Inibitori di pompa protonica e clopidogrel: un associazione da evitare?

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1 RASSEGNA Inibitori di pompa protonica e clopidogrel: un associazione da evitare? Emilia D Ugo, Serena Rossi, Raffaele De Caterina Istituto di Cardiologia e Centro di Eccellenza Studi sull Invecchiamento, Università degli Studi G. d Annunzio, Chieti Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel reduces cardiovascular events following an acute coronary syndrome or stent implantation, but the associated increased risk of gastrointestinal bleeding often leads clinicians to the co-administration of proton pump inhibitors (PPIs). PPIs have been shown to decrease antiplatelet effects of clopidogrel ex vivo, raising doubts on the safety of this drug combination. Clinical trials investigating PPI-clopidogrel interaction have provided conflicting results and have been often criticized. Moreover, a prospective, double-bind, randomized, placebo-controlled study conducted with adequate follow-up and sample size has not yet been performed. Indeed, the COGENT trial, which would have had such characteristics, has been stopped prematurely. The question is therefore still unresolved, and clinical effects of PPIclopidogrel interaction cannot be excluded. As a practical consequence, this combination therapy is recommended only for patients at high risk of bleeding (prior upper gastrointestinal bleeding, advanced age, concomitant use of warfarin, steroidal or non-steroidal anti-inflammatory drugs and Helicobacter pylori infection), avoiding in any case PPIs with greater affinity for CYP2C19, such as omeprazole and esomeprazole. Key words. Clopidogrel; CYP2C19; Drug interaction; Proton pump inhibitors. G Ital Cardiol 2012;13(12): INTRODUZIONE Il trattamento con clopidogrel in aggiunta all aspirina riduce significativamente la frequenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA). Rispetto alla sola aspirina, la doppia terapia antiaggregante riduce di almeno il 9% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei soggetti sia con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST che con infarto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) 1-3. Inoltre la terapia con clopidogrel in aggiunta all aspirina riduce in maniera importante l incidenza di trombosi dello stent 4. Tali evidenze giustificano le raccomandazioni delle attuali linee guida europee, secondo le quali la doppia terapia antiaggregante dovrebbe essere effettuata per almeno 1 mese in seguito ad angioplastica con stent tradizionale e per almeno 1 anno dopo una SCA e in caso di posizionamento di stent medicato 4-6. Nonostante i riscontri positivi sugli eventi cardiovascolari, la terapia antiaggregante aumenta tuttavia il rischio di complicanze gastrointestinali, quali gastrite erosiva e ulcera peptica. Se l aspirina può ledere la mucosa gastrica attraverso il blocco della sintesi di prostaglandine e facilitare il sanguinamento per l interferenza con la funzione piastrinica 7,8, il clopidogrel può peggiorare il quadro clinico facilitando il sanguinamento. L incidenza annua di sanguinamenti gastrointestinali associati all uso di aspirina e clopidogrel, in monoterapia 2012 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Prof. Raffaele De Caterina Istituto di Cardiologia, c/o Ospedale SS. Annunziata, Via dei Vestini, Chieti rdecater@unich.it o in associazione, va dall 1% al 13% a seconda dei fattori di rischio 9. Lo studio CHARISMA ha evidenziato un incidenza di sanguinamenti maggiori dell 1.7% nei pazienti in doppia terapia antiaggregante contro l 1.3% dei pazienti trattati con sola aspirina (p=0.087); il trend è risultato ancora più evidente per i sanguinamenti di grado moderato (2.1 vs 1.3%; p<0.001) 10. Per questo motivo, l utilizzo di farmaci protettori della mucosa gastrica, primi fra tutti gli inibitori di pompa protonica (PPI), è molto frequente nei pazienti in doppia antiaggregazione. Negli ultimi anni, però, la dimostrazione ex vivo della capacità dei PPI di ridurre l effetto antiaggregante del clopidogrel ha sollevato forti dubbi sulla sicurezza dell associazione PPI-clopidogrel. METABOLISMO DEL CLOPIDOGREL Il clopidogrel svolge una funzione antiaggregante piastrinica inibendo irreversibilmente il recettore P2Y 12. Somministrato sotto forma di pro-farmaco, l 85% viene inattivato dalle esterasi plasmatiche, il rimanente 15% è metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450 (CYP450) 11,12. Quest ultima via metabolica prevede due differenti passaggi: la formazione di un metabolita intermedio (2-oxoclopidogrel) e la sua trasformazione in un metabolita attivo (R ). Tali processi sono catalizzati da diverse isoforme enzimatiche; tra queste il CYP2C19 è coinvolto in entrambe le tappe metaboliche ed è responsabile da solo della formazione del 45% del 2-oxoclopidogrel e del 21% del metabolita attivo 15 (Figura 1). Qualsiasi condizione in grado di interferire con l attività dal CYP2C19 avrà, quindi, delle ripercussioni sull attività farmacologica del clopidogrel. Su questa evidenza si basa la possibile interazione tra clopidogrel e PPI che, se presente a livelli farmacologicamente rilevanti, avrebbe un grande impatto clinico. 817

