del carcinoma ovarico e questo suo effetto protettivo ha già risparmiato migliaia di vite nei paesi in cui è maggiormente utilizzata, quali ad esempio Olanda, Belgio e Francia. Quando iniziare, quando smettere, per quanto tempo si può assumere? C è un età minima per usarla? Questo in passato era un timore diffuso, oggi l esperienza acquisita permette di escludere effetti negativi nell adolescente. Il più vistoso limite all uso della pillola rimane invece la sua incapacità di proteggere le adolescenti dalle infezioni sessuali a cui sono particolarmente esposte, mentre la più convincente risposta alle madri ansiose è il seguente adagio: meglio una contraccezione oggi che un aborto domani. A che età si deve sospendere? All uso delle vecchie pillole era associato un più elevato rischio di infarto, fenomeno questo scomparso con le nuove pillole. Dal momento che il naturale rischio di infarto aumenta con l età, in passato si consigliava di sospenderne l uso a anni. Questo limite di età è oggi scomparso. Il problema è diverso per la donna che fuma: il fumo infatti è per lei il primo rischio d infarto perciò quando arriva ai anni, specie se fuma molte sigarette, deve smettere di fumare o cambiare metodo contraccettivo. Se continua a fumare deve peraltro sapere di convivere con 87

87 un fattore di rischio sempre in crescita. In Inghilterra si dice infatti che per le donne di questa età la pillola potrebbe essere disponibile al supermarket, le sigarette invece dovrebbero essere vendute con ogni cautela solo in farmacia. Si può usare durante l allattamento? È meglio non utilizzarla perché può ridurre la produzione di latte. In questa fase della vita si può invece utilizzare la pillola progestinica perché non riduce la secrezione mammaria. Anche una contraccezione con dispositivi o sistemi intrauterini può essere iniziata durante l allattamento. Per quanti anni si può utilizzare? Non esistono limiti temporali al suo uso. È consigliabile smettere quando vengono a mancare le motivazioni che ne hanno determinato l assunzione. Le modalità d uso Quali sono gli esami richiesti per l uso? Se la donna è sana non occorre alcun esame prima di assumerla. È bene tuttavia controllare saltuariamente i valori della pressione arteriosa. È necessario ogni tanto sospenderla? No, crea solo problemi: subito ricompare il rischio di gravidanza, spesso il ritorno del ciclo ritarda generando comprensibili preoccupazioni. Non c è alcun serio motivo per praticare periodiche interruzioni. Vale anche la pena di ricordare che dopo ciascuna sospensione d uso tendono a ritornare le seccature (spotting) associate ai primi 2-3 cicli iniziali. È pericoloso usarla per cicli più lunghi? Invece del classico metodo 21 giorni sì, 7 giorni no, si possono seguire cicli d assunzione più lunghi: 42 giorni sì, 7 no, 63 giorni sì e 7 no, oppure assumerla senza interruzioni mesi o anni. In questi casi la mestruazione arriverà solo in corrispondenza delle interruzioni praticate. Questi schemi non comportano rischi particolari, ci si deve solo attendere una maggior frequenza di piccole perdite ematiche. Schemi d uso più lunghi sono spesso utilizzati da donne che soffrono in occasione delle cicliche sospensioni (dismenorrea, sindrome premestruale), da quelli che tendono a dimenticare le prime pillole in occasione di ogni nuovo ciclo e da quelli che desiderano strategicamente abolire temporaneamente l emorragia mestruale. È rischioso dimenticare l assunzione della pillola? La dimenticanza, se si ripete per più giorni, è la più frequente causa di gravidanze indesiderate. Dimenticare per un solo giorno la pillola è invece una evenienza frequente che di solito non mette a rischio di gravidanza, salvo il caso che la dimenticanza interessi la prima pillola del blister e la preparazione in uso abbia un dosaggio molto basso. Se la si dimentica spesso, è meglio pensare ad altri metodi contraccettivi: cerotti, anello vaginale, IUD e IUS, impianti progestinici. Ipertensione, menopausa, gemelli, macchie solari, desiderio sessuale e uso della pillola La pillola provoca l ipertensione? In pochi soggetti particolarmente sensibili all effetto estrogeno la pressione può lentamente crescere e nell arco di uno due anni può instaurarsi un vero e proprio stato ipertensivo artificialmente mantenuto dalla pillola e che scompare rapidamente dopo la sua sospensione. Il fenomeno è raro. È invece frequente il caso di donne che hanno ereditato una condizione di ipertensione e la manifestano attorno ai 40 anni quando magari stanno assumendo la pillola e a cui attribuiscono l esordio del fenomeno. In questo caso l ipertensione ha una causa genetica e non scompare con la sospensione della pillola. La pillola ha la capacità di ritardare la menopausa? La menopausa si verifica quando il numero di follicoli ovarici si riduce al di sotto di un limite critico. Né le gravidanze, né l uso della pillola riducono la continua distruzione dei follicoli ovarici che dalla nascita in poi obbedisce ad un controllo genetico il cui meccanismo è ancora ignoto. È vero che dopo la sospensione della pillola sono più frequenti le gravidanze gemellari? Mancano dati convincenti, è però vero che con l età della donna aumenta il rischio di concepire gemelli. Specialmente dopo i anni l ipofisi secerne infatti maggiori quote di FSH provocando con maggiore frequenza la contemporanea maturazione di due follicoli e quindi il rischio di gravidanze gemellari, ed è più probabile che la donna interrompa l uso della pillola a 35 piuttosto che a 25 anni. Può la donna che assume la pillola esporsi al sole? Gli estrogeni aumentano la sensibilità della cute alla luce del sole ed il fenomeno è noto in gravidanza quando l aumentata produzione di estrogeni si associa ad una comparsa di pigmentazioni tipiche della condizione (cloasma gravidico). L effetto non è clamoroso e si presenta soltanto in una minoranza di donne particolarmente sensibili. Ancora più rara è l occorrenza di fotosensibilizzazione durante l uso della pillola visto il ridotto contenuto di estrogeni. Nel caso compaia il fenomeno, l uso di appropriate creme protettive lo controlla facilmente. 88

88 La pillola può ridurre il desiderio sessuale? Non esistono dati affidabili e molti sono i fattori che possono influenzare l istintivo fenomeno. Se ad esempio il desiderio era prima negativamente influenzato dal terrore della gravidanza, non stupirà un suo miglioramento una volta iniziato l uso del contraccettivo. Se, al contrario, subito dopo l inizio della pillola il rapporto di coppia entra in crisi, è molto probabile che l attenuato desiderio venga messo in conto alla contraccezione appena iniziata. La modesta riduzione degli androgeni circolanti osservabile durante l uso della pillola non sembra invece capace di modificarne sostanzialmente il comportamento sessuale. Uso della pillola da parte di donne con particolari problemi L efficacia contraccettiva della pillola è ridotta nella donna obesa? In base ai più recenti studi sembra vero. Esistono per le donne sovrappeso strategie alternative anche in considerazione della risposta alla successiva domanda. Corre maggiori rischi la donna obesa che assume la pillola? Il più frequente rischio vascolare legato all uso della pillola è la trombosi venosa, molto rara nella giovane, la sua frequenza aumenta però con l età specialmente della donna o- besa. Ad una certa età, la donna se sovrappeso deve dimagrire perché in assenza di questa saggia decisione ogni anno che passa il rischio di trombosi aumenta. Meglio allora scegliere altri metodi contraccettivi quali quelli a meccanismo locale: IUD o IUS o a preparazioni a base di solo progestinico. Chi ha spesso mal di testa può utilizzare la pillola? Spesso il disturbo non si modifica, può però peggiorare. Quando la cefalea compaia nel periodo di sospensione è utile prolungare l uso della pillola, ad esempio utilizzando gli schemi 42 giorni sì e 7 no oppure 63 giorni sì e 7 no dimezzando o riducendo a un terzo gli spiacevoli episodi. Gli unici soggetti in cui l uso della pillola è sconsigliato sono quelli che soffrono di emicrania accompagnata da tipici disturbi neurologici (aura). Si può prescrivere la pillola a chi ha cicli abbondanti? Sì, anzi i soggetti ne traggono uno specifico vantaggio perché l uso della pillola dimezza il volume mestruale. Il problema spesso si pone per le donne in premenopausa quando l ovaio non è più in grado di organizzare cicli mestruali normali per ritmo, quantità e durata. La pillola, bloccando la non perfetta attività ovarica e stimolando direttamente la crescita e la trasformazione dell endometrio, può artificialmente organizzare una normale ciclicità mestruale per un periodo di molti anni. Può assumere la pillola chi ha cisti ovariche? Ogni cisti deve essere rigorosamente valutata per accertarne la natura. Le cisti disfunzionali si osservano frequentemente quando i meccanismi di regolazione ovarica entrano in crisi per ragioni di età (pubertà, menopausa) o di turbative intercorrenti (brusche variazioni di peso, stress emotivi). La pillola i- nibendo la funzione ovarica protegge l organo da queste interferenze e riduce sostanzialmente l insorgenza di cisti disfunzionali. Minima o nulla è invece l influenza della pillola sull evoluzione delle cisti disfunzionali già presenti. I fibromi uterini impediscono l uso della pillola? No, anzi il suo impiego produce un duplice favorevole effetto: riducendo il flusso di sangue all utero frena la crescita dei fibromi, diminuendo quantità e durata dell emorragia mestruale, spesso associata alla loro presenza, protegge la paziente da un disturbo che in passato era una frequente indicazione alla asportazione chirurgica dell utero. Può prenderla la donna che soffre di endometriosi? Sì, anche in questo caso chi la utilizza ottiene specifici vantaggi: il suo uso riduce, infatti, la dismenorrea ed i dolori pelvici, protegge inoltre dalle frequenti recidive le pazienti operate di endometrioma ovarico. Utilizzando la pillola che rischi corrono le pazienti epilettiche? Quello di una minore protezione contraccettiva perché molti farmaci utilizzati per la prevenzione delle convulsioni accelerano la distruzione epatica degli ormoni contenuti nella pillola. È bene quindi che la prescrizione contraccettiva tenga conto del tipo di trattamento antiepilettico che suggerisce spesso di cambiare il metodo contraccettivo. La donna che fuma può assumere la pillola? Il fumo di sigaretta è per la donna il più importante rischio coronarico e la sua entità è proporzionale al numero di sigarette. Se la donna non smette di fumare dopo i anni, è bene utilizzi un altro metodo di controllo della propria fertilità. Domande di chi sceglie la contraccezione endouterina È necessaria una visita ginecologica prima dell applicazione di IUD o IUS? Due sono i motivi che ne indicano l utilità: conoscere in anticipo le prevedibili difficoltà di applicazione, diagnosticare una eventuale infezione pelvica silente. 89

89 Quali sono i controlli dopo l applicazione? Se la donna non lamenta disturbi, basta un controllo clinico dopo 1-4 mesi e successivi controlli ogni 1-2 anni. La può utilizzare chi ancora non ha partorito? Sì, anche se da noi, specialmente per queste pazienti, l accettazione del metodo da parte dei medici e delle utenti è molto bassa. Anche l Organizzazione Mondiale della Sanità non ne sconsiglia l uso nella nullipara. Si può prescrivere la contraccezione endouterina alla donna oltre i 40 anni? Se il soggetto ha un ciclo normale, IUD e IUS hanno indicazioni sovrapponibili, la scelta del secondo tipo di protesi è consigliata per i soggetti con cicli abbondanti e irregolari perché il progestinico liberato dal sistema riduce il sanguinamento uterino. Quanto dura l effetto contraccettivo di IUD e IUS? Per i dispositivi a rame l effetto protettivo dura 5-15 anni a seconda delle quantità di rame incorporate nelle protesi. I sistemi a lento rilascio di progestinico hanno una efficacia garantita 5 anni. Quali sono le controindicazioni al loro uso? L esame dei dati condotto dall Organizzazione Mondiale della Sanità e- sclude molte delle classiche controindicazioni, questo però non basta a rassicurare sia utenti che medici. Nel nostro paese ad esempio è nota la ridotta accettazione sociale per l uso di questi metodi. Domande di chi utilizza altri metodi per il controllo della fertilità Il preservativo è davvero efficace? I suoi numerosi fallimenti tendono a ridimensionarne l affidabilità che peraltro è strettamente legata al suo corretto uso. L efficacia protettiva nei riguardi delle infezioni sessuali dipende anche dal tipo di agente infettante: protegge meglio da trichomonas, gonorrea, clamidia, HIV, meno bene dagli altri agenti infettivi. Purtroppo non abbiamo di meglio. Quali sono i rischi associati all uso del preservativo? Gli unici rischi sono quelli delle gravidanze indesiderate e delle infezioni sessuali insorte a dispetto del suo impiego. Per esorcizzare il primo rischio è consigliato il contemporaneo uso di un metodo contraccettivo efficace, l unico metodo invece per ridurre il secondo inconveniente è quello di evitare le persone sbagliate. Il progestinico utilizzato quale pillola del giorno dopo ha un effetto abortivo? No, lo dimostra il fatto che se somministrato ad una donna portatrice di gravidanza iniziale non interferisce nella sua evoluzione. Entro quanto deve essere assunta la pillola del giorno dopo? Prima la si assume, più è efficace. Il limite massimo per assumerla è 3 (Levonorgestrel) o 5 (Ulipristal) giorni dal rapporto. A parte il precoce uso, anche il momento del rapporto influisce sulla efficacia del metodo: i più frequenti fallimenti si associano infatti ai rapporti avvenuti nelle ore immediatamente successive alla ovulazione. Qual è il meccanismo della pillola abortiva? Il Mifepristone abolisce l effetto protettivo del progesterone sulla gravidanza iniziale ripristinando la normale attività della muscolatura uterina che tende ad espellere dall utero il prodotto del concepimento. La successiva somministrazione di una sostanza (prostaglandina) che rafforza questa attività contrattile, provoca in tempi rapidi un aborto. Quali sono i rischi legati alla interruzione volontaria di gravidanza? Nei paesi industrializzati non si conoscono in pratica serie complicazioni associate all aborto comunque indotto. È vero invece che anche nei paesi ricchi drammatiche e prolungate possono essere le conseguenze di tipo emotivo. Nei paesi poveri sono oltre 200 ogni giorno le donne che muoiono per aborti provocati senza adeguata assistenza. È meglio la contraccezione o la sterilizzazione? Dipende da ciò che la coppia desidera, se sceglie di abolire per sempre la propria fertilità è preferibile la sterilizzazione di uno dei partner, se invece esistono dubbi, è meglio che la coppia scelga una efficace contraccezione. Quando la sterilizzazione è una scelta a rischio? Nei casi in cui la decisione, che spesso è irreversibile, venga presa sotto la spinta di importanti condizionamenti emotivi. In presenza di coppie giovani o di stabilità incerta è sempre consigliabile suggerire un doveroso periodo di attesa prima di prendere decisioni che spesso generano successivamente spiacevoli pentimenti. 90