2 E D UGO ET AL CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. La doppia terapia antiaggregante ha effetti positivi sugli eventi cardiovascolari dopo una sindrome coronarica acuta e dopo impianto di stent coronarico, ma aumenta il rischio di eventi gastrointestinali. Ciò giustifica la frequente associazione con farmaci protettori di mucosa gastrica, primi fra tutti gli inibitori di pompa protonica (PPI). C è tuttavia un metabolismo comune delle due classi di farmaci: il citocromo P450 è essenziale per l attivazione del clopidogrel, così come per il metabolismo di gran parte dei PPI. L isoforma enzimatica maggiormente coinvolta sembra essere il CYP2C19, responsabile da solo di buona parte dell attivazione del clopidogrel e del metabolismo di PPI quali omeprazolo ed esomeprazolo. Questioni aperte. Studi in vitro hanno dimostrato l interazione tra clopidogrel e PPI, anche se questa si è rivelata diversa in base alla differente affinità dei vari inibitori per il CYP2C19. Gli studi clinici, per lo più osservazionali e retrospettivi, condotti al fine di evidenziare le possibili conseguenze cliniche dell interazione, hanno dato risultati contrastanti. L unico trial clinico prospettico, randomizzato, controllato e in doppio cieco sull argomento è stato interrotto precocemente, con conseguenti follow-up e numerosità campionaria inadeguati. Le ipotesi. È probabile che l attenuazione dell effetto antiaggregante dimostrato in vitro non sia sufficientemente importante da tradursi in un peggioramento dell outcome cardiovascolare. Tuttavia non si può ancora del tutto escludere che una riduzione dell attività del clopidogrel dovuta a tale interazione possa avere effetti clinici negativi nei pazienti con rischio cardiovascolare basale elevato. Non bisogna tuttavia dimenticare la diversa affinità dei vari PPI per il CYP2C19, per cui questo effetto potrebbe non riguardare pantoprazolo e rabeprazolo. I PPI sono esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo. Anch essi subiscono un metabolismo epatico, coinvolgente in particolare le isoforme CYP3A4 e CYP2C19 del CYP450 (Tabella 1) 16. Attraverso il legame competitivo con il CYP2C19, i PPI possono ridurre la conversione del clopidogrel nella sua forma attiva, determinando una riduzione del suo effetto antipiastrinico. È stata dimostrata una diversa affinità dei vari PPI per il CYP2C19, da cui la possibilità di un altrettanto diverso grado d interazione con l effetto antipiastrinico del clopidogrel. L omeprazolo sembra avere la maggiore affinità per tale isoforma, alla quale affida più dell 80% del suo metabolismo. Anche l esomeprazolo mostra un affinità abbastanza spiccata, ma gran parte del suo metabolismo è garantito dal CYP3A Diversamente, il pantoprazolo sem- bra avere un affinità estremamente bassa per il CYP2C19, mentre il rabeprazolo subisce un metabolismo prevalentemente di tipo non enzimatico 20. Caso interessante è quello del lansoprazolo, la cui affinità è dimostrata solo in vitro, in quanto in vivo il suo metabolismo non sembra coinvolgere il CYP2C Riassumendo, quindi: l omeprazolo e l esomeprazolo potrebbero interagire più facilmente con il metabolismo e la biotrasformazione del clopidogrel in metabolita attivo. La problematica dell interazione legata al CYP2C19 non esiste per i nuovi farmaci antiaggreganti piastrinici, prasugrel e ticagrelor, la cui attività non dipende strettamente dal suddetto enzima. Infatti il prasugrel è convertito nel metabolita attivo per rapida idrolisi da parte delle esterasi plasmatiche, seguita da un singolo passaggio dipendente dai CYP, principalmente a livello intestinale (CYP3A4 e CYP3A5) ed epatico (CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9) 22, e il ticagrelor non necessita dell attività del citocromo stesso, essendo già somministrato come forma attiva 23. FATTORI LEGATI ALLA VARIABILE RISPOSTA INTERINDIVIDUALE AL CLOPIDOGREL Non tutti i pazienti traggono lo stesso beneficio dall assunzione del clopidogrel, probabilmente a causa di una risposta inter - individuale variabile 24, i cui meccanismi non sono ancora completamente noti, ma sono con tutta probabilità molteplici (Tabella 2) Tra questi, alterazioni del metabolismo possono essere causate sia da interazioni farmacologiche, sia da polimorfismi genetici del CYP450. Ogni farmaco substrato di questo enzima potrebbe in linea teorica inibire la trasformazione del clopidogrel nella sua forma attiva, e l attenzione è stata rivolta all inizio particolarmente alle statine, soprattutto all atorvastatina 27,31-40, e successivamente ai PPI. Per quanto riguarda i polimorfismi genetici, Hulot et al. 41 hanno dimostrato come, tra le isoforme del CYP450, la perdita di funzionalità del CYP2C19 sia associata ad un alterata (ridotta) risposta al clopidogrel. Esistono 19 varianti alleliche del CYP2C19, quella più frequente è CYP2C19*1, mentre, tra quelle codificanti proteine funzionanti con ridotta funzione, le più diffuse sono CYP2C19*2 e CYP2C19*3. In base alla combinazione dei diversi alleli, il metabolismo del clopidogrel può essere pertanto più o meno veloce: gli omozigoti per l allele wild-type sono metabolizzatori veloci; gli eterozigoti per un allele inattivo con perdita di funzione sono metabolizzatori intermedi; i portatori di entrambi gli alleli funzionanti con perdita di funzione sono metabolizzatori lenti Diversi studi hanno dimostrato come i portatori di almeno un allele inattivo abbiano un più elevato indice di reattività piastrinica sotto clopidogrel (dunque ridotta inibizione della funzione piastrinica) 32,41,45-49 e un rischio più elevato di sviluppare eventi cardiovascolari maggiori 16,47,50 ; dati, questi, non trascurabili, visto che nella popolazione bianca la percentuale di metabolizzatori intermedi è del 30% circa 42. EVIDENZE PER UNA RIDOTTA EFFICACIA DEL CLOPIDOGREL IN ASSOCIAZIONE CON INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Il primo studio osservazionale che ha evidenziato un associazione tra somministrazione di PPI e una riduzione dell attività biologica del clopidogrel risale al 2006, quando Gilard et al. 51 dimostrarono un aumento significativo dell indice di reattività piastrinica as- 818

3 CLOPIDOGREL E INIBITORI DI POMPA PROTONICA Clopidogrel METABOLITA ATTIVO R CYP2C19 CYP3A4 CYP2B6 CYP2C9 CYP1A2 2 oxoclopidogrel METABOLISMO NON ENZIMATICO Figura 1. Il clopidogrel (in alto a sinistra) richiede per la sua biotrasformazione due passaggi enzimatici: il primo conduce alla formazione di 2-oxoclopidogrel (in basso); il secondo porta alla formazione del metabolita attivo R (in alto a destra). Le isoforme enzimatiche coinvolte nella prima tappa sono CYP1A2, 2B6 e 2C19, quelle coinvolte nella seconda sono CYP3A, 2B6, 2C9 e 2C19; la rilevanza relativa delle diverse isoforme è evidenziata dalla grandezza dei caratteri. Lo schema mostra le potenziali interazioni con i vari inibitori di pompa protonica attualmente disponibili: le frecce con spessore maggiore indicano l isoforma principalmente coinvolta nel metabolismo di ciascuna molecola; le frecce tratteggiate indicano la scarsa affinità nei confronti dell enzima. Notare che principalmente l omeprazolo interferisce competitivamente con l azione enzimatica del CYP2C19, maggiormente coinvolto nel metabolismo del clopidogrel. Tabella 1. Metabolismo e affinità enzimatiche dei diversi inibitori di pompa protonica (PPI). Farmaco Enzimi coinvolti e interazioni metaboliche Affinità enzimatiche - Note Omeprazolo Esomeprazolo Lansoprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo CYP2C19: 5-idrossi omeprazolo omeprazolo idrossisolfone CYP3A4: omeprazolo solfone omeprazolo idrossisolfone CYP2C19: 5-idrossi esomeprazolo esomeprazolo idrossisolfone CYP3A4: esomeprazolo solfone esomeprazolo idrossisolfone CYP2C19: lansoprazolo 5-idrossi lansoprazolo CYP3A4: lansoprazolo lansoprazolo solfone CYP2C19: pantoprazolo demetilato pantoprazolo solfato CYP3A4: pantoprazolo pantoprazolo solfone Non enzimatici: rabeprazolo rabeprazolo tioetere Altri: CYP2C19: rabeprazolo rabeprazolo demetilato CYP3A4: rabeprazolo rabeprazolo solfone Il PPI con la maggiore affinità per il CYP2C19 (l affinità per il CYP2C19 è 10 volte più alta rispetto a quella per il CYP3A4) È metabolizzato in maggior misura dal CYP3A4 piuttosto che dal CYP2C19 Studi in vitro hanno dimostrato una interazione con il CYP2C19 simile a quella dell omeprazolo, ma in vivo l attività di questo enzima non sembra essere alterata in modo significativo Il PPI con minore affinità per il CYP2C19 e per il CYP3A4 Il suo metabolismo è prevalentemente di tipo non enzimatico. Studi in vitro hanno dimostrato un affinità variabile per il CYP2C19 e per il CYP3A4 Modificata da Collet et al. 16. sociato alla terapia combinata di clopidogrel e PPI rispetto alla somministrazione del solo clopidogrel, ma non per la co-somministrazione di clopidogrel con statine, inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE), sartani e betabloccanti. Da quel momento numerosi trial hanno tentato di avvalorare o confutare l ipotesi dell interazione PPI-clopidogrel. Tuttavia ad oggi c è ancora confusione su questo argomento a causa dei risultati contrastanti dei diversi studi. 819