90 32. Fertilità: le domande più frequenti Ciclo mestruale, ovulazione Un ciclo mestruale regolare garantisce che una donna regolarmente ovuli? No. La donna ad esempio può ovulare senza mestruare; è questo il caso dei soggetti in cui manca l utero perché o non si è sviluppato o è stato chirurgicamente asportato. Più spesso ovulazioni possono irregolarmente verificarsi in soggetti con cicli irregolari, ma possono anche mancare in donne con ciclo mestruale apparentemente normale. Questa condizione è frequente ai limiti dell età fertile nei soggetti con difetto ed eccesso di peso e nelle pazienti con acne e/o irsutismo. È possibile presagire l imminente ovulazione? Lo si può fare, con un buon grado di certezza nelle donne giovani, di peso normale e con ciclo regolare, misurando nel sangue le concentrazioni di estrogeni e di ormoni LH nelle ore che precedono l evento. Anche i kit diagnostici sulle urine in commercio forniscono in questi soggetti buoni risultati. È possibile dimostrare con certezza una recente ovulazione? La presenza di elevate concentrazioni plasmatiche di progesterone nella seconda metà del ciclo sono insieme con il caratteristico aspetto ecografico del corpo luteo i due classici segni che clinicamente confermano l avvenuta ovulazione. I due indici però possono fornire risposte falsamente positive e negative per cui ancora oggi l unica dimostrazione di una avvenuta ovulazione è la successiva gravidanza. È possibile accertare la normalità dell ovocita ovulato? Non siamo ancora in grado di farlo in tempo reale. Soltanto la sua successiva fecondazione ed il normale sviluppo dell embrione concepito ci permettono dopo qualche tempo di valutare retrospettivamente la buona qualità dell ovocita prodotto. Dati recenti dimostrano che una quota rilevante di ovociti è portatrice di difetti genetici e che la condizione aumenta di frequenza con l età della donna. Può lo stress influire sull attività ovulatoria? La risposta è affermativa e lo dimostrano le non rare gravidanze spontanee che iniziano nelle pazienti infertili nel periodo di attesa del trattamento con cicli di fecondazione in vitro. Il trattamento con placebo tramite il suo noto effetto psicoemotivo produceva in passato simili risultati. Particolarmente suscettibili a questo effetto sembrano essere le giovani donne portatrici di policistosi ovarica. Perché la donna molto magra non ovula? La mancanza di scorte energetiche (grasso) mette in allarme l ipotalamo che vuole evitare alla donna il rischio di una importante spesa calorica (la gravidanza) e per questo riduce la stimolazione dell ovaio. L ovaio si blocca del tutto o in parte e la funzione ovulatoria scompare fino a quando il soggetto con una più normale nutrizione ricostituisca la riserva minima di grasso necessaria alla ripresa della funzione riproduttiva. Interruzione del ciclo mestruale e modificazioni cutanee di solito accompagnano i casi più seri ai limiti della anoressia nervosa. Perché l eccesso di prolattina inibisce l ovulazione? Quando diminuisce la dopamina secreta dall ipotalamo, l'ipofisi produce una eccessiva quantità di prolattina. La ridotta produzione di dopamina disturba anche i segnali tramite cui ipotalamo e ipofisi regolano l attività ovarica e quindi l ovulazione. Tuttavia non tutte le pazienti iperprolattinemiche hanno un completo blocco dell attività ovulatoria, non è raro infatti osservare concepimenti spontanei anche in pazienti portatrici di adenomi ipofisari prolattinosecernenti. Molte delle pazienti iperprolattinemiche denunciano oltre l'infertilità anche anomalie della funzione mestruale. Perché la donna sovrappeso non ovula? Due sono i principali meccanismi antifertilità attivi nella donna obesa: - riduzione/scomparsa dei cicli ovulatori; - imperfetta maturazione dell ovocita in presenza di un eccesso di grasso. Il tessuto adiposo produce ormoni che direttamente (leptina) o indirettamente (adiponectina) modificano la produzione degli ormoni ovarici. Il risultato di questa vistosa interferenza è l alterata crescita dei follicoli e l eccessiva produzione di ormoni maschili: le ovulazioni prima si riducono e poi scompaiono ed anche il ciclo mestruale diventa irregolare. L eccesso di grasso impedisce durante l ultimo periodo di maturazione dell uovo anche la normale maturazione dei mitocondri ovocitari e riduce così la sua fecondabilità. Entrambe i difetti scompaiono con la diminuzione del peso corporeo che ripristina l originale fertilità del soggetto. Esistono anche efficaci terapie capaci di indurre artificialmente cicli ovulatori (vedi capitolo 7). 91

91 Perché la donna con ovaio policistico impiega più tempo per concepire? L ovaio policistico è la più comune causa di anovulazione nella donna giovane e la ridotta frequenza di ovulazioni spiega il tempo più lungo necessario al concepimento. E questo è l unico disturbo lamentato dalle pazienti con peso normale. Nelle pazienti sovrappeso, considerati i comuni meccanismi antifertilità di policistosi e sovrappeso, il problema si aggrava e si osserva non solo un ritardo ma anche una notevole riduzione della fecondabilità. Anche in queste pazienti tuttavia la fecondità perduta col sovrappeso ritorna quando dieta ed esercizio fisico riportino il peso corporeo alla normalità. Esistono anche efficaci terapie capaci di anticipare/promuovere l'ovulazione (vedi capitolo 8). Fecondazione e impianto Perché l età riduce la fecondabilità dell ovocita? Il numero di follicoli si riduce con l età e dopo i 35 anni ne rimangono poche migliaia bilateralmente distribuiti nel tessuto ovarico. L età peggiora anche i meccanismi che regolano la funzione ovulatoria e questo da una parte riduce il numero di ovulazioni, dall'altra aumenta la quota di ovulazioni multiple e quindi di gemelli dizigoti. Col tempo anche la qualità degli ovociti peggiora e questo fatto non ci stupisce, visto che la cellula-uovo è l unica cellula che rimane bloccata nel critico periodo della propria divisione meiotica per anni e durante questo lungo periodo rimane esposta all effetto deleterio di noti e ancora ignoti agenti chimici e fisici. Questa lunga attesa peggiora sensibilmente la qualità di molti ovociti, oltre i 40 anni infatti meno del 10% di questi risulta adatto ad essere fecondato. Perché il sovrappeso riduce la fecondabilità? Anche in questo caso le ragioni sono almeno due: - l eccesso di tessuto adiposo tramite ormoni specifici riduce il numero di ovulazioni peggiorando l attività endocrina dell ovaio; - l ovocita che cresce in presenza di troppo grasso matura male e presenta sostanziali difetti. L alterata funzione ovarica spesso si traduce in vistose anomalie del ciclo mestruale ed in una eccessiva produzione di ormoni maschili. L imperfetta maturazione dell ovocita è particolarmente legata alle anomalie della funzione mitocondriale. Quasi tutte le anomalie genetiche sono di origine materna? La lunghissima durata della meiosi dell'ovocita (molti anni) è la causa di queste anomalie. Le trisomie (più frequenti) e le monosomie sono la conseguenza di errori della divisione della cellula-uovo imputabili alle molte cause capaci di alterare in un arco di molti anni questo delicato meccanismo operativo. La più frequente anomalia genetica è per la specie umana la trisomia del cromosoma 21 che è responsabile della sindrome di Down. Molto meno frequenti sono le disgenesie di origine paterna: lo spermatozoo infatti non è esposto al lungo arresto maturativo caratteristico dell ovocita. La ridotta fecondabilità della donna dopo i 35 anni È facile accorgersi di invecchiare a 35 anni? La giovane donna non se ne accorge, anche perché spesso manca ogni altro segno: il ciclo è normale, l appetito buono, il peso stabile. Esiste poi l esperienza vissuta da amiche e colleghe che sempre più ritardano l inizio della prima gravidanza e come si dice: l esempio trascina. Anche il medico spesso dimentica che una donna a anni ha già perso metà della propria fertilità potenziale. Quanto a lungo si può aspettare? Il problema in termini biologici è semplice: prima si fa un figlio, meglio è. Venti anni è probabilmente l età migliore. La nostra società oggi si oppone a questa scelta, così gli anni passano ed i dubbi crescono, ci si rivolge perciò agli indici che valutano la residua fertilità dell ovaio quali la conta ecografica dei follicoli ovarici ed il dosaggio plasmatico dell ormone antimulleriano (AMH). Gli indici però possono dare solo indicazioni generiche che nel singolo soggetto sono poco affidabili. Se si ha il dubbio di avere aspettato troppo, dopo qualche mese di tentativi falliti, è bene rivolgersi tempestivamente alla fecondazione in vitro che in parte riesce a recuperare il tempo perduto. Perché può essere troppo tardi? Il numero di follicoli residui può essersi ridotto a poche centinaia per ovaio ed i valori di AMH segnalano in queste donne valori molto bassi ed i mesi di tentativi passano senza risultato. A questo punto se uno o più tentativi di stimolare l ovaio nel corso di cicli IVF non ha dato soddisfacenti risultati, occorre solo sperare nel raro esordio di una gravidanza spontanea ai limiti dell'età fertile che qualche volta inizia a dispetto dei valori di FSH già caratteristici della menopausa. 92

92 Quali sono i rischi materni associati ad una gravidanza a 40 anni? Il rischio di abortire spontaneamente è del 30% a 30 anni, supera l 85% a 45 anni. Il problema legato all'elevato numero di ovociti disgenetici è la causa di numerosi aborti ripetuti in questa fascia di età. Una gravida di 40 anni inoltre più frequentemente ammala di diabete e di ipertensione in gravidanza: e per lei aumenta anche il rischio di trombosi venosa profonda e di emorragie durante e dopo il parto. Quali sono i rischi di una gravidanza a 40 anni per il figlio? Prematurità e gemellarità. La prematurità è anche la principale causa di un aumento di morbilità perinatale. Il rischio di gemellarità è dovuto ad un aumento della secrezione i- pofisaria di FSH dopo i 30 anni. Data la globale tendenza di rinviare la nascita del primo figlio, a questo meccanismo è riconducibile l attuale aumento delle nascite di gemelli dizigoti. L essere gemelli ovviamente aumenta anche il rischio di nascere prematuri. A questa età vi sono altre cause che spiegano l aumento della gravidanza multipla? Nella risposta alla precedente domanda si è già indicata nella maggior produzione di FSH ipofisario la principale causa del fenomeno. Esistono però anche gemelli la cui nascita è riferibile alla diretta stimolazione dell ovaio con farmaci a cui le donne in questo gruppo di età spesso ricorrono per curare la propria infertilità. La fecondazione in vitro è utile? La sua elevata efficacia la segnala come unica terapia utile nelle coppie che hanno rinviato troppo a lungo la gravidanza, sempre che sappiano cogliere l opportunità con sollecitudine. In aggiunta alla sua efficacia, la IVF è l unico metodo capace di chiarire i dubbi diagnostici spesso presenti in coppie che hanno alle spalle anni di inutili tentativi. L ovodonazione risolve tutto? Le donne in cui la funzione ovarica si è esaurita e che sono favorevoli alla utilizzazione di ovociti donati possono fruire con successo di questo programma procreativo nei diversi paesi ove è disponibile. Problemi di salute sono da prendere in seria considerazione quando la ovodonazione e la successiva gravidanza si riferiscano a donne oltre i anni. Non tutte le coppie gradiscono la partecipazione di un terzo soggetto al processo riproduttivo. Donna: altre possibili cause Perché una donna che presenta acne e irsutismo potrebbe avere problemi di infertilità? Sono i segni clinici della policistosi ovarica a cui spesso si associa una condizione di ridotta attività ovulatoria. Se la donna è giovane e di peso normale si può ragionevolmente attendere lo spontaneo insorgere della gravidanza, quando però il tempo passa senza eventi, torna utile stimolare l ovaio per indurre l ovulazione. Nei soggetti sovrappeso il concepimento spontaneo non è evento frequente ed il consiglio più ovvio è quello di perdere peso mediante l adozione di una dieta e la pratica dell esercizio fisico. Se l età lo indica, l induzione farmacologica dell'ovulazione può essere aggiunta al trattamento dietetico. Come si accerta che le tube sono bloccate? Ancora oggi il metodo più diffuso è l isterosalpingografia, un esame radiologico che, utilizzando un mezzo di contrasto iniettato in utero, ne segue il percorso e fotografa la morfologia delle tube e dell utero. Un metodo più semplice che si sta imponendo è l analoga indagine morfologica basata su immagini ecografiche (sonoisterografia). Quando si voglia indagare anche la condizione della pelvi si può ricorrere all esame pelviscopico associato alla iniezione intrauterina di blu di metilene. Si tratta in questo caso di un vero intervento chirurgico. A cosa serve la fecondazione in vitro? Permette di superare l ostacolo tubarico quando entrambe le tube siano chiuse. In queste circostanze gli spermatozoi non riescono a raggiungere l ovocita che dopo l ovulazione sta percorrendo la tuba dirigendosi verso l utero. La genialità del metodo sta nell'aver dimostrato che l'ovocita può essere fecondato in laboratorio e l embrione che ne risulta può dopo qualche giorno essere trasferito nell utero attraverso il canale cervicale. Anche gli interventi chirurgici capaci di ristabilire la pervietà tubarica possono ripristinare la normale fecondità della coppia. L esperienza ha però dimostrato una loro limitata quota di successi e di solito vengono riservati ai casi di semplice ricanalizzazione tubarica successiva ad un improvvido intervento di legatura delle tube. Perché i miomi possono ridurre la fertilità? Se sono sufficientemente grandi possono distorcere la cavità uterina rendendo difficile la risalita degli spermatozoi verso gli ingressi della tuba. Se sono sottomucosi possono comportarsi come veri e propri corpi estranei presenti nella cavità uterina e capaci di rendere difficile la fecondazione e impossibile l impianto dell uovo fecondato. Analogo effetto può essere ascritto anche ai polipi endometriali. 93