4 E D UGO ET AL Tabella 2. Potenziali meccanismi di variabile risposta interindividuale al clopidogrel. Dosaggio inappropriato e tempismo sbagliato della somministrazione Ridotta compliance terapeutica Aumentata reattività piastrinica basale Up-regulation di vie della trasduzione del segnale alternative (attivazione mediata da catecolamine, trombina, trombossano A 2 e collagene) Aumentata liberazione di ADP Polimorfismi genetici dei recettori piastrinici per l ADP Difetti della via di trasduzione a valle dei recettori piastrinici per l ADP Alterato assorbimento Alterato metabolismo (interazioni farmacologiche, polimorfismi genetici dell enzima CYP2C19) Fattori clinici (indice di massa corporea, insulino-resistenza, età, tabagismo, impianto di stent, natura dell evento coronarico) Elaborata da Ho et al. 29 e Tran et al. 30. Evidenze a favore dell ipotesi di un interazione significativa (Tabelle 3 e 4) 11,19,29,51-58 Studi basati su endpoint laboratoristici Gli effetti del clopidogrel sull attività piastrinica possono essere valutati utilizzando diverse tecniche laboratoristiche aggregometriche che, per semplicità, possono essere distinte in metodi aggregometrici ADP-dipendenti e metodi dipendenti dall attivazione del recettore P2Y 12. I primi studiano globalmente le diverse vie dell attivazione piastrinica, i secondi, invece, valutano esclusivamente la via di trasduzione del segnale del recettore P2Y 12 a livello biochimico, indipendentemente dagli effetti funzionali (Tabella 5) 30,59. Nel 2008, lo studio OCLA (Omeprazol CLopidogrel Aspirin) si propose come primo trial prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato, disegnato per valutare l influenza dei PPI, e in particolare dell omeprazolo, sull efficacia del clopidogrel. La popolazione esaminata comprendeva 140 pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica in elezione e trattati con doppia antiaggregazione più omeprazolo 20 mg/die o placebo. L omeprazolo si rivelò capace di ridurre l efficacia del clopidogrel, come dimostrato da un indice di reattività piastrinica significativamente più elevato nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (51.4 vs 39.8%; p<0.0001) 11. Successivamente fu dimostrata anche l interazione tra lansoprazolo 30 mg e clopidogrel 300 mg 52. Esaminando l effetto dei diversi PPI sull aggregazione piastrinica in 1000 pazienti trattati con clopidogrel, l omeprazolo risultò quello associato a maggiore reattività piastrinica 19. L argomento in questione è stato recentemente approfondito dallo studio ex vivo di Angiolillo et al. 53, in cui sono stati considerati 4 trial randomizzati, controllati con placebo, con disegno crossover, condotti su volontari sani. L obiettivo era confermare l interazione tra omeprazolo e clopidogrel e valutarne la possibile riduzione somministrando in modo distanziato nel tempo i due farmaci, aumentando la dose del clopidogrel o somministrando un PPI con minore affinità per il CYP2C19, come il pantoprazolo. I risultati ottenuti hanno confermato la capacità dell omeprazolo di ridurre l effetto antiaggregante del clopidogrel; tale interazione, inoltre, non è stata ridotta né dal- Tabella 3. Studi basati su endpoint laboratoristici. Studio Tipo di analisi Disegno N. pazienti Principali risultati Gilard et al. 51, 2006 Studio osservazionale 105 L omeprazolo ha ridotto l attività farmacologica del clopidogrel (PRI maggiore). Gilard et al. 11, 2008 Studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo 140 L omeprazolo ha ridotto l attività farmacologica del clopidogrel (PRI maggiore). Small et al. 52, 2008 Studio in aperto e crossover 26 Il lansoprazolo ha determinato una riduzione dell inibizione piastrinica indotta da clopidogrel. Sibbing et al. 19, 2009 Caso-controllo 268 La somministrazione di tutti i PPI, tranne il pantoprazolo, nei pazienti in trattamento con clopidogrel dopo infarto ha determinato una perdita del beneficio e un aumento del rischio di reinfarto. Angiolillo et al. 53, 2011 Studio randomizzato, controllato con placebo, crossover 282 L omeprazolo ha ridotto l effetto antiaggregante del clopidogrel. Tale interazione non è stata ridotta né da dosi maggiori di clopidogrel, né dalla somministrazione distanziata dei due farmaci. Il pantoprazolo ha ridotto in misura minore l attività del clopidogrel. Kwok e Loke 54, 2012 Revisione sistematica 4693 Non è stata chiaramente dimostrata un alterazione della funzione piastrinica nei pazienti trattati con l associazione clopidogrel-ppi. Solo l omeprazolo in 5 degli studi analizzati ha determinato una significativa riduzione dell effetto antiaggregante del clopidogrel. PPI, inibitori di pompa protonica; PRI, indice di reattività piastrinica. 820

5 CLOPIDOGREL E INIBITORI DI POMPA PROTONICA Tabella 4. Evidenze cliniche a favore dell esistenza di un interazione clopidogrel-inibitori di pompa protonica. Studio Tipo di analisi Disegno N. pazienti Principali risultati Ho et al. 29, I PPI hanno indotto un aumento di mortalità e di ospedalizzazione per SCA. Juurlink et al. 55, 2009 Caso-controllo Tutti i PPI, escluso il pantoprazolo, hanno mostrato un aumento del 40% del rischio di reinfarto a 90 giorni dalla dimissione. Kreutz et al. 56, Eventi cardiovascolari maggiori si verificavano nel 25% dei pazienti trattati con l associazione PPI-clopidogrel e nel 17.9% dei pazienti trattati con solo clopidogrel. Gaglia et al. 57, I PPI hanno aumentato l incidenza di eventi cardiovascolari maggiori ad 1 anno dall impianto di stent medicato. Burkard et al. 58, La terapia combinata clopidogrel-ppi è stata associata ad un raddoppiamento dell incidenza di infarto nei 3 anni di follow-up. PPI, inibitori di pompa protonica; SCA, sindrome coronarica acuta. Tabella 5. Monitoraggio laboratoristico degli effetti del clopidogrel sulla funzione piastrinica. Metodi Metodi aggregometrici ADP-dipendenti Aggregazione piastrinica (light transmittance aggregometry, LTA) indotta da ADP Platelet function analyzer-100 (PFA-100) VerifyNow Aggregometria con elettrodi multipli (multiple electrode aggregometry, MEa) Aggregometria cono-piatto (cone and platelet analyzer, CPA) Tromboelastografia (TEG) Metodi non aggregometrici dipendenti dall attivazione del recettore P2Y 12 Fosforilazione della vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) Descrizione Gold standard. Valuta l aumento della trasmissione di luce che si verifica in seguito all aggregazione piastrinica indotta da agonisti classici, in questo caso da ADP. Valuta il tempo di formazione del tappo piastrinico in un campione di sangue anticoagulato all interno di un capillare dotato di una piccola incisura a mimare un danno endoteliale ricoperta di collagene e ADP. Si basa sull agglutinazione di biglie ricoperte di fibrinogeno da parte delle piastrine su sangue anticoagulato in seguito a esposizione ad agonisti. Il conseguente aumento della trasmittanza alla luce viene misurato come unità di risposta piastrinica. Sfrutta il principio dell aggregometria ad impedenza, misurando la variazione di impedenza elettrica provocata dall aggregazione piastrinica attorno ad un elettrodo di platino all interno di un campione di sangue anticoagulato in presenza di agonisti, in questo caso da ADP. Misura l adesione e l aggregazione piastrinica in un flusso laminare sottoposto ad uno shear stress standardizzato e costantemente elevato, ottenuto dalla rotazione di un cono rovesciato contro un piatto. Misura la variazione della viscosità elastica durante la formazione del coagulo nel sangue intero. Misura l aumento di fosforilazione della proteina VASP indotta dall inibizione del P2Y 12 da parte del clopidogrel attraverso un analisi citofluorimetrica. Elaborata da Tran et al. 30 e Abraham et al. 59. l aumento del dosaggio di clopidogrel né dalla somministrazione distanziata dei due farmaci. Il pantoprazolo ha influenzato in minore misura l attività del clopidogrel, suggerendo che l interazione descritta per l omeprazolo non sia un effetto di classe. Studi basati su endpoint clinici Sulla scia positiva delle evidenze ex vivo, sono stati effettuati diversi studi per verificare se l ormai palese interazione laboratoristica tra clopidogrel e PPI potesse tradursi in un aumentata incidenza di eventi cardiovascolari e/o mortalità per ogni causa. Ho et al. 29 hanno condotto uno studio retrospettivo su 8205 pazienti con SCA trattati con clopidogrel, di cui il 64% (n = 5244) assumeva anche PPI. La mortalità e la frequenza di ri - ospedalizzazione per SCA sono risultate significativamente maggiori nei pazienti trattati con PPI [odds ratio 1.25, intervallo di confidenza (IC) 95% ; p<0.01]. Anche Gaglia et al. 57 hanno dimostrato un incidenza superiore di eventi cardiovascolari maggiori ad 1 anno dall impianto di stent medicato nei pazienti trattati con l associazione PPI-clopidogrel [hazard ratio (HR) aggiustato 1.8; p<0.01]. La stessa categoria di pazienti, nello studio retrospettivo di Juurlink et al. 55, ha mostrato un aumento del 40% del rischio di reinfarto entro 90 giorni dalla dimissione rispetto ai pazienti trattati con solo clopidogrel. Questo risultato sembrava confermare l evidenza già ot- 821