93 Come si diagnostica una malformazione uterina causa di infertilità? Di solito viene sospettata nel corso di una occasionale ecografia pelvica. La successiva sonoisterografia o la isterosalpingografia documentano la presenza del difetto. Un setto intrauterino può essere la specifica causa di aborti ripetuti dovuti all impianto parziale o completo del trofoblasto nell area del setto scarsamente dotata di vasi sanguigni. La sua eliminazione chirurgica interrompe l abituale abortività della paziente. Perché l endometriosi può minacciare la fertilità? Estesi impianti peritoneali di tessuto ectopico si trovano in circa il 10% delle pazienti e possono determinare un completo sovvertimento delle strutture pelviche rendendo praticamente impossibile la cattura dell ovocita da parte della tuba ed il suo successivo trasferimento in utero. Lo sviluppo di endometriosi sulla superficie ovarica può invece distruggere una parte rilevante di follicoli ovarici. Anche l asportazione chirurgica degli endometriomi ne riduce il numero minacciando la riserva ovarica della paziente. Al contrario, nelle numerosissime pazienti portatrici di endometriosi pelvica non grave, questa non sembra ridurre in modo significativo la fecondabilità del soggetto. I gemelli Perché nascono i gemelli monozigoti? Sono individui geneticamente uguali perché derivano da una solo cellula-uovo fecondata da un solo spermatozoo e ancora non si conosce la causa che li genera. La divisione di questa unica cellula (precoce: 2 a giornata) o tardiva (7 a giornata) produce due individui identici. La dotazione di annessi fetali è diversa a seconda del tempo in cui avviene la separazione degli individui: se avviene entro il 3 giorno di vita i gemelli avranno due placente e due membrane amniocoriali, se avviene tra il 3 ed il 7 giorno la placenta sarà unica mentre due saranno le membrane amnio coriali; se la separazione è più tardiva nasceranno gemelli con placenta unica e membrane comuni. Nella specie umana nascono 3-4 coppie o gruppi di gemelli monozigoti ogni nascite. Perché nascono i gemelli dizigoti? I gemelli dizigoti sono due distinti individui con diverso patrimonio genetico originati da due ovociti fecondati ciascuno da un diverso spermatozoo. Variabile è la percentuale di gemelli dizigoti che spontaneamente nascono nelle varie regioni del mondo. Il fenomeno non è frequente perché normalmente nella donna l ovaio sviluppa ad ogni ciclo mestruale un follicolo che contiene un solo ovocita fecondabile. Tre sono le condizioni capaci di rompere questa fondamentale regola: un errore genetico che induce l ipofisi a produrre anche in giovane età una eccessiva quantità di FSH, l invecchiamento ovarico che dopo i anni consente all ipofisi di produrre maggiori quote di FSH ed infine la diretta somministrazione di preparazioni ad attività FSH allo scopo di stimolare la funzione ovulatoria. L aumento dell ormone FSH induce infatti ovulazioni multiple e crea il rischio di gemellarità iatrogena. Perché le gravidanze multiple sono il più grave rischio per la coppia che sceglie di ricorrere alle cure per l infertilità? La gravidanza multipla indotta dalla stimolazione ovarica è la più seria causa di problemi sia per la madre che per il nascituro: durante la gestazione multipla infatti la madre ammala più spesso di anemia, gestosi e diabete, presenta i- noltre un aumentato rischio di emorragie da parto e globalmente rischia una mortalità più elevata. I più frequenti e immediati rischi fetali associati alla gemellarità sono invece: la prematurità, il basso peso alla nascita, una più elevata quota di malformazioni congenite ed un complessivo aumento della mortalità perinatale. I rischi a distanza sono invece una aumentata mortalità infantile e le sequele della anossia cerebrale che nei nati da gravidanza plurima è una e- venienza non trascurabile. In occasione dei cicli IVF c è un limite al rischio, si conosce infatti il numero degli embrioni trasferiti in utero. Quando invece ci si affida alla semplice stimolazione ovarica il numero degli embrioni generati è i- gnoto e quindi ancora più subdolo il rischio. I miracolosi metodi di cura Quali sono i rischi materni per una fecondazione in vitro? La stimolazione ovarica può risultare eccessiva e produrre una sindrome da iperstimolazione che di solito si risolve rapidamente, ma che nei casi gravi, per fortuna pochi, può mettere a rischio la vita della paziente. Rarissime sono le complicazioni emorragiche che si verificano durante il prelievo degli ovociti. Più comune il rischio di gravidanza multipla. Fecondazione in vitro: quali sono i rischi per il figlio? Il rischio più frequente per il figlio IVF è quello di nascere da gravidanza multipla. La condizione infatti provoca spesso il parto prematuro e questo evento può avere devastanti effet- 94

94 ti su organi e apparati fetali non ancora adatti alla vita extrauterina. Il rischio più grave è quello della paralisi cerebrale del prematuro, per fortuna rara, specie da quando, in ogni modo, si cerca di ridurre il numero di gravidanze gemellari controllando con prudenza l'entità della stimolazione ovarica e nei cicli IVF trasferendo in utero solo un embrione. Nei figli IVF come nei casi dei figli di coppie con problemi di infertilità è più frequente il riscontro di anomalie congenite e queste nei figli maschi generati da ICSI interessano prevalentemente l apparato urogenitale. Qual è la strategia dell utero in affitto? La pratica è proibita in Italia ed è poco utilizzata in Europa, è diffusa negli Stati Uniti e soprattutto in India. È l unica strategia capace di donare fertilità ad una coppia in cui la donna non possa gestire la gravidanza perché non ha l utero o perché condizioni generali di salute la controindicano in modo assoluto. L embrione generato con fecondazione extracorporea dai gameti della coppia viene trasferito nell utero della donna che volontariamente si presta a gestire la gravidanza e a partorire il feto consegnandolo poi alle cure della coppia i cui gameti lo hanno generato. L infertilità di coppie in cui non si riesca a dimostrare una causa sicura Siamo certi che età e peso non siano i trascurati responsabili? La generale tendenza a rinviare il primo figlio tende ad aumentare l età media della donna con problemi di infertilità. Molte di queste esauriscono la propria fecondabilità tra i 36 e i 38 anni. Oggi molte donne tra i 36 ed i 38 anni smettono la contraccezione e tentano di ottenere il primo concepimento dimenticando che in questa fascia di età molte di loro hanno praticamente perso ogni possibilità di concepimento spontaneo. In altre coppie è possibile che il mancato concepimento sia dovuto all esiguo numero di tentativi : occorre un anno infatti perché l 85% delle coppie ottenga una gravidanza. Anche la presenza di un sovrappeso corporeo capace di ridurre la potenziale fertilità di uomo e donna è spesso sottovalutato (vedi capitoli 15 e 19). Possiamo trascurare il fumo di sigaretta? Nella donna che fuma si osservano evidenti disturbi della funzione ovarica: meno gravidanze, più aborti ed esordio della menopausa con due anni di anticipo. Per le pazienti fumatrici che utilizzano programmi di fecondazione in vitro la quota di gravidanze si riduce del 50% e l effetto negativo del fumo impiega un anno a scomparire; meno importante sembra l influenza deleteria della sigaretta nell uomo, tuttavia viste le colpe attribuite al fumo passivo, l abitudine negativa di un partner spesso si traduce in vizio di coppia. Nei casi singoli non è tuttavia possibile dimostrare lo specifico ruolo antifecondità del fumo, nel dubbio è meglio smettere. Si è considerata la somma delle cattive abitudini? Le caratteristiche dei soggetti e lo stile di vita di marito e moglie possono generare un effetto antifertilità la cui somma può spiegare il ritardato concepimento. Il sovrappeso del marito non esclude che la moglie fumi e che magari anch essa sia cicciottella. L effetto nocivo di ciascun fattore si aggiunge a quello degli altri e la loro somma globale riduce maggiormente la fecondità se l età della donna supera i anni. Purtroppo non abbiamo precisi criteri per giudicare quanto l insieme di questi ostacoli riduca la fertilità nelle singole coppie (vedi capitolo 22). Perché spesso vengono suggerite cure diverse? Nei casi di indiscussa gravità il consiglio è univoco: IVF per la donna che presenta occlusione bilaterale della tuba, ICSI per quasi tutte le coppie in cui l uomo risulti azoospermico, ovodonazione per le donne con menopausa precoce. Nelle infertilità meno gravi in genere si tiene conto sia della probabile prognosi che del costo e della invasività delle cure. Ad esempio, in presenza di una dispermia del coniuge, se la donna ha venti anni, ragionevolmente si può consigliare la semplice attesa nei successivi 2 anni vista la favorevole prognosi spontanea; risulta invece assurdo un analogo consiglio ad una coppia in cui la moglie abbia 34 anni e che abbia già tentato di ottenere la gravidanza negli ultimi 3 anni. Peso corporeo e riproduzione Perché l obesità riduce la fertilità anche nel maschio? Anche nell uomo la funzione della gonade viene disturbata dal sovrappeso. Infatti l incidenza dei difetti seminali raddoppia negli uomini sovrappeso e triplica in quelli francamente obesi Le modificazioni della funzione ipotalamica che nella donna incidono negativamente sulla funzione ovarica, nell uomo peggiorano la funzione del testicolo. Nell uomo sovrappeso, ai difetti dello spermiogramma, si possono non di rado associare problemi di impotenza. Perché gli atleti in allenamento intensivo perdono fertilità? Il consumo calorico degli atleti in allenamento è molto e- 95

95 levato e l ipotalamo non distingue questa particolare condizione da quella di una inadeguata nutrizione. Coerente con le informazioni che riceve e per conservare la salute del soggetto, l ipotalamo blocca la funzione gonadica (testicolo, ovaio) provocando nella donna anovulazione e nell uomo azoospermia. La funzione di ovaio e testicolo torna rapidamente normale alla sospensione del periodo di intensivo allenamento. Perché il figlio della madre obesa è a rischio obesità? L obesità materna, tramite ancora ignoti meccanismi, modifica il metabolismo del feto in utero. Lo dimostrano gli indici metabolici dell obesità presenti alla nascita nel sangue dei neonati di madre obesa e durante l'adolescenza metà di questi bambini presenta già un significativo sovrappeso. Sappiamo che una quota importante del rischio trasmesso dalla madre al figlio è proporzionale all aumento di peso della donna in gravidanza e che quindi l attenzione all alimentazione della donna gravida probabilmente rappresenta la più efficace prevenzione del rischio obesità nei figli. Procreazione a rischio genetico Perché la diagnosi preimpianto? Esistono malattie ereditarie che possono essere diagnosticate prima che l embrione venga trasferito nell utero materno. La condizione più semplice è quella delle malattie legate al sesso in cui basta e- scludere dal trasferimento gli embrioni del sesso a rischio per essere certi di non trasmettere alla prole la malattia genetica. Oggi lo studio dei cromosomi di 1-2 cellule prelevate da un embrione alla sua terza divisione cellulare permette di scoprire anche malattie legate ad anomalie di altri cromosomi. Il metodo permette alla coppia, portatrice di noti difetti, di evitare una traumatica interruzione della gravidanza quando la diagnosi prenatale accerti la presenza della malattia nel feto. L accuratezza diagnostica del metodo è elevata e l esame non pregiudica la crescita dell'embrione. Mancano tuttavia adeguati studi sugli eventuali rischi in età adulta per gli individui sottoposti all indagine. Perché non funziona lo screening preimpianto? L uso della diagnosi preimpianto (vedi domanda precedente) allo scopo di migliorare la quota di successi di quelle coppie normali in cui falliti impianti precedenti o una serie di aborti precoci faccia sospettare la presenza di un meccanismo disgenetico, a dispetto della sua plausibilità biologica, si è per ora dimostrato inspiegabilmente inutile. Procreazione a rischio HIV Quali sono i rischi riproduttivi per i soggetti in cui il partner sia sieropositivo? Le attuali cure dell infezione HIV sono in grado di ridurre gli specifici rischi legati alla riproduzione. La terapia antiretrovirale della donna infetta, il sistematico uso del taglio cesareo e la scelta di non allattare il neonato, praticamente escludono la trasmissione del virus al feto. Nelle coppie in cui solo il marito sia portatore HIV, la procreazione mediante l uso dell inseminazione intrauterina o della fecondazione in vitro proteggono moglie e figlio dal rischio infettivo. Sessualità e riproduzione Qual è il numero di rapporti necessari per ottenere il concepimento? Non esistono formule matematiche, perché il concepimento dipende da molte variabili tra loro indipendenti. La prima di queste è senz altro l età della donna, i cicli ovulatori sono più frequenti in giovane età che a 40 anni. La fecondabilità della donna dipende anche dal peso corporeo: magrezza estrema e peso eccessivo possono entrambi ridurre il numero di ovulazioni. Anche il giorno del ciclo conta: sono più fertili i 3 giorni che precedono l ovulazione. Per effetto di tutte queste variabili, una coppia impiega in media da 8 a 12 mesi per ottenere la gravidanza. Se esistono inoltre nella donna turbe del ciclo, queste spesso segnalano un difetto ovulatorio e non bisogna dimenticare che in circa la metà delle coppie si scopre nel marito uno spermiogramma anomalo. Età, obesità e fumo nella donna hanno anche un diretto effetto sulla qualità e quindi sulla fecondabilità degli ovociti prodotti. Quanto sopra spiega anche perché la durata dell infertilità sia un eccellente informazione per formulare la prognosi riproduttiva della coppia. Perché l attività lavorativa dei coniugi può interferire? Non è raro trovare coppie che per ragioni di lavoro vivono lunghi periodi di separazione: la circostanza se la coppia è giovane non riduce di solito le possibilità procreative, se invece anagraficamente la coppia è ai limiti dell età fertile anche questa condizione può rappresentare una difficoltà sulla strada della desiderata fertilità. L attività lavorativa dei coniugi può anche interferire nei programmi di procreazione assistita, che di solito richiedono tempi lunghi a causa dei numerosi cicli di trattamento necessari. 96

96 Società e riproduzione La coppia desidera veramente un figlio? Dopo un colloquio confidenziale con alcune coppie il dubbio c è, ma la condizione è molto più frequente di quanto noi crediamo. La società è cambiata, esiste un esercito di single ed il numero delle coppie che a 50 anni si trovano a non aver generato figli è in continua crescita. L informazione sul genuino desiderio di gravidanza della coppia è preziosa, perché guida tempi e opzioni riproduttive diverse, ed il medico deve acquisirla dimostrando la sua assoluta neutralità. Il continuo rinvio della gravidanza è un rischio? Il rischio può essere meglio illustrato dai seguenti quesiti: qual è l età giusta per fare un figlio? Quando l'intervento del medico? Come evitare le risentite e tardive recriminazioni? L età giusta la sceglie ciascuna coppia, tenendo conto di alcuni vincoli sociali, è però compito del medico ricordare alla coppia gli ineludibili limiti della procreazione umana: una donna a 32 anni ha già dissipato il 50% della propria fertilità. Età e tempo impiegato in inutili tentativi indicano la necessità di ricorrere a cure profertilità: dopo aver tentato invano un anno, una donna di 25 anni può permettersi altri 2 anni di ulteriore attesa, mentre una trentasettenne deve immediatamente consultare un Centro sterilità. Ristabilire il peso normale e smettere di fumare sono altri due semplici consigli da fornire, motivandoli, ad ogni coppia con problemi di ridotta fertilità. Non ritardare il ricorso a metodi efficaci quali l induzione dell ovulazione o la fecondazione in vitro garantisce una maggior quota di successi. Tenere conto degli anni che passano, ricordando che a 38 anni molte donne non sono più spontaneamente fertili, serve ad e- vitare tardive, inutili e risentite delusioni. Perché la società non aiuta la procreazione nelle nuove famiglie? La struttura della società è cambiata: meno giovani e più vecchi. Nei paesi ove questi aiuti sono da anni previsti le nascite sono più numerose: la Francia ne è un chiaro e- sempio. Più asili e meno tasse si traducono in 2 figli per coppia ed un più ridotto ricorso all immigrazione per completare la forza-lavoro del paese. In molti paesi tuttavia l indipendenza tardiva dei figli ed il massiccio ingresso delle donne nelle varie professioni ha di fatto cambiato il modello di famiglia ideale la cui struttura non sempre prevede prole e, se la prevede, programma la nascita di 1-2 figli. L imitazione dei paesi più sviluppati ha in pochi anni attivato un gigantesco effetto domino che coinvolge l intero pianeta: in Cina alla liberalizzazione delle nascite non ha fatto seguito un aumento del numero di figli e questo perché donne e uomini sembrano ora apprezzare il modello procreativo del figlio unico imposto per anni da una legge iniqua. Uomo: i difetti più frequenti Conta anche l età dell uomo? Sì, ma meno di quella della donna, l uomo infatti non perde la propria capacità fecondante a 50 anni, ma gradualmente solo in tarda età. L uomo riduce la propria fertilità a partire dai anni e anche la qualità degli spermatozoi sembra più stabile, non si assiste infatti al drammatico aumento delle forme disgenetiche caratteristiche degli ovociti prodotti nell ultima fase della vita fertile nella donna. Nell uomo con l aumento dell età l impotenza diventa una condizione frequente. Quali sono le cause di una azoospermia escretoria? Nei soggetti affetti, gli spermatozoi vengono prodotti dal testicolo, ma non vengono eiaculati, perché esiste un impedimento al loro passaggio attraverso i dotti seminali: si tratta del 15-20% di tutte le azoospermie. La causa dell ostruzione dell epididimo può essere un suo difetto congenito o acquisito in seguito a traumi, sviluppo di cisti o postumi di una infezione pregressa. Specifici interventi chirurgici possono talvolta ricostituire la pervietà delle vie seminali, più spesso però a scopo procreativo si ricorre ai metodi di procreazione assistita (ICSI) prelevando gli spermatozoi dal testicolo o dall epididimo. Per i problemi legati all assenza congenita dei vasi deferenti vedere oltre. Perché il testicolo in qualche soggetto non produce spermatozoi? O perché ipotalamo e/o ipofisi non lo stimolano regolarmente o perché esistono anomalie cromosomiche capaci di alterarne profondamente la funzione. La forma più frequente è la sindrome di Klinefelter in cui il cariotipo del soggetto è 47-XXY ed è associata ad un blocco più o meno completo della spermatogenesi. Considerata l elevata incidenza dei difetti genetici, la loro ricerca è d obbligo nei soggetti azoospermici in cui spermatozoi anche se non eiaculati possono essere aspirati tramite la diretta puntura del testicolo, ottenendo da questi tramite cicli di ICSI concepimenti impensabili pochi anni fa. I rischi di trasmissione del difetto genetico paterno ai figli deve essere sempre discusso con il genetista. Qual è la causa del mancato sviluppo dei dotti deferenti? La condizione è dovuta ad una mutazione del gene responsabile della fibrosi cistica. Il difetto genetico è frequente e in un soggetto eterozigote provoca il mancato sviluppo uni- 97

97 laterale o bilaterale dei canali deferenti. L impiego di spermatozoi aspirati dall epididimo o dal testicolo dona fertilità alla coppia, nel partner femminile deve però essere prima ricercata la eventuale presenza della stessa mutazione per evitare il rischio di trasmettere al concepito la sindrome della fibrosi cistica. Come posso curare il varicocele? A dispetto dei numerosissimi interventi chirurgici consigliati per favorire il concepimento, non esistono sicure prove della loro utilità a fini riproduttivi. Non c è dubbio invece che possano eliminare il personale fastidio associato alla presenza del varicocele. Ci hanno consigliato una ICSI, quali sono le possibilità ed i limiti del metodo? Nella maggior parte dei casi ed in presenza di una buona riserva ovarica nella moglie la percentuale di successi supera il 30% di gravidanze per ciclo. Risultati meno brillanti si associano a condizioni maschili particolarmente difficili, quali quelle associate a dispermie secretorie dovute a mutazioni genetiche. I primi anni di crescita dei nati da ICSI non si scostano significativamente da quelli dei nati da IVF anche se nei maschi si osserva un aumento delle malformazioni genitourinarie. Alle coppie in cui il marito presenti una dispermia da anomalia cromosomica è sempre utile consigliare un preliminare colloquio con il genetista perché possa valutare il rischio di trasmettere l imperfezione paterna ai figli. Nel mio liquido seminale sono stati trovati anticorpi antispermatozoo: è preoccupante? Il referto non è raro ed in passato era ritenuto la causa di una significativa riduzione della fertilità spontanea. Oggi si è più ottimisti, non ci si preoccupa fino a che gli anticorpi non immobilizzino almeno il 50% degli spermatozoi dell'eiaculato. Tranquillizzante è anche la scoperta per cui la presenza di auto-anticorpi non peggiora i successi ottenuti con cicli di fecondazione in vitro. È ancora proponibile un programma di inseminazione eterologa? Non lo è in Italia ove il metodo è proibito, ma nei paesi in cui la metodica è ammessa il programma viene utilizzato dalle coppie per cui la ICSI o non è disponibile, risulta troppo costosa o non garantisca che marginali quote di successo. Nei cicli di inseminazione eterologa viene utilizzato seme congelato esente da rischi infettivi e genetici e la quota di successi supera l 80% nell arco di un anno. In alcuni paesi al nascituro viene garantito il diritto di conoscere il proprio padre biologico. Come per l ovodonazione non tutte le coppie gradiscono la partecipazione di un terzo soggetto al processo riproduttivo. 98

98 Bibliografia ACOG Committee. Opinion Health risks of noncoital sexual activity. Obstet Gynecol 2008;112: Addis IB, Van den Eeden SK, Wassel-Fyr CL, Vittinghoff E, Brown JS, Thom DH. Sexual activity and function in middle-aged and older women. Obstet Gynecol 2006;107: Ahmed S, Lutalo T, Wawer M, Serwadda D, Sewankambo NK, Nalugoda F, Makumbi F, Wabwire-Mangen F, Kiwanuka N, Kigozi G, Kiddugavu M, Gray R. HIV incidence and sexually transmitted disease prevalence associated with condom use: a population study in Rakai, Uganda. AIDS 2001;15: Albertini DF, Combelles C, Benecchi E, Carabatos MJO. Cellular basis for paracrine regulation of the ovarian follicle development. Reproduction 2001;121: Almog B, Shehata F, Shalom-Paz E, Lin Tan S, Tuland T. Age-related normogram for antral follicle count: McGill reference guide. Fertil Steril 2011;95: Andersson KJ, Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynecol 1990;97: Asbee SM, Jenkins TR, Butler JR, White J, Elliot M, Rutledge A. Preventing excessive weight gain during pregnancy through dietary and lifestyle counseling: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2009;113: Axelsson J, Rylander L, Rignell-Hydbom A, Giwercman A. No secular trend over the last decade in sperm counts among Swedish men from the general population. Hum Reprod 2011;26: Azziz R, Dumesic DA, Goodarzi MO. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder? Fertil Steril 2011;95: Balen AH, Anderson RA. For the Policy and Practice Committee of the BFS. Human Fertility 2007;10: Barnhart KT, Schreiber CA. Return to fertility following discontinuation of oral contraceptives. Fertil Steril 2009;91: Benaglia L, Somigliana E, Vercellini P, Abbiati A, Ragni G, Fedele L. Endometriotic ovarian cysts negatively affect the rate of spontaneous ovulation. Hum Reprod 2009;24: Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet 2008;371: Beydoun HA, Sicignano N, Beydoun MA, Bocca S, Stadtmauer L, Oehninger S. Pubertal development of the first cohort of young adults conceived by in vitro fertilization in the United States. Fertil Steril 2011;95: Bhattacharya S, Porter M, Amalraj E, Templeton A, Hamilton M, Lee AJ, Kurinczuk JJ. The epidemiology of infertility in the North East of Scotland. Hum Reprod 2009;24: Bonassi Machado R, Pinheiro Pereira A, Perez Coelho G, Neri L, Martins L, Luminoso D. Epidemiological and clinical aspects of migraine in users of combined oral contraceptives. Contraception 2010;81: Bortolus R, Parazzini F, Chatenoud L, Benzi G, Bianchi MM, Marini A. The epidemiology of multiple births. Hum Reprod Update 1999;5: Bouvier-Colle MH, Varnoux N, Breart G. Maternal deaths and substandard care: the results of a confidential survey in France. Medical Experts Committee. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995;58:3-7. Boyle B, McConkey R, Garne E, Loane M, Addor MC, Bakker MK, Boyd PA, Gatt M, Greenlees R, Haeusler M, Klungsøyr K, Latos-Bielenska A, Lelong N, McDonnell R, Métneki J, Mullaney C, Nelen V, O Mahony M, Pierini A, Rankin J, Rissmann A, Tucker D, Wellesley D, Dolk H. Trends in the prevalence, risk and pregnancy outcome of multiple births with congenital anomaly: a registry-based study in 14 European countries BJOG 2013;120: Brandes JL. The influence of estrogen on migraine. JAMA 2006;295: Brandes M, Hamilton CJ, van der Steen JO, de Bruin JP, Bots RS, Nelen WL, Kremer JA. Unexplained infertility: overall ongoing pregnancy rate and mode of conception. Hum Reprod 2011;26: British Medical Association Board of Science and Education. Sexually transmitted infections Available from (last retrieval ). Burkam RT, Fisher AC, Wan GJ, Barnowski CE, LaGuardia KD. Association between efficacy and body weight or body mass index for two low-dose oral contraceptives. Contraception 2009;79: Burkman RT. Transdermal hormonal contraception: benefits and risks. Am J Obstet Gynecol 2007;197:134.e1-134.e6. Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol. 2004;190 (4 Suppl):S

99 Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Contraception. 2009a;79: Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A, Zanin R, Volpe A. Route of administration of contraceptives containing desogestrel/etonogestrel and insulin sensitivity: a prospective randomized study. Contraception 2009b;80: Callaway LK, O Callaghan MJ, McIntyre HD. Barriers to addressing overweight and obesity before conception. Med J Aust 2009;191: Cameron ST, Glasier A, Johnstone A, Rae L. Ongoing contraception after use of emergency contraception from a specialist contraceptive service. Contraception 2011;84: Campo S, Ioverno E. L infertilità maschile. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale, n. 6, Dicembre Caserta D, Mantovani A, Marci R, Fazi A, Ciardo F, La Rocca C, Maranghi F, Moscarini M. Environment and women s reproductive health. Hum Reprod Update 2011;17: Castelo-Branco C, Moyano D, Gomez O, Balasch J. Long-term safety and tolerability of flutamide for the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2009;91: Catalano PM, Presley L, Minium J, Hauguel-de Mouzon S. Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero. Diabetes Care 2009;32: Ceelen M, van Weissenbruch MM, Vermeiden JP, van Leeuwen FE, Delemarre-van de Waal HA. Growth and development of children born after in vitro fertilization. Fertil Steril 2008;90: Chin JR, Swamy GK, Østbye T, Bastian LA. Contraceptive use by obese women 1 year postpartum. Contraception 2009;80: Cibula D. Women s contraceptive practices and sexual behaviour in Europe. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13: Colaci DS, Afeiche M, Gaskins AJ, Wright DL, Toth TL, Tanrikut C, Hauser R, Chavarro JE. Men s body mass index in relation to embryo quality and clinical outcomes in couples undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 2012;98: e1. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including women with ovarian cancer and controls. Lancet 2008;371: Coonen E. Preimplantation genetic diagnosis. In: N. de Haan, M. Spelt and R. Göbel Eds. Reproductive Medicine. A textbook for Paramedics. Elsevier gezondheidszorg, Amsterdam, 2010, pp Cresswell JA, Campbell OM, De Silva MJ, Filippi V. Effect of maternal obesity on neonatal death in sub-saharan Africa: multivariable analysis of 27 national datasets. Lancet 2012;380: Crosignani PG, Colombo M, Vegetti W, Somigliana E, Gessati A, Ragni G. Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Hum Reprod 2003;18: Crosignani PG, Mattei AM, Maggioni P, Testa G, Negri E. Efficacy of placebo in the treatment of patients with amenorrhea. Gynecol Obstet Invest 1994;37: Crosignani PG, Nappi C, Ronsini S, Bruni V, Marelli S, Sonnino D and The Italian EVRA Contrast Study Group. Satisfaction and compliance in hormonal contraception: the result of a multicentre clinical study on women s experience with the ethinylestradiol/norelgestromin contraceptive patch in Italy. BMC Women s Health 9, 18, Crosignani PG, Somigliana E, on behalf of the Intrauterine Insemination (IUI) Study Group. Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine insemination cycles: a multicentre randomized trial. Hum Reprod 2007;22: Crosignani PG. Current treatment issues in female hyperprolactinemia. Eur. J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;125: Crosignani PG. Influence of lifestyle factors on fertility rate. Expert Rev Obstet Gynecol 2009;4: Culwell KR, Curtis KM, del Carmen Cravioto M. Safety of contraceptive method use among women with systemic lupus erythematosus. Obstet Gynecol 2009;114: Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Lamichhane AP, D'Agostino RB Jr, Liese AD, Vehik KS, Narayan KM, Zeitler P, Hamman RF. Association of intrauterine exposure to maternal diabetes and obesity with type 2 diabetes in youth: the SEARCH Case-Control Study. Diabetes Care 2008;31: Dati Bayer Health Care. Bayer Schering Pharma. Milano, 10 Marzo D Avanzo B, Luchini L, Parazzini F, Negri E, La Vecchia C. Descriptive epidemiology of induced abortion in Italy Contraception 1992;46: Davis A, Godwin A, Lippman J, Olson W, Kafrissen M. Triphasic norgestimate-ethinyl estradiol for treating dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol 2000;96: Dawe F, Rainford L. Contraception and sexual health. London: Office for National Statistics

100 De Graaf R. De Mulierum Organis Generationi Inservientibus. Leyden, De La Rochebrochard E, Quelen C, Peikrishvili R, Guibert J, Bouyer J. Long-term outcome of parenthood project during in vitro fertilization and after discontinuation of unsuccessful in vitro fertilization. Fertil Steril 2009;92: De Mouzon J, Goossens V, Bhattacharya S, Castilla JA, Ferraretti AP, Korsak V, Kupka M, Nygren KG, Nyboe Andersen A; European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2010;25: De Rycke M, Liebaers I, Van Steirteghem A. Epigenetic risks related to assisted reproductive technologies: Risk analysis and epigenetic inheritance. Hum Reprod 2002;17: Dechanet C, Anahory T, Mathieu Daude JC, Quantin X, Reyftmann L, Hamamah S, Hedon B, Dechaud H. Effects of cigarette smoking on reproduction. Hum Reprod Update 2011;17: Deguchi R, Shirakawa H, Oda S, Mohri T, Miyazaki S. Spatio-temporal analysis of Ca(2+) waves in relation to the sperm entry site and animal-vegetal axis during Ca(2+) oscillations in fertilized mouse eggs. Development Biology 2000;218: Devroey P, Fauser BC, Diedrich K; Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group Approaches to improve the diagnosis and management of infertility. Hum Reprod Update 2009;15: Dhont N, van de Wijgert J, Coene G, Gasarabwe A, Temmerman M. Mama and papa nothing +: living with infertility among an urban population in Kigali, Rwanda. Hum Reprod 2011;26: Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, Sartor BM, Rye PH and Pyrzak R. Risk factors for high-order multiple pregnancy and multiple birth after controlled ovarian hyperstimulation: results of 4,062 intrauterine insemination cycles. Fertil Steril 2005;83: Dickey RP. Strategies to reduce multiple pregnancies due to ovulation stimulation. Fertil Steril 2009;91:1-17. Doll H, Vessey M, Painter R. Return of fertility in nulliparous women after discontinuation of the intrauterine device: comparison with women discontinuing other methods of contraception. Br J Obstet Gynaecol 2001;108: Dondorp WJ, De Wert GM. Fertility preservation for healthy women: ethical aspects. Hum Reprod 2009;24: Donoso P, Staessen C, Fauser BC, Devroey P. Current value of preimplantation genetic aneuploidy screening in IVF. Hum Reprod Update 2007;13: Dunson DB, Colombo B, Baird DD. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Hum Reprod 2002;17: Eckert JJ, Fleming TP. The effect of nutrition and environment on the preimplantation embryo, SAC Review, The Obstetrician and Gynecologist 2011;13: Eijkemans MJC, Linsten AME, Hunault CC, Bouwmans CAM, Hakkart L, Braat DDM, Habbema JDF. Pregnancy chances on an IVF/ICSI waiting list: a national prospective cohort study. Hum Reprod 2008;23: Elkind-Hirsch KE, Darensbourg C, Ogden B, Ogden LF, Hindelang P. Contraceptive vaginal ring use for women has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive. Contraception 2007;76: ESHRE Capri Workshop Group. Guidelines to the Prevalence, Diagnosis, Treatment and Management of Infertility, Hum Reprod 1996;11: ESHRE Capri Workshop Group. Social determinants of human reproduction. Hum Reprod 2001;16: ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception without estrogens. Hum Reprod Update 2003;9: ESHRE Capri Workshop Group. Diagnosis and management of the infertile couple: missing information. Hum Reprod Update 2004;10: ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and ageing. Hum Reprod Update 2005;11: ESHRE Capri Workshop Group. Nutrition and reproduction in women. Hum Reprod Update 2006;12: ESHRE Capri Workshop Group. Endometrial bleeding. Human Reproduction Update 2007;13: ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine devices and intrauterine systems. Hum Reprod Update 2008;14: ESHRE Capri Workshop Group. Female contraception over 40. Hum Reprod Update 2009a;15: ESHRE Capri Workshop Group. Intrauterine insemination. Hum Reprod Update 2009b;15: ESHRE Capri Workshop Group. Europe the continent with the lowest fertility. Hum Reprod Update 2010;16: ESHRE Capri Workshop Group. Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women. Hum Reprod Update 2012;18: ESHRE Position Paper. Good clinical Practice in ART. Focus on Reproduction, January 2009, pp