6 E D UGO ET AL tenuta nello studio MEDCO da Kreutz et al. 56 che, analizzando i dati di pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica, hanno dimostrato che eventi cardiovascolari maggiori si verificavano nel 25% dei pazienti trattati con l associazione PPI-clopidogrel e nel 17.9% dei pazienti trattati con solo clopidogrel (HR aggiustato 1.51; p<0.0001). Anche più recentemente, in un analisi retrospettiva dello studio BASKET (BAsel Stent Kosten Effektivitäts Trial), la terapia combinata PPI-clopidogrel, rispetto alla somministrazione di solo clopidogrel, è stata associata ad un raddoppiamento dell incidenza d infarto (14.7 vs 7.4%; p=0.01) durante i 3 anni di follow-up. I pazienti trattati con PPI presentavano un rischio cardiovascolare basale più elevato, ma dopo correzione per i fattori di confondimento l uso concomitante di PPI rimaneva predittore indipendente di infarto del miocardio 58. Evidenze contrarie all ipotesi di un interazione significativa (Tabella 6) 16,60-68 Le prime evidenze contrarie alla possibile ripercussione clinica dell interazione PPI-clopidogrel sono emerse in un Simposio del 2008 dell American Heart Association (AHA), durante il quale i risultati dell analisi retrospettiva dello studio CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) si rivelavano in netta contrapposizione a quelli dello studio MEDCO. L analisi post-hoc dello studio CREDO dimostrava la mancata associazione tra la combinazione clopidogrel-ppi e un incidenza maggiore di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari 60. In accordo con tali risultati, l analisi post-hoc dello studio TRITON- TIMI 38 confermava l assenza di associazione tra l uso dei singoli PPI e il verificarsi dell endpoint primario dello studio, la combinazione di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale (HR aggiustato 0.94, IC 95% ) 61. Risultati simili sono stati ottenuti da altri studi osservazionali e retrospettivi in cui la somministrazione di PPI non ha apparentemente determinato effetti statisticamente significativi sugli eventi cardiovascolari 16,62,63,65,66. A tali conclusioni sono giunti anche uno studio retrospettivo e uno prospettico pubblicati molto recentemente 67,68. Tra le metanalisi effettuate su tale argomento è opportuno citare quella di Kwok e Loke 69, in cui è stata dimostrata la mancata associazione tra l uso di PPI e Tabella 6. Evidenze cliniche contrarie all esistenza di un interazione clopidogrel-inibitori della pompa protonica (PPI). Studio Tipo di analisi Disegno N. pazienti Principali risultati Dunn et al. 60, 2008 Post-hoc Studio in doppio cieco, randomizzato 1053 I PPI non hanno determinato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. O Donoghue et al. 61, 2009 Post-hoc Studio in doppio cieco, randomizzato 6795 L uso di PPI non ha determinato un aumentato rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. Collet et al. 16, I PPI non hanno avuto effetti significativi sull incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e rivascolarizzazione urgente. Rassen et al. 62, I pazienti in trattamento con clopidogrel che hanno assunto PPI non hanno evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Tentzeris et al. 63, La somministrazione di PPI non ha dimostrato un aumentato rischio di morte cardiovascolare o per ogni causa, riospedalizzazione e trombosi dello stent. Bhatt et al. 64, 2010 Studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo 3761 L omeprazolo ha determinato una riduzione significativa di eventi gastrointestinali, ma non un aumento significativo di eventi cardiovascolari. Ray et al. 65, I pazienti trattati con l associazione PPI-clopidogrel non hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio cardiovascolare. La terapia con PPI ha ridotto l incidenza di sanguinamenti gastrointestinali in modo significativo. Simon et al. 66, L uso di PPI non ha causato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari o di morte nei pazienti trattati con clopidogrel dopo infarto recente. Chitose et al. 67, La somministrazione di PPI non è associata ad un peggioramento dell outcome clinico nei pazienti trattati con clopidogrel dopo angioplastica coronarica. Aihara et al. 68, L incidenza di eventi cardiovascolari maggiori e di mortalità totale non è risultata significativamente aumentata nei pazienti trattati con PPI-clopidogrel. L uso di PPI è associato ad una riduzione significativa degli eventi gastrointestinali. PPI, inibitori di pompa protonica; PRI, indice di reattività piastrinica. 822

7 CLOPIDOGREL E INIBITORI DI POMPA PROTONICA la mortalità totale, e quella di Gerson et al. 70, dalla quale si evince l assenza di un aumentato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con l associazione PPI-clopidogrel. L unico studio randomizzato, controllato e in doppio cieco sull argomento è il COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial), uno studio di fase 3 sospeso precocemente per interruzione del finanziamento a seguito di fallimento dello sponsor, con l arruolamento di 3761 pazienti in terapia con clopidogrel (75 mg), randomizzati a ricevere omeprazolo 20 mg (n = 1876) o placebo (n = 1885). Scopo dello studio era valutare l efficacia e la sicurezza cardiovascolari e gastrointestinali dell associazione omeprazolo-clopidogrel. I