101 European Association of Urology. Guidelines, 2009 Edition. Evans BA, Bond RA, MacRae KD. Sexual relationships, risk behaviour and condom use in the spread of sexually transmitted infections to heterosexual men. Genitourin Med 1997;73: Evers JLH, Collins JA. Assessment of efficacy of varicocele repair for male subfertility: a systematic review. Lancet 2003;361: Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care. Clinical Effectiveness Unit. Male and female condoms, Fazleabas AT. Physiology and pathology of implantation in the human and nonhuman primate. Semin Reprod Med 2007;25: Ferraretti AP, Goossens V, de Mouzon J, Bhattacharya S, Castilla JA, Korsak V, Kupka M, Nygren KG, Nyboe Andersen A; European IVF-monitoring (EIM); Consortium for European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2008: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2012;27: Ferrari C, Piscitelli G, Crosignani PG. Cabergoline: a new drug for the treatment of hyperprolactinaemia. Hum Reprod 1995;10: Fiala C, Gemzell-Danielsson K. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue. Contraception 2006;74: Finch BE, Green H. Contraception through the ages. Charles Thomas, Springfield, p.174, Finucane MM, Stevens GA, Cowan MJ, Danaei G, Lin JK, Paciorek CJ, Singh GM, Gutierrez HR, Lu Y, Bahalim AN, Farzadfar F, Riley LM, Ezzati M; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Body Mass Index). National, regional, and global trends in bodymass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9 1 million participants. Lancet 2011;377: Forabosco A, Sforza C. Establishment of ovarian reserve: a quantitative morphometric study of the developing human ovary. Fertil Steril 2007;88: Franks S, Layton A, Glasier A. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy. Hum Reprod 2008a;23: Franks S, Stark J, Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2008b;14: Frisch RE, McArthur JW. Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weightfor height necessary for their maintenance or onset. Science 1974;185: Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination estrogen- progestin contraceptives and body weight: systematic review of randomized controlled trials. Obstet Gynecol 2004;103: Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(9):CD Glasier A. Implantable contraceptives for women: effectiveness, discontinuation rates, return of fertility, and outcome of pregnancies. Contraception 2002:65: Gnoth C, Godehardt E, Frank-Herrmann P, Friol K, Tigges J, Freundl G. Definition and prevalence of subfertility and infertility. Hum Reprod 2005;20: Godsland IF. Biology: risk factor modification by OCs and HRT lipids and lipoproteins. Maturitas 2004;47: Goehring C, Morabia A. Epidemiology of benign breast disease with special attention to histologic types. Epidemiologic Reviews 1997;19: Golombok S, Brewaeys A, Giavazzi MT, Guerra D, MacCallum F, Rust J. The European study of assisted reproduction families: the transition to adolescence. Hum Reprod 2002;17: Gomes MP, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review. Arch Intern Med 2004;164: Goossens V, Harton G, Moutou C, Traeger-Synodinos J, Van Rij M, Harper JC. ESHRE PGD Consortium data collection IX: cycles from January to December 2006 with pregnancy follow-up to October Hum Reprod 2009;24: Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait: analysis 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Graham A. Contraception for young people.in A. Glasier, K. Wellings and H. Critchley Eds Contraception and Contraceptive Use. RCOG Press, pp , Gronich N, Lavi I, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ. 2011;183(18):E

102 Gudmundsdottir SL, Flanders WD, Augestad LB. Physical activity and fertility in women: the North-Trøndelag Health Study. Hum Reprod 2009;24: Guillebaud J, Scott B. Combined hormonal contraception. In: Ian Milsom Ed. Contraception and Family Planning, Elsevier, p. 38, Gunby J, Bissonnette F, Librach C, Cowan L; IVF Directors Group of the Canadian Fertility and Andrology Society. Assisted reproductive technologies in Canada: 2005 results from the Canadian Assisted Reproductive Technologies Register. Fertil Steril. 2009;91: Hall JG. Twinning. Lancet 2003;362: Hammoud AO, Wilde N, Gibson M, Parks A, Carrell DT, Meikle AW. Male obesity and alteration in sperm parameters. Fertil Steril 2008;90: Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, Elliott AM, Angus V, Lee AJ. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners Oral Contraception Study. BMJ 2010;340:c927. Harris M, Kaneshiro B. An evidence-based approach to hormonal contraception and headaches. Contraception 2009;80: Harvey W. Exertitationes de Generatione Animalium. Londinii, Hassan MA, Killick SR. Negative lifestyle is associated with a significant reduction in fecundity. Fertil Steril 2004;81: Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nature Rev Genet 2001:2: Heffner LJ. Advanced maternal age-how old is too old? N Engl J Med 2004;351: Heinemann LA, Dinger JC. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007;75: Heng S, Hannan NJ, Rombauts LJF, Salamonsen LA, Nie G. PC6 levels in uterine lavage are closely associated with uterine receptivity and significantly lower in a subgroup of women with unexplained infertility Hum Reprod 2011;26: Hoekstra C, Zhen Zhao Z, Lambalk CB, Willemsen G, Martin NG, Boomsma DI, Montgomery GW. Dizygotic twinning. Hum Reprod Update 2008;14: Homan GF, Davies M, Norman R. The impact of lifestyle factors on reproductive performance in the general population and those undergoing infertility treatment: a review. Hum Reprod Update 2007;13: Homburg R, van der Veen F, Silber SJ. Oocyte vitrification-women s emancipation set in stone. Fertil Steril 2009;91(4 Suppl): Hopkins SA, Baldi JC, Cutfield WS, McCowan L, Hofman PL. Exercise training in pregnancy reduces offspring size without changes in maternal insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Hudecova M, Holte J, Olovsson M, Sundström Poromaa I. Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod 2009;24: Igosheva N, Abramov AY, Poston L, Eckert JJ, Fleming TP, Duchen MR, McConnell J. Maternal Diet-Induced Obesity Alters Mitochondrial Activity and Redox Status in Mouse Oocytes and Zygotes. PLoS ONE 2010;5(4):e doi: /journal.pone Ingham R. Paper presented at 24 th meeting of the International Academy of Sex Research, Sirmione, Italy, 3-6 June International Institute for Applied Systems Analysis, Popnet No. 40, Winter 2008/09. Irvine DS. Epidemiology and aetiology of male infertility. Hum Reprod 1998;13(Suppl. 1): Jain S, Dalton ME. Chocolate cysts from ovarian follicles. Fertil Steril 1999;72: Jaques AM, Amor DJ, Baker HW, Healy DL, Ukoumunne OC, Breheny S, Garrett C, Halliday JL Adverse obstetric and perinatal outcomes in subfertile women conceiving without assisted reproductive technologies. Fertil Steril 2010;94: Jensen JT. The future of contraception: innovations in contraceptive agents: tomorrow's hormonal contraceptive agents and their clinical implications. Am J Obstet Gynecol 2011;205(4 Suppl):S21-S25. Joffe M. Time trends in biological fertility in Britain. Lancet 2000;355: Johansson EDB, Sitruk-Ware R. New delivery system in contraception: vaginal rings. Am J Obstet Gynecol 2004;190:S54-S59. Johnson AM, Mercer CH, Erens B, Copas AJ, McManus S, Wellings K, Fenton KA, Korovessis C, Macdowall W, Nanchahal K, Purdon S, Field J. Sexual behaviour in Britain: partnerships, practices, and HIV risk behaviours. Lancet 2001;358: Kapp N. WHO provide brie on hormona contraception and liver disease. Contraception 2009a;80: Kapp N, Tilley IB, Curtis KM. The effects of hormonal contraceptive use among women with viral hepatitis or cirrhosis of the liver: a systematic review. Contraception 2009b;80: Karimzadeh MA, Javedani M. An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2010;94:

103 Karlstrom PO, Bergh C. Reducing the number of embryos transferred in Sweden impact on delivery and multiple birth rate. Hum Reprod 2007;22: Kasius JC, Broekmans FJ, Veersema S, Eijkemans MJ, van Santbrink EJ, Devroey P, Fauser BC, Fatemi HM. Observer agreement in the evaluation of the uterine cavity by hysteroscopy prior to in vitro fertilization. Hum Reprod 2011;26: Kastrop PMM, Laboratory aspects of male infertility, in de Haan N, Spelt M and Göbel Eds R, Reproductive Medicine. A textbook for Paramedics. Elsevier gezondheidszorg, Amsterdam, 2010, pp Kaunitz AM. Beyond the pill: New data and options in hormonal and intrauterine contraception. Am J Obstet Gynecol 2005;192: Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Br Med J 2001;32: Koh SCL, Singh K. The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system use on menstrual blood loss and the hemostatic, fibrinolytic/inhibitor systems in women with menorrhagia. J Thromb Haemost 2007;5: Koivunen R, Pouta A, Franks S, Martikainen H, Sovio U, Hartikainen AL, McCarthy MI, Ruokonen A, Bloigu A, Järvelin MR, Morin-Papunen L; Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. Fecundability and spontaneous abortions in women with self-reported oligo-amenorrhea and/or hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. Hum Reprod 2008;23: Korver T, Goorissen E, Guillebaud J. The combined oral contraceptive pill: what advice should be give when tablets are missed? Br J Obstet Gynaecol 1995;102: Kousta E, White DM, Cela E, McCarthy MI, Franks S. The prevalence of polycystic ovaries in women with infertility. Hum Reprod 1999;14: Kunz G, Beil D, Deininger H, Wildt L, Leyendecker G. The dynamic of rapid sperm transport though the female genital tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and histerosalpingoscintigraphy. Hum Reprod 1996;11: La Vecchia C. Contraccettivi orali e tumori. Minerva Ginecologica 2006;58: Lambalk CB ESHRE Campus on Ovarian reserve, Modena, April 18-19, Larroque B, Ancel PY, Marret S, Marchand L, André M, Arnaud C, Pierrat V, Rozé JC, Messer J, Thiriez G, Burguet A, Picaud JC, Bréart G, Kaminski M; EPIPAGE Study group. Neurodevelopmental disabilities and special care of 5-year-old children born before 33 weeks of gestation (the EPIPAGE study): a longitudinal cohort study. Lancet 2008;371: Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65: Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012a;366: Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Løkkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark BMJ 2012b;344:e2990. Lidegaard Ø. Hormonal contraception and venous thromboembolic risk in midlife women. Maturitas 2013;74:1-2. Lim CP, Hasafa Z, Bhattacharya S, Maheshwari A. Should a hysterosalpingogram be a first-line investigation to diagnose female tubal subfertility in the modern subfertility workup? Hum Reprod 2011;26: Lim SS, Davies MJ, Norman RJ, Moran LJ. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012;18: Lindh I, Blohm F, Andersson-Ellström A, Milsom I. Contraceptive use and pregnancy outcome in three generations of Swedish female teenagers from the same urban population. Contraception 2009;80: Luke B, Brown MB, Stern JE, Missmer SA, Fujimoto VY, Leach R. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum Reprod 2011;26: Lund Kårhus L, Egerup P, Wessel Skovlund C, Lidegaard O. Long-term reproductive outcomes in women whose first pregnancy is ectopic: a national controlled follow-up study. Hum Reprod 2013;28: Lutz W. Fertility rates and future population trends: will Europe s birth rate recover or continue to decline? Int J Androl 2006;29: Maheshwari A, Porter M, Shetty A, Bhattacharya S. Women s awareness and perceptions of delay in childbearing. Fertil Steril 2008;90: Marchbanks PA, Curtis KM, Mandel MG, Wilson HG, Jeng G, Folger SG, McDonald JA, Daling JR, Bernstein L, Malone KE, Wingo PA, Simon MS, Norman SA, Strom BL, Ursin G, Weiss LK, Burkman RT, Spirtas R. Oral contraceptive formulation and risk of breast cancer. Contraception 2012;85: Margolis KL, Adami H-O, Luo J, Ye W, Weiderpass E. A prospective study of oral contraceptive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertil Steril 2007;88: Markström E, Svensson E Ch, Shao R, Svanberg B, Billig H. Survival factors regulating ovarian apoptosis dependence on follicle differentiation. Reproduction 2002;123:

104 Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, Shapiro J, Montori VM, Swiglo BA. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Martin VT. Menstrual migraine: a review of prophylactic therapies. Curr Pain Headache Rep 2004;8: Matorras R, Corcóstegui B, Esteban J, Ramón O, Prieto B, Expósito A, Pijoan JI. Fertility in women with minimal endometriosis compared with normal women was assessed by means of a donor insemination program in unstimulated cycles. Am. J. Obstet Gynecol 2010;203:345e1-345e6. McLachlan RI, O Bryan MK. State of the ART for genetic testing of infertile men. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass AH. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Hadders-Algra M Neuromotor, cognitive, language and behavioural outcome in children born following IVF or ICSI-a systematic review. Hum Reprod Update 2008;14: Milsom I. Complications of female sterilisation. In: I. Milsom Ed. Contraception and Family Planning, European Practice in Gynaecology and Obstetrics, Elsevier, pp , Milsom I. Longitudinal studies of birth control and pregnancy outcome among women in an urban Swedish population. In A. Glasier, K. Wellings and H. Critchley eds. Contraception and contraceptive use. RCOG Press, pp , Mishell Dr Jr, Kharma KM, Thorneycroft IH, Nakamura RM. Estrogenic activity in women receiving an injectable progestogen for contraception. Am J Obstet Gynecol 1972;113: Missmer SA, Cramer DW. The epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:1-19. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Malspeis S, Willett WC, Hunter DJ. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004;104: Morrison CS, Bright P, Wong EL, Kwok C, Yacobson I, Gaydos CA, Tucker HT, Blumenthal PD. Hormonal contraceptive use, cervical ectopy, and the acquisition of cervical infections. Sex Transm Dis 2004;31: Moscicki AB, Hills N, Shiboski S, Powell K, Jay N, Hanson E, Miller S, Clayton L, Farhat S, Broering J, Darragh T, Palefsky J. Risks for incident human papillomavirus infection and lowgrade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285: Nader S, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives and metabolic issues: new perspectives and a unifying hypothesis. Hum Reprod 2007;22: Nelson SM, Fleming RF. The preconceptual contraception paradigm: obesity and infertility. Hum Reprod 2007;22: Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, Williams TJ, MacRae KD, Farmer RDT. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined hormonal contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5: Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ, Croxatto HB, Fraser IS. Effectiveness of levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation-a pilot study. Contraception 2007;75: Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000;320: Nyboe Andersen A, Goossens V, Ferraretti AP, Bhattacharya S, Felberbaum R, de Mouzon J, Nygren KG. The European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2004: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2008;23: Nyboe Andersen A, Goossens V, Gianaroli L, Felberbaum R, de Mouzon J, Nygren KG. The European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, Results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2007;22: O Dowd MJ, Philipp EE. The History of Obstetrics & Gynecology. Parthenon Publishing Group, New York, London, Office for National Statistics. Abortion rates by age. London, ONS Oken E, Rifas-Shiman SL, Field AE, Frazier AL, Gillman MW. Maternal gestational weight gain and offspring weight in adolescence. Obstet Gynecol 2008;112: Oktem O, Urman B. Understanding follicle growth in vivo. Hum Reprod 2010;25: Ombelet W, Vandeput H, Janssen M, Cox A, Vossen C, Pollet H, Steeno O, Bosmans E. Treatment of male infertility due to sperm surface antibodies: IUI or IVF? Hum Reprod 1997;12: Osmanagaoglu K, Collins JA, Kolibianakis E, Tournaye H, Camus M, Van Steirteghem A, Devroey P. Spontaneous pregnancies in couples who discontinued intracytoplasmic sperm injection treatment: a 5-year follow-up study. Fertil Steril 2002;78:

105 Ota T. A study on the birth control with an intrauetrine instrument. Japanese J Ob Gyn 1934;17:210. Pallone SR, Bergus GR. Fertility awareness-based methods: another option for family planning. J Am Board Fam Med 2009;22: Pandey S, Pandey S, Maheshwari A, Bhattacharya S. The impact of female obesity on the outcome of fertility treatment. J Hum Reprod Sci 2010;3: Pelletier L, Baillargeon J-P. Clinically significant and sustained weight loss is achievable in obese women with polycystic ovary syndrome followed in a regular medical practice. Fertil Steril 2010;94: Pelucchi C, Galeone C, Talamini R, Bosetti C, Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. Lifetime ovulatory cycles and ovarian cancer risk in 2 Italian case-control studies. Am J Obstet Gynecol 2007;196:83.e1-83.e7. Petitti D. Combination estrogen-progestin oral contraceptives. N Engl J Med 2003;349: Petroni S. Seven billion and 31 gigatons. Contraception 2012;85: Piltonen T, Puurunen J, Hedberg P, Ruokonen A, Mutt SJ, Herzig KH, Nissinen A, Morin-Papunen L, Tapanainen JS. Oral, transdermal and vaginal combined contraceptives induce an increase in markers of chronic inflammation and impair insulin sensitivity in young healthy normal-weight women: a randomized study. Hum Reprod 2012;27: Pincus G. The control of fertility, Academic Press, New York, Potter J, Trussell J, Moreau C. Trends and determinants of reproductive health service use among young women in the United States. Hum Reprod 2009;24: Prager S, Darney PD. The levonorgestrel intrauterine system in nulliparous women. Contraception 2007;75:S12-S25. Proudfoot S, Wellings K, Glasier A. Analysis why nulliparous women over 33 wish to use contraception. Contraception 2009;79: Raatikainen K, Harju M, Hippeläinen M, Heinonen S. Prolonged time to pregnancy is associated with a greater risk of adverse outcomes. Fertil Steril 2010;94: Rabe T. Contraception - Update and trends. J Reprod Endokr 2007;4: Reynolds RM, Osmond C, Phillips DIW, Godfrey KM. Maternal BMI, parity, and pregnancy weight gain: influences on offspring adiposity in young adulthood. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: Rible RD, Mishell DR. Shortening the hormone-free interval. Gynaecol Forum 2008;13:3-8. Rice CF, Killick SR, Dieben TOM, Coelingh Bennink H. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by desogestrel 75 microgrammes and levonorgestrel 30 microgrammes daily. Hum Reprod 1999;14: Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter DJ, Golditz GA, Willett WC, Wand H, Manson JE. Physical activity, bodu mass index and ovulatory disorder infertility. Epidemiology 2002;13: Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, von Düring V, Skjaerven R, Gunnell D, Vatten LJ. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet 2008;372: Rybak EA, Lieman HJ. Egg freezing, procreative liberty, and ICSI: the double standards confronting elective self-donation of oocytes. Fertil Steril 2009;92: Saarikoski S. Contraception during lactation. Annals of Medicine 1993;25: Salto Mamsen L, Lutterodt MC, Andersen EW, Byskov AG, Yding Andersen C. Germ cell numbers in human embryonic and fetal gonads during the first two trimesters of pregnancy: analysis of six published studies Hum Reprod 2011;26: Sànchez J, Gotuzzo E, Escamilla J, Carrillo C, Moreyra L, Stamm W, Ashley R, Swenson P, Holmes KK. Sexually transmitted infections in female sex workers: reduced by condom use but not by a limited periodic examination program. Sex Transm Dis 1998;25: Schepens JJ, Mol BW, Wiegerinck MA, Houterman S, Koks CA. Pregnancy outcomes and prognostic factors from tubal sterilization reversal by sutureless laparoscopical re-anastomosis: a retrospective cohort study. Hum Reprod 2011;26: Schmidt KL, Byskov AG, Nyboe Andersen A, Muller J, Yding Andersen C. Density and distribution of primordial follicles in single pieces of cortex from 21 patients and in individual pieces of cortex from three entire human ovaries. Hum Reprod 2003;18: Schneider LF, Warren MP, Functional hypothalamic amenorrhea is associated with elevated ghrelin and disordered eating. Fertil Steril 2006;86: Sedgh G. Induced abortion incidence and trends worldwide 1995 to Guttmacher Institute January 18, 2012 ( Shebl O, Ebner T, Sir A, Schreirer-Lechner E, Mayer RB, Tews G, Sommergruber M. Age-related distribution of basal serum AMH level in women of reproductive age and a presumably healthy cohort. Fertil Steril 2011;95:

106 Short RV. The magic and mystery of the oocyte: ex ovo omnia. In: Trounson A.O. and Gosden R.G. Eds. Biology and Pathology of the Oocyte. Cambridge University Press, pp.3-10, Short RV. The evolution of human reproduction. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1976;195:3-24. Siega-Riz AM, Viswanathan M, Moos MK, Deierlein A, Mumford S, Knaack J, Thieda P, Lux LJ, Lohr KN. A systematic review of outcomes of maternal weight gain according to the Institute of Medicine recommendations: birthweight, fetal growth, and postpartum weight retention. Am J Obstet Gynecol 2009;201:339.e1-339.e14. Siristatidis C, Bhattacharya S. Unexplained infertility: does it really exist? Does it matter? Hum Reprod 2007;22: Smith D.M. Storia d Italia 1861/1969. Ed. Laterza, Bari, Smith S, Pfiefer SM, Collins J. Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003;290:17. Smith J, Cianflone K, Biron S, Hould FS, Lebel S, Marceau S, Lescelleur O, Biertho L, Simard S, Kral JG, Marceau P. Effects of maternal surgical weight loss in mothers on intergenerational transmission of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Sneed ML, Uhler ML, Grotjan HE, Rapisarda JJ, Lederer KJ, Beltsos AN. Body mass index: impact on IVF success appears age-related. Hum Reprod 2008;23: Snijder CA, Brouwers MM, Jaddoe VW, Hofman A, Roeleveld N, Burdorf A. Occupational exposure to endocrine disruptors and time to pregnancy among couples in a large birth cohort study: the Generation R Study. Fertil Steril 2011;95: Sobotka T, Testa MR. Childlessness intentions in Europe: a comparison of Belgium (Flanders), Germany, Italy, Poland. In: Höhn D, Avramovand I, Kotowska (ed. People, Population Change and Policies: Lessons from the Population Policy Acceptance Study. Berlin: Springer, 2008, P177 P214. Somigliana E, De Benedictis S, Vercellini P, Nicolosi AE, Benaglia L, Scarduelli C, Ragni G, Fedele L. Fibroids not encroaching the endometrial cavity and IVF success rate: a prospective study. Hum Reprod 2011;26: Sowers MR, Zheng H, McConnell D, Nan B, Harlow S, Randolph JF Jr. Follicle stimulating hormone and its rate of change in defining menopause transition stages. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Steinauer J, LaRochelle F, Rowh M, Backus L, Sandahl Y, Foster A. First impressions : what are preclinical medical students in the US and Canada learning about sexual and reproductive health? Contraception 2009;80: Stoop D, Nekkebroeck J, Devroey P. A survey on the intentions and attitudes towards oocyte cryopreservation for non-medical reasons among women of reproductive age. Hum Reprod 2011;26: Storia di un corpo, Feltrinelli Ed., 2012, pag Sulak PJ, Cressman BE, Waldrop E, Holleman S, Kuehl TJ. Extending the duration of active oral contraceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms. Obstet Gynecol 1997;89: Sulak PJ, Scow RD, Preece C, Ruggs MW, Kuehl TJ. Hormone Withdrawal Symptoms in Oral Contraceptive Users. Obstet Gynecol 2000;95: Sulak PJ. Continuous oral contraception: changing times. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008;22: Surkan PJ, Hsieh CC, Johansson AL, Dickman PW, Cnattingius S. Reasons for increasing trends in large for gestational age births. Obstet Gynecol 2004;104: Sutcliffe AG, Ludwig M. Outcome of assisted reproduction. Lancet 2007;370: Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G. Ubiquitinated sperm mitochondria, selective proteolysis, and the regulation of mitochondrial inheritance in mammalian embryos. Biol Reprod 2000;63: Tanner JM, O'Keeffe B. Age at menarche in Nigerian school girls, with a note on their heights and weights from age 12 to 19. Hum Biol 1962;34: Teal SB, Ginosar DM. Contraception for women with chronic medical conditions. Obstet Gynecol Clin N Am 2007;34: Teichmann A, Apter D, Emerich J, Greven K, Klasa-Mazurkiewicz D, Melis GB, Spaczynski M, Grubb GS, Constantine GD, Spielmann D. Continuous, daily levonorgestrel/ethinyl estradiol vs. 21-day, cyclic levonorgestrel/ethinyl estradiol: efficacy, safety and bleeding in a randomized, open-label trial. Contraception 2009;80: Tetrault AM, Richman SM, Fei X, Taylor HS. Decreased endometrial HOXA10 expression associated with use of the copper intrauterine device. Fertil Steril 2009;92: The Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility treatment when the prognosis is very poor or futile. Fertil Steril 2009;92: The Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Human immunodeficiency virus and infertility treatment. Fertil Steril 2010;94:

107 The Johns Hopkins University. Intrauterine devices. Population reports, Series D, p. 58, The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil Steril 2008a;90:S21 S29. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Smoking and infertility. Fertil Steril 2008b;90(Suppl. 3):S254-S259. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2008c;90(Suppl. 3):S247- S249. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. ASRM Practice Committee response ti Rybak and Lieman: elective selfdonation of oocytes. Fertil Steril 2009;92: Thomas S.L, Ellerton C. Nuisance or natural and healthy: should menstruation be optimal for women? Lancet 2000;355: Trussell J, Bimla Schwarz E, Guthrie K. Obesity and oral contraceptive pill failure. Contraception 2009;79: Tuppurainen M, Klimscheffskij R, Venhola M, Dieben TO. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and lipid metabolism: a comparative study. Contraception 2004;69: Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA, Rosner BA, Hankinson SE. Association of oral contraceptive use, other contraceptive methods, and infertility with ovarian cancer risk. Am J Epidemiol 2007;166: UK Central Health Statistics, 2006, UK Collaborative Group for HIV and STI Surveillance. Focus on prevention, HIV and other sexually transmitted infections in the United Kingdom in Annual Report. London: Health Protection Agency, Centre for Infections van den Boogaard M. Experiencing difficulties conceiving. In: N. de Haan, M. Spelt and R. Göbel Eds., Reproductive Medicine. A textbook for Paramedics. Elsevier gezondheidszorg, Amsterdam, 2010, pp van Dongen AJCM, Verhagen TEM, Dumoulin JCM, Land JA, Evers JLH. Reasons for dropping out from a waiting list for in vitro fertilization. Fertil Steril 2010;94: van Leeuwenhoek A, Observationes D, Antonii Leeuwenhoek, de Natis e semine genitali Animalculis. Phil. Trans. R. Soc. London, 1678;12:1040. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, Rosendaal FR. Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thrombosis. N Engl J Med 2001;344: Veltman-Verhulst SM, Boivin J, Eijkemans MJ, Fauser BJ. Emotional distress is a common risk in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of 28 studies. Hum Reprod Update 2012;18: Vercellini P, Somigliana E, Daguat R, Vigano P, Meroni F, Crosignani PG. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence. Am J Obstet Gynecol 2008;198:504.e1-504.e5. Verhoeve HR, Coppus SFPJ, van der Steeg JW, Steures P, Hompes PGA, Bourdrez P, Bossuyt PMM, van der Veen F, Mol BWJ. for the Collaborative Effort on the Clinical Evaluation in Reproductive Medicine. The capacity of hysterosalpingography and laparoscopy to predict natural conception. Hum. Reprod 2011;26: Vessey M, Painter R, Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking. Lancet 2003;362: Vessey M, Yeates D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort study. Contraception 2007;76: Vessey M, Yeates D, Flynn S. Factors affecting mortality in a large cohort study with special reference to oral contraceptive use. Contraception 2010;82: Vienna Institute of Demography, Austrian Academy of Sciences, International Institute for Applied Systems Analysis, Population Reference Bureau. European Demographic Data Sheet, von Baer CE. De ovimammalium et Hominis Genesi. Lipsiae, Wade GN, Jones JE. Neuroendocrinology of nutritional infertility. Am J Physiol Integr Comp Physiol 2004;287:R1277-R1296. Wagenaar K, Huisman J, Cohen-Kettenis PT, Delemarre-van de Waal HA. An overview of studies on early development, cognition, and psychosocial well- being in children born after in vitro fertilization. J Dev Behav Pediatr 2008;29: Wang C. Trends in contraceptive use and determinants of choice in China: Contraception 2012;85: Wang YA, Healy D, Black D, Sullivan EA. Age-specific success rate for women undertaking their first assisted reproduction technology treatment using their own oocytes in Australia, Hum Reprod 2008;23: Waterland RA, Jirtle RL. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases. Nutrition 2004;20:

108 Waters TP, Huston-Presley L, Catalano PM. Neonatal body composition according to the revised institute of medicine recommendations for maternal weight gain. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Weima S. Embryology. In: N. de Haan, M. Spelt and R. Göbel Eds., Reproductive Medicine. A textbook for Paramedics. Elsevier gezondheidszorg, Amsterdam, 2010, pp Wellings K. Trends in sexual behaviour. In A. Glasier, K. Wellings and H. Critchley eds. Contraception and contraceptive use. RCOG Press, pp.12-18, Wennerholm UB, Söderström-Anttila V, Bergh C, Aittomäki K, Hazekamp J, Nygren KG, Selbing A, Loft A. Children born after cryopreservation of embryos or oocytes: a systematic review of outcome data. Hum Reprod 2009;24: Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind A,.Campbell KHS. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 1997;385: Wilson CL, Fisher JR, Hammarberg K, Amor DJ, Halliday JL. Looking downstream: a review of the literature on physical and psychosocial health outcomes in adolescents and young adults who were conceived by ART. Hum Reprod 2011;26: Winkler UH, Ferguson H, Mulders JAPA. Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol. Contraception 2004;69: Wordsworth S, Buchanan J, Mollison J, Harrild K, Robertson L, Tay C, Harrold A, McQueen D, Lyall H, Johnston L, Burrage J, Grossett S, Walton H, Lynch J, Johnstone A, Kini S, Raja A, Templeton A, Bhattacharya S. Clomifene citrate and intrauterine insemination as first-line treatments for unexplained infertility: are they cost-effective? Hum Reprod 2011;26: World Bank Development Report, World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease Lancet 1995;346: World Health Organization. Reproductive Health and Research. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Second Edition, p. 5, World Health Organization Reproductive Health and Research. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 3 rd ed. Geneva: World Health Organization, World Health Organization. Selected practice recommendations for contraceptive use. Second Edition. Geneva, Wrobel KH, Hees I, Schimmel M, Stauber E. The genus Acipenser as a model system for vertebrate urogenital development: nephrostomial tubules and their significance for the origin of the gonad. Anat Embryol 2002;205: Wrotniak BH, Shults J, Butts S, Stettler N. Gestational weight gain and risk of overweight in the offspring at age 7 y in a multicenter, multiethnic cohort study. Am J Clin Nutr 2008;87: Wu O, Robertson L, Langhorne P, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, Walker ID, Brenkel I, Regan L, Greer IA. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thromb Haemost 2005;94: Yeung TW, Lee VC, Ng EH, Ho PC. A pilot study on the use of a 7-day course of letrozole followed by misoprostol for the termination of early pregnancy up to 63 days. Contraception 2012;86: Zahradnik HP, Hanjalic-Beck A, Groth K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contraception 2010;81: Zhou L, Xiao B. Emergency contraception with Multiload Cu 375: a multicentre clinical trial. Contraception 2001;64:

109 (Allegato) Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nota informativa concernente l uso di contraccettivi ormonali combinati ed il rischio tromboembolitico La presente nota desidera informare sui risultati di una rivalutazione a livello europeo e sulle ultime evidenze relative al rischio di tromboembolia in associazione con alcuni contraccettivi ormonali combinati 1 (COC). Questa comunicazione è destinata a tutti i medici prescrittori di contraccettivi ed a tutti gli operatori sanitari che si possono trovare in presenza di una possibile tromboembolia dovuta all utilizzo di COC ed è stata concordata con l Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), con i titolari dell autorizzazione all immissione in commercio e con l AIFA. Riassunto - I benefici associati all utilizzo di un COC superano di gran lunga il rischio di effetti indesiderati gravi nella maggior parte delle donne. Ad oggi ci si focalizza sull importanza dei fattori di rischio individuali delle utilizzatrici e sulla necessità di rivalutarli con regolarità, e nel sensibilizzare sui segni e sui sintomi di TEV e TEA, che devono essere descritti alle donne al momento della prescrizione di un COC. - Questa rivalutazione ha confermato le precedenti evidenze sul basso rischio di tromboembolia venosa (TEV) con tutti i COC a basso dosaggio (etinilestradiolo <50 µg). - Esiste un buon livello di evidenza sulle differenze tra i diversi COC nel loro rischio di tromboembolia venosa (TEV), a seconda del tipo di progestinico che contengono. I dati attualmente disponibili indicano che, tra i contraccettivi ormonali combinati, quelli contenenti i progestinici levonorgestrel, noretisterone o norgestimato hanno il più basso rischio di TEV tra i contraccettivi ormonali combinati (vedere la tabella riportata di seguito). - Quando si prescrivono i COC, si devono valutare con attenzione gli attuali fattori di rischio individuali delle utilizzatrici, in particolare quelli relativi alla TEV, ed il diverso rischio di TEV tra i diversi medicinali. - Una donna che stia usando un contraccettivo combinato senza alcun problema non è necessario che smetta di usarlo. - Non vi è alcuna evidenza di differenze tra i COC a basso dosaggio(etinilestradiolo <50 µg) per quanto riguarda il rischio di tromboembolia arteriosa (TEA). - Considerare sempre la possibilità di una tromboembolia associata all utilizzo di COC quando si presenta in una donna che ha dei sintomi. Altri documenti di orientamento sono stati redatti per contribuire a facilitare i consulti, tra cui: una lista di controllo (checklist) che i medici prescrittori possono consultare con la donna al fine di prescrivere il COC appropriato. È stata inoltre redatta una scheda che riporta i segni ed i sintomi più importanti di TEV e TEA affinché le donne ne siano a conoscenza. Questi documenti sono disponibili al seguente sito web Ulteriori informazioni sulla problematica della sicurezza e sulle relative raccomandazioni Molti studi hanno valutato il rischio di TEV (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) tra le utilizzatrici di diversi COC. Sulla base della totalità dei dati si può concludere che il rischio di TEV è diverso tra i diversi medicinali, con il rischio più basso per quelli contenenti i progestinici levonogestrel, noretisterone e norgestimato. Per alcuni medicinali al momento non ci sono dati sufficienti per conoscere come il loro rischio associato si rapporta con i medicinali a più basso rischio. Nella tabella sono riportate le possibili stime del rischio di TEV con un certo numero di combinazioni di etinilestradiolo/progestinico paragonate al rischio associato con le pillole contenenti levonorgestrel. Il rischio di TEV associato con l utilizzo di COC è più basso del rischio associato in gravidanza e durante il puerperio. 1 I contraccettivi ormonali combinati contenenti etinilestradiolo o estradiolo associato con clormadinone, desogestrel, dienogest, drospirenone, etonogestrel, gestodene, nomegestrolo, norelgestromina o norgestimato. 110

110 Rischio di TEV con i contraccettivi ormonali combinati Progestinici nei COC (combinati con etinilestradiolo, se non specificato) Rischio relativo verso Levonorgestrel Incidenza stimata (per donne/anno di utilizzo) Non in gravidanza, non utilizzatrici - 2 Levonorgestrel Riferimento 5-7 Norgestimato/ Noretisterone 1,0 5-7 Gestodene/ Desogestrel/ Drospirenone 1,5-2, Etonogestrel/ Norelgestromina 1,0-2, Clormadinone/ Dienogest/ Nomegestrolo acetato (E2) DC 1 DC 1 E2 estradiolo; DC da confermare. 1 Sono in corso o pianificati ulteriori studi per raccogliere dati sufficienti per stimare il rischio per questi medicinali I medici prescrittori devono essere a conoscenza delle informazioni sul medicinale più aggiornate e dell orientamento clinico al momento di discutere il tipo di contraccettivo più appropriato per ogni donna. Il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di utilizzo di qualsiasi COC o quando se ne ricominci l utilizzo dopo una sospensione di 4 o più settimane. Il rischio di TEV è anche più elevato in presenza di fattori di rischio intrinseci. I fattori di rischio di TEV cambiano nel tempo ed il rischio individuale deve essere rivalutato periodicamente. Per facilitare le diagnosi precoci a tutte le donne che si presentano con i relativi segni e sintomi, dovrebbe essere chiesto se stanno assumendo altri medicinali o se stanno utilizzando un contraccettivo ormonale combinato. Si ricorda che una percentuale significativa di eventi tromboembolici non sono preceduti da segni o sintomi evidenti. È noto che anche il rischio di TEA (infarto miocardico, accidente cerebrovascolare) è aumentato con l uso di COC, tuttavia non ci sono dati sufficienti per dimostrare se questo rischio vari tra i diversi medicinali. La decisione su quale medicinale utilizzare deve essere presa solo dopo un confronto con la donna durante il quale venga valutato: il livello di rischio di TEV associato ai diversi medicinali, come i fattori di rischio della donna possano influenzare il rischio di TEV e TEA ed il riscontro delle sue preferenze. È stata redatta una lista di controllo (checklist) di prescrizione per facilitare tale confronto. Ulteriori informazioni per le donne sono state redatte e sono fornite al seguente sito web Le informazioni sui medicinali saranno aggiornate per allinearle alle attuali conoscenze e per rendere le informazioni più chiare possibili. Abbiamo anche colto questa opportunità per aggiornare i tassi d incidenza di TEV basali per riflettere le attuali evidenze. Questi tassi aumentati sono probabilmente riconducibili ai miglioramenti nella diagnosi e nella segnalazione di TEV ed a un aumento dell obesità nel corso del tempo. L AIFA coglie l occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al responsabile di farmacovigilanza della struttura di appartenenza dell operatore stesso. La presente comunicazione viene pubblicata sul sito dell AIFA ( la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino. Punto di contatto aziendale I dettagli sui contatti per le ulteriori informazione sono forniti dagli stampati dei medicinali (RCP e foglio illustrativo). 111

111 Lista di controllo per i prescrittori-contraccettivi ormonali combinati La preghiamo di utilizzare questa lista di controllo insieme al riassunto delle caratteristiche del prodotto durante ogni consulto relativo ai contraccettivi ormonali combinati (COC). - La tromboembolia (per esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare, attacco cardiaco ed ictus) rappresenta un rischio poco frequente ma importante associato all uso dei COC. - Il rischio di tromboembolia con un COC è più elevato: - durante il primo anno d impiego; - quando se ne riprenda l uso dopo una pausa nell assunzione di 4 o più settimane. - Si pensa che i COC contenenti etinilestradiolo in combinazione con levonorgestrel, norgestimato o noretisterone abbiano il rischio più basso di causare troemboembolia venosa (TEV). Il rischio per una donna dipende anche dal suo rischio basale di tromboembolia. La decisione di utilizzare un COC deve quindi prendere in considerazione le controindicazioni ed i fattori di rischio individuali, particolarmente quelli relativi alla tromboembolia si vedano le caselle sotto riportate ed il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. - La decisione di utilizzare un qualsiasi COC piuttosto che uno avente il rischio più basso di tromboembolia venosa (TEV) deve essere presa solo dopo un colloquio con la donna in modo da assicurarsi che comprenda: - il rischio di tromboembolia associato al suo COC; - l effetto di qualsiasi fattore di rischio intrinseco sul suo rischio di trombosi; - che deve prestare particolare attenzione a segni e sintomi di una trombosi. Non usi un COC se barra una qualsiasi casella di questa sezione. Nel caso in cui la donna abbia: Riscontro anamnestico od in corso di un evento tromboembolico come ad esempio una trombosi venosa profonda, un embolia polmonare, un attacco cardiaco, un ictus, un attacco ischemico transitorio, un angina pectoris Conoscenza personale di un disturbo della coagulazione del sangue Storia di emicrania con aura Diabete mellito con complicanze vascolari Pressione arteriosa molto elevata, cioè una sistolica 160 o una diastolica 100 mmhg Lipidemia molto elevata Previsione di un intervento chirurgico maggiore o di un periodo di immobilizzazione prolungato. In tal caso, interromperne l uso e consigliare un metodo contraccettivo non-ormonale per almeno 4 settimane prima e 2 settimane dopo la ripresa completa della deambulazione Discuta con la donna l opportunità di usare un COC nel caso in cui venga barrata una qualsiasi casella di questa sezione Se il suo indice di massa corporea (BMI) superi i 30 kg/m² Se ha un età superiore ai 35 anni Se sia una fumatrice. Qualora lo sia e sia anche oltre i 35 anni d età, dovrà essere vivamente invitata a smettere di fumare o ad usare un metodo contraccettivo non-ormonale Se ha una pressione arteriosa elevata, ad esempio una sistolica di o una diastolica di mmhg Se ha un parente stretto che abbia presentato un episodio tromboembolico (vedere la lista sopra riportata) in giovane età (cioè al di sotto dei 50 anni) Se ha personalmente, o tra i familiari stretti, una lipidemia molto elevata Se soffre di emicrania Se ha una patologia cardiovascolare quale fibrillazione atriale, aritmia, malattia coronarica, malattia valvolare cardiaca Se è affetta da diabete mellito Se ha partorito nelle ultime settimane Se ha intenzione di intraprendere un viaggio aereo a lungo raggio (oltre le 4 ore) o viaggia per oltre 4 ore al giorno Se ha un qualsiasi altra condizione medica che possa aumentare il rischio di trombosi (come cancro, lupus eritematoso sistemico, anemia falciforme, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome emolitico-uremica) Se sta assumendo qualsiasi altro farmaco che possa incrementare il rischio di trombosi (come corticosteroidi, neurolettici, antipsicotici, antidepressivi, chemioterapici ed altri) La presenza di più di uno di questi fattori di rischio può significare che un COC non deve essere usato. Si ricordi che i fattori di rischio di una donna possono variare nel tempo. È dunque importante utilizzare questa lista di controllo ad ogni consulto 112

112 La preghiamo di assicurarsi che la sua paziente sia pienamente consapevole di riferire agli operatori sanitari che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato qualora: - necessiti di un intervento chirurgico; - sia necessario che si sottoponga ad un periodo di immobilizzazione prolungato (come nel caso di incidente o malattia, oppure per un ingessatura ad un arto inferiore). In questi casi sarebbe meglio riconsiderare se non fosse il caso di usare un contraccettivo non ormonale sino a che il rischio non torni normale. La preghiamo anche di far presente alla sua paziente che il rischio di un trombo ematico aumenta se: - viaggia per un periodo prolungato (>4 ore); - sviluppa una qualsiasi delle controindicazioni o dei fattori di rischio per i contraccettivi combinati; - ha partorito nelle ultime settimane. In tali situazioni la sua paziente deve prestare particolare attenzione per cogliere qualsiasi segno e sintomo di tromboembolia. La preghiamo di raccomandare alla sua paziente di riferirle se una qualsiasi delle situazioni qui sopra esposte si modifichi o peggiori. La preghiamo di incoraggiare vivamente le donne a leggere il foglietto illustrativo che accompagna ogni confezione di COC, compresi i sintomi di trombosi sui quali devono attentamente vigilare. La preghiamo di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa da COC agli uffici di farmacovigilanza territorialmente competenti o all AIFA secondo quanto prescritto dalla normativa vigente. 113

113 Informazioni importanti sui contraccettivi orali combinati (COC) e sul rischio di coaguli di sangue Tutti i contraccettivi combinati aumentano il rischio di avere un coagulo di sangue. Il rischio complessivo di un coagulo di sangue dovuto all assunzione di un contraccettivo ormonale combinato (COC) è piccolo, ma i coaguli possono rappresentare una condizione grave ed in rarissimi casi persino fatale. È molto importante che lei riconosca quando potrebbe essere in una situazione di maggior rischio per la formazione di un coagulo di sangue, quali siano i segni ed i sintomi sui quali stare in guardia e quali azioni sia necessario intraprendere. In quali situazioni è relativamente più elevato il rischio di formazione di un coagulo di sangue? - Durante il primo anno d uso di un COC (comprendendo anche quando si riprende l uso dopo un intervallo di 4 o più settimane). - Se è in sovrappeso. - Se ha più di 35 anni d età. - Se ha un membro della famiglia che abbia avuto un coagulo di sangue in età relativamente giovane (cioè al di sotto dei 50 anni). - Se ha partorito nelle ultime settimane. Se fuma ed ha più di 35 anni, è vivamente invitata a smettere di fumare o ad usare un metodo contraccettivo nonormonale. Si rivolga immediatamente ad un medico se manifesta uno dei seguenti sintomi - Dolore intenso o gonfiore ad una delle gambe che può essere accompagnato da flaccidità, calore o cambiamenti del colore della pelle come la comparsa di pallore, di rossore o di colore bluastro. Potrebbe avere una trombosi venosa profonda. - Improvvisa ed inspiegabile mancanza di respiro o insorgenza di respirazione rapida; un dolore intenso al petto che può aumentare con la respirazione profonda; una tosse improvvisa senza una causa evidente (che può produrre sangue). Potrebbe essere una complicazione grave della trombosi venosa profonda chiamata embolia polmonare. Questo si verifica se il coagulo di sangue migra dalla gamba al polmone. - Dolore al petto, spesso acuto, ma che talvolta si manifesta come un malessere, un senso di pressione, di peso, un fastidio della parte alta del corpo che si irradia al dorso, alla mandibola, alla gola, al braccio con una sensazione di pienezza associata a indigestione o a soffocamento, sudorazioni, nausea, vomito o capogiri. Si potrebbe trattare di un attacco di cuore. - Intorpidimento o senso di debolezza del viso, del braccio o della gamba, specialmente ad un lato del corpo; una difficoltà nel parlare o nel capire; un improvvisa confusione mentale, una perdita improvvisa della vista o una visione offuscata; una cefalea/emicrania intensa e peggiore del solito. Si potrebbe trattare di un ictus. Faccia attenzione ai sintomi di un coagulo di sangue, specialmente se: - ha appena avuto un intervento chirurgico; - è stata immobilizzata per tanto tempo (come ad esempio per un incidente o una malattia, oppure perché ha avuto una gamba ingessata); - ha fatto un lungo viaggio (per più di 4 ore). Si ricordi di comunicare al medico, all infermiere o al chirurgo che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato se: - ha avuto o deve sottoporsi ad un intervento chirurgico; - si trova una qualsiasi situazione in cui un operatore sanitario le chiede quali farmaci sta assumendo. Per ulteriori informazioni è pregata di leggere attentamente il foglietto illustrativo che accompagna il farmaco e di riferire subito la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato associato all uso del contraccettivo ormonale combinato al suo medico o al farmacista. 114

114 Domande e risposte sui contraccettivi ormonali combinati: informazioni aggiornate per le donne Perché sono ora disponibili nuove informazioni? Un ampia recente revisione europea ha valutato i benefici ed i rischi dei contraccettivi ormonali combinati e, in particolare, il rischio di formazione di coaguli di sangue associato all uso di questi medicinali. Questo documento ha lo scopo di fornire maggiori informazioni circa il rischio di formazione di coaguli di sangue associato all uso dei contraccettivi ormonali combinati, comprese le condizioni che aumentano tale rischio, i segni ed i sintomi associati all occorrenza di un coagulo di sangue e quando è necessario comunicare ad un operatore sanitario che si sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato. Vendono di seguito fornite informazioni inerenti i coaguli di sangue perché la rivalutazione è stata focalizzata su questo rischio. È importante ricordare che i contraccettivi ormonali combinati sono medicinali molto efficaci per prevenire gravidanze indesiderate ed il rischio complessivo di formazione di un coagulo di sangue è basso. Per la maggior parte delle donne questi farmaci offrono benefici che superano di gran lunga il piccolo rischio di gravi effetti collaterali. Questa informazione non si applica a tutti i medicinali che contengono solo un progestinico (senza etinilestradiolo o estradiolo). Quali sono le conclusioni e le raccomandazioni di questa rivalutazione? Il rischio di formazione di coaguli di sangue associato all uso dei contraccettivi ormonali combinati è ben noto da molti anni e molte informazioni sono già state fornite ai medici ed alle donne. La recente rivalutazione ha confermato che il rischio è basso e, quindi, l attenzione è ora volta a garantire che si ricevano informazioni utili su questo rischio. Se avete assunto finora il vostro contraccettivo ormonale combinato senza alcun problema, non vi è alcun motivo di interromperne l assunzione sulla base di questa rivalutazione. Se avete domande o dubbi, parlatene con il vostro medico al prossimo appuntamento ma nel frattempo continuate ad assumere il vostro contraccettivo ormonale combinato. Si ricorda che sospendere improvvisamente l assunzione di un contraccettivo ormonale combinato può provocare gravidanze indesiderate. Cosa sono i contraccettivi ormonali combinati? I contraccettivi ormonali combinati sono altamente efficaci nel prevenire gravidanze indesiderate. Essi contengono due ormoni: un estrogeno ed un progestinico. L estrogeno contenuto nella maggior parte dei medicinali è denominato etinilestradiolo, ma alcuni medicinali contengono un estrogeno diverso chiamato estradiolo. È disponibile una vasta gamma di progestinici. Quali sono i benefici dell assumere un contraccettivo ormonale combinato? Oltre a prevenire gravidanze indesiderate, i contraccettivi ormonali combinati offrono altri vantaggi nel lungo termine, come la riduzione del rischio di cancro dell endometrio (mucosa uterina) e del cancro delle ovaie. I contraccettivi ormonali combinati a volte possono fornire altri vantaggi quali il miglioramento del controllo del ciclo mestruale, dell endometriosi (una patologia della mucosa uterina), della malattia infiammatoria pelvica e, in alcune donne, dell acne. Pochi studi hanno confrontato gli effetti benefici dei diversi contraccettivi ormonali combinati, e quindi non è chiaro se sussistano differenze significative tra di loro. Per la maggior parte delle donne, questi medicinali offrono benefici che superano di gran lunga il basso rischio di gravi effetti collaterali. Quali sono i rischi associati all uso dei contraccettivi ormonali combinati? Come per tutti i medicinali, l uso dei contraccettivi ormonali combinati è associato ad alcuni rischi. I rischi più comuni includono fastidio al seno, cambiamenti di umore e cambiamenti di peso. Ampi studi hanno anche trovato un piccolo aumento del rischio di cancro al seno e del cancro cervicale. Forse il rischio più importante associato all uso dei contraccettivi ormonali combinati consiste nella formazione di coaguli di sangue. Che cosa può accadere se mi si forma un coagulo di sangue? I coaguli di sangue di solito si formano inizialmente nelle gambe (trombosi venosa profonda), ma possono, in alcuni casi, staccarsi e raggiungere i vasi sanguigni nei polmoni (embolia polmonare). Trombi possono formarsi anche nei vasi sanguigni del cuore, causando attacchi al cuore, o nel cervello, provocando ictus. Coaguli di sangue possono quindi essere molto gravi e, in casi molto rari, possono essere fatali. Quanto è alto il rischio di formazione di un coagulo di sangue con l uso di un contraccettivo ormonale combinato? Tutti i contraccettivi ormonali combinati aumentano leggermente il vostro rischio di formazione di un coagulo di sangue; tuttavia, è importante ricordare che questo rischio è basso. Il rischio che si formi un coagulo di sangue associato 115

115 con l uso di un contraccettivo ormonale combinato è più alto nel primo anno di utilizzo questo vale, se non avete mai usato un contraccettivo ormonale combinato prima o se avete fatto una pausa nell assunzione del vostro contraccettivo (4 settimane o più). Il rischio di formazione di un coagulo di sangue è anche maggiore se voi siete naturalmente a rischio più elevato (vedere Quali altri fattori possono aumentare il mio rischio di formazione di un coagulo di sangue? ). Il rischio di formazione di un coagulo di sangue con un contraccettivo ormonale combinato decade dopo il primo anno di utilizzo, ma rimane maggiore di quello delle non utilizzatrici. Il rischio torna alla normalità pochi mesi dopo averne interrotto l assunzione. Il rischio di formazione di un coagulo di sangue è lo stesso con tutti i contraccettivi ormonali combinati? Ampi studi condotti nel corso di molti anni hanno fornito una buona evidenza che il rischio di formazione di un coagulo di sangue può variare tra i contraccettivi ormonali combinati. Si pensa che la differenza dipenda dalla quantità di estrogeno che contengono e dal tipo di progestinico. Si ricorda che il rischio complessivo di formazione di un coagulo di sangue con l uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato è basso per la maggior parte delle donne. I contraccettivi ormonali combinati contenenti etinilestradiolo più uno dei seguenti progestinici levonorgestrel, norgestimate o noretisterone tendono ad avere un rischio più basso rispetto ai contraccettivi ormonali combinati che contengono altri progestinici. In quante donne si formerà un coagulo di sangue? Si pensa che circa 2 su donne sane che non assumono un contraccettivo ormonale combinato manifesteranno un coagulo di sangue in un anno. In paragone: - circa 5 7 su donne sane che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più levonorgestrel, norgestimate o noretisterone manifesteranno un coagulo di sangue in un anno; - circa 9 12 su donne sane che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più gestodene, desogestrel o drospirenone manifesteranno un coagulo di sangue in un anno; - circa 6 12 su donne sane che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più etonorgestrel o norelgestromina manifesteranno un coagulo di sangue in un anno; - il numero di donne che possono manifestare un coagulo di sangue non è ancora noto per alcuni contraccettivi ormonali combinati. Questi includono etinilestradiolo più dienogest, etinilestradiolo più clormadinone, estradiolo più dienogest ed estradiolo più nomegestrel. Scenario Donne che non assumono una compressa/cerotto/anello ormonale combinato e che non sono incinte Donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più levonorgestrel, norgestimate o noretisterone Donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più gestodene, desogestrel o drospirenone Donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più etonorgestrel o norelgestromina Donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato contenente etinilestradiolo più dienogest, etinilestradiolo più clormadinone, estradiolo più dienogest e estradiolo più nomegestrel Rischio di manifestare 1 coagulo di sangue in 1 anno Circa 2 su donne Circa 5-7 su donne Circa 9-12 su donne Circa 6 12 su donne Non ancora noto Quali sono gli altri fattori che possono aumentare il rischio di formazione di un coagulo di sangue? Anche senza usare un contraccettivo ormonale combinato la probabilità di manifestare un coagulo di sangue differisce tra gli individui. Alcune condizioni suggeriscono che si avrà un rischio naturalmente più elevato di formazione di un coagulo di sangue, ad esempio: - se avete più di 35 anni; - se siete molto in sovrappeso; - se avete un fratello, sorella o genitore che ha avuto un coagulo di sangue in età relativamente precoce (ad esempio in età inferiore a 50 anni circa); - se avete una condizione medica, come il cancro, che aumenta il rischio di formazione di un coagulo di sangue. Le donne fumatrici sono ad aumentato rischio di formazione coaguli di sangue che possono causare infarti e ictus, soprattutto se hanno più di 35 anni. 116

116 Potete anche non avere nessuno dei fattori di cui sopra, nel qual caso il rischio di sviluppare un coagulo di sangue con l uso di un contraccettivo ormonale combinato è estremamente basso. Se avete più di questi fattori il vostro rischio di sviluppare un coagulo di sangue con l uso di un contraccettivo ormonale combinato è più alto. In alcuni casi l aver diversi fattori di rischio può significare che non si dovrebbe usare un contraccettivo ormonale combinato e si dovrebbe discutere con il proprio medico per un altra forma di contraccezione. Si ricorda che il rischio naturale di manifestare un coagulo di sangue cambia nel tempo, ad esempio se si aumenta di peso, se si modificano le proprie abitudini nel fumare, se si viene sottoposti ad un intervento chirurgico, è importante informare il medico prescrittore del proprio contraccettivo. A cosa devo stare attenta? È importante prestare attenzione ai sintomi di un coagulo di sangue, soprattutto se: - avete appena effettuato un operazione; - siete state immobilizzate per un lungo periodo (ad esempio a causa di un infortunio o malattia) o siete state sedute durante un lungo viaggio. Consultare immediatamente un medico se manifestate uno dei seguenti sintomi Sintomo Cosa potete avere Forte dolore o gonfiore in una delle gambe che possono essere accompagnati da flaccidità, calore o cambiamenti nel colore della pelle, quali colorazione pallida, rossa o bluastra Trombosi venosa profonda Improvviso affanno inspiegabile o respirazione rapida; forte dolore al petto che può aumentare con la respirazione profonda; tosse improvvisa, senza una causa evidente (che Embolia polmonare può produrre sangue) Dolore toracico, fastidio, pressione, pesantezza, disagio alla parte superiore del corpo che Attacco cardiaco irradia alla schiena, mandibola, collo, braccio insieme ad una sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento, sudorazione, nausea, vomito o vertigini Debolezza o intorpidimento del viso, del braccio o della gamba, soprattutto su un lato del Ictus corpo, difficoltà a parlare, confusione improvvisa, o difficoltà di comprensione; improvvisa perdita della vista o visione offuscata, grave cefalea/emicrania che è peggiore del normale Cosa aspettarsi dal consulto con il proprio medico? Il medico che prescrive il contraccettivo dovrebbe discutere con voi circa i vantaggi ed i rischi dei contraccettivi ormonali combinati. In particolare, il medico dovrebbe evidenziare il piccolo rischio di coaguli di sangue, le condizioni che aumentano il vostro rischio di coaguli di sangue e spiegarvi alcuni dei segni e sintomi principali di cui dovete essere a conoscenza. Cosa devo fare se assumo un contraccettivo ormonale combinato? Sulla base di questa rivalutazione non è necessario interrompere l assunzione del proprio contraccettivo ormonale combinato se il suo uso non ha causato alcun problema. Se avete dubbi sulla vostra contraccezione dovreste discuterne con il vostro medico al prossimo appuntamento. Continuate l assunzione del vostro contraccettivo fino a quando non ne parlate con il vostro medico. Si ricorda che sospendere improvvisamente l assunzione del vostro contraccettivo ormonale combinato può provocare gravidanze indesiderate. Il rischio di formazione di un coagulo di sangue durante la gravidanza, e subito dopo la nascita, è superiore al rischio associato all uso di contraccettivi ormonali combinati. È importante che vi ricordiate di comunicare ad ogni medico o infermiere che si sta occupando di voi (per esempio, se avete pianificato o non pianificato un intervento chirurgico) che state assumendo un contraccettivo ormonale combinato. Dove posso trovare ulteriori informazioni? Se utilizzate un contraccettivo ormonale combinato si consiglia di leggere attentamente il foglietto illustrativo per assicurarsi di esser consapevoli del rischio di coaguli di sangue, di conoscere i segni ed i sintomi di un coagulo di sangue (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto o ictus) e di sapere che cosa fare se si pensa di avere uno di questi. Ulteriori informazioni sono disponibili al seguente indirizzo 117

117 118