risultati ottenuti dopo un follow-up medio di 180 giorni hanno dimostrato che l uso profilattico di omeprazolo era associato ad una riduzione significativa di eventi gastrointestinali (HR 0.34, IC 95% ; p<0.001), ma non ad un aumento significativo della frequenza di eventi cardiovascolari (HR 0.99, IC 95% ; p=0.96) 64. Recentemente Kwok e Loke 54 hanno effettuato una revisione sistematica di 19 studi basati su endpoint laboratoristici, dalla quale non è emersa una chiara interazione ex vivo tra PPI e clopidogrel. È da sottolineare tuttavia come gli stessi autori abbiano ammesso una difficile interpretazione degli studi analizzati a causa delle scarse informazioni sull esposizione ai farmaci e dei diversi metodi laboratoristici utilizzati per la valutazione della funzione piastrinica (Tabella 3). DISCUSSIONE DELLA LETTERATURA Dalla revisione della letteratura si evince come ci siano pochi dubbi sulla presenza di un interazione ex vivo tra clopidogrel e PPI. La situazione appare tuttavia estremamente più complicata quando si tratta di stabilire se la riduzione più o meno spiccata dell effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel possa determinare effetti sull outcome cardiovascolare e/o sulla mortalità totale. Da quanto detto, è chiaro come le evidenze cliniche siano ad oggi molto discordanti e sicuramente non scevre di critiche. Il differente profilo di rischio cardiovascolare dei due gruppi esaminati (con o senza PPI) è il principale problema degli studi che sostengono l ipotesi di un risvolto clinico avverso della terapia combinata. L età più avanzata 29, lo scompenso cardiaco 55,57, l insufficienza renale 29,55, il diabete mellito 29,55, la dislipidemia 57, il pregresso infarto del miocardio e la vasculopatia periferica 29 sono infatti significativamente più frequenti nel gruppo di pazienti trattati con clopidogrel e PPI. La presenza di un rischio cardiovascolare più elevato e di altre comorbilità (cancro e broncopneumopatia cronica ostruttiva 29 ) rappresentano fattori confondenti (bias) importanti, non eliminati completamente neanche dall analisi multivariata effettuata dalla maggior parte degli autori. Infatti spesso non sono stati considerati negli aggiustamenti statistici fattori di rischio cardiovascolare non trascurabili, quali l abitudine tabagica, l ipertensione arteriosa e la familiarità 29,55. Questo concetto è stato avvalorato dai risultati dell analisi post hoc dello studio PLATO pubblicati recentemente: un associazione tra l uso di PPI e insorgenza di eventi cardiovascolari è stata osservata sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ticagrelor, e un associazione simile è stata dimostrata anche nei pazienti in terapia con altri farmaci gastroprotettori (Figura 2). Queste evidenze, associate all identificazione di un rischio basale più elevato del gruppo dei pazienti trattati con gastroprotettori, hanno portato gli autori a AHR 1.20 IC 95% AHR 1.24 IC 95% Figura 2. Semplificazione dei risultati del sottostudio del PLATO sugli effetti cardiovascolari dell associazione degli inibitori di pompa protonica (PPI) con ticagrelor e clopidogrel. Ciascun istogramma rappresenta l incidenza dell endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) nei 12 mesi di follow-up per ciascun gruppo di trattamento. Risulta un associazione significativa tra la somministrazione di PPI e l endpoint primario sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ticagrelor. concludere che i PPI rappresentano un marcatore, piuttosto che un fattore causale, di alto rischio cardiovascolare 71. Altri limiti importanti dei trial analizzati sono la scarsa certezza di informazioni sull aderenza e sulla durata della terapia, tipiche degli studi retrospettivi 57. La debolezza generale degli studi retrospettivi rimane però il fatto di non poter aggiustare per fattori confondenti sistematici non contemplati nell analisi. Riguardo agli studi contrari all ipotesi di un riscontro clinico dell interazione PPI-clopidogrel, si tratta in buona parte anche qui di studi retrospettivi ed osservazionali, con tutte le limitazioni a questi attribuite. Nell analisi post-hoc del TRITON-TIMI 38, gli stessi autori individuano quali fattori confondenti non trascurabili, la non randomizzazione dei pazienti e la non specificità dello studio per la problematica sotto esame. Lo stesso dicasi per l analisi post-hoc dello studio CREDO. Lo studio COGENT è, ad oggi, l unico studio clinico randomizzato e controllato sull argomento. Sebbene abbia dimostrato l assenza di un risvolto clinico dell interazione farmacologica, i risultati non permettono di formulare giudizi definitivi, a causa della precoce interruzione dello studio e dell ampiezza dell IC degli HR. È evidente come sia ancora molto difficile pronunciarsi sull argomento, ed è possibile sia che l attenuazione dell effetto antiaggregante dimostrato ex vivo non sia sufficientemente importante da tradursi in un peggioramento dell outcome cardiovascolare, come si è già verificato per l atorvastatina 31,33,37,40, sia l evenienza opposta, non ancora dimostrata per un errore statistico cosiddetto di tipo II. Hulot et al. 72 in una recente metanalisi hanno fornito una possibile chiave di lettura dei risultati contrastanti dei diversi studi clinici. Secondo gli autori, l impatto dei PPI sull outcome clinico dipende dal rischio cardiovascolare basale delle popolazioni analizzate. Dai dati raccolti sembra che i PPI abbiano un effetto negativo solo nei soggetti con un rischio cardiovascolare annuo >10%. Di conseguenza i risultati dello studio COGENT e del TRITON-TIMI 38 possono essere spiegati dal basso rischio della popolazione considerata, che non consente di poter concludere per l assenza di un effetto in mancanza della sua dimostrazione per insufficiente potenza statistica. 823

8 E D UGO ET AL CONCLUSIONI PER IL CARDIOLOGO PRATICO Per ovviare all interazione PPI-clopidogrel si è ipotizzato di utilizzare, come gastroprotettori, i farmaci inibitori del recettore 2 dell istamina (anti-h 2 ) come alternativa ai PPI. Tuttavia questa non sembra essere un adeguata scelta clinica in tutti i casi in quanto a) anch essi si comportano come inibitori competitivi del CYP2C19 e b) non dimostrano la stessa efficacia dei PPI nel ridurre gli eventi gastrointestinali I PPI restano dunque i farmaci di prima scelta per ridurre gli eventi gastrointestinali nei pazienti in doppia terapia antiaggregante. Tuttavia ad oggi non è possibile escludere con sicurezza risvolti clinici rilevanti della loro interazione con clopidogrel. Pertanto tale associazione è raccomandata solo nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (anamnesi positiva per eventi gastrointestinali, età avanzata, concomitante terapia con anticoagulanti, farmaci antinfiammatori steroidei o non steroidei, e infezione da Helicobacter pylori) 5,31,59. Considerando inoltre il diverso comportamento in vitro ed in vivo dei vari PPI, è opportuno evitare, al momento della scelta clinica, omeprazolo ed esomeprazolo, come esplicitamente raccomandato dalla European Medicines Agency (EMA) nel marzo Solo uno studio randomizzato controllato potrebbe definitivamente chiarire le implicazioni cliniche dell interazione PPI-clopidogrel eliminando così i dubbi ancora esistenti nella pratica clinica. L introduzione dei nuovi farmaci antipiastrinici prasugrel e ticagrelor potrebbe far superare il problema. L importanza delle interazioni tra clopidogrel e PPI rimane tuttavia un problema assolutamente attuale, perché è probabile che per molto tempo ancora un importante percentuale di pazienti destinati alla doppia antiaggregazione riceva clopidogrel come farmaco di prima scelta per motivi di costo o proprio per limitare l eccessivo sanguinamento legato ai nuovi farmaci in misura maggiore che per il clopidogrel. RIASSUNTO La doppia terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel riduce gli eventi cardiovascolari dopo una sindrome coronarica acuta e dopo impianto di stent coronarico, tuttavia il rischio di sanguinamenti gastrointestinali ad essa associato spesso induce i clinici alla co-somministrazione di inibitori di pompa protonica (PPI). La dimostrazione della capacità di questi ultimi di ridurre l effetto antiaggregante del clopidogrel ex vivo ha sollevato dubbi circa la sicurezza di tale associazione. Gli studi clinici condotti finora sull argomento hanno dato risultati tra loro discordanti e spesso sono stati oggetto di critiche. A ciò si aggiunge la mancanza di uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con un follow-up e una numerosità campionaria adeguati, data la precoce interruzione dello studio COGENT che avrebbe avuto queste caratteristiche. La questione rimane pertanto ancora irrisolta: di fatto, ad oggi non è possibile escludere con sicurezza la presenza di un risvolto clinico dell interazione PPI-clopidogrel. Tale associazione è pertanto raccomandata solo nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (anamnesi positiva per eventi gastrointestinali, età avanzata, concomitante terapia con anticoagulanti, farmaci antinfiammatori steroidei o non steroidei, e infezione da Helicobacter pylori), cercando comunque di evitare i PPI con maggiore affinità per il CYP2C19, quali omeprazolo ed esomeprazolo. Parole chiave. Clopidogrel; CYP2C19; Inibitori di pompa protonica; Interazione farmacologica. BIBLIOGRAFIA 1. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med 2005;352: Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al.; COMMIT Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. 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10 E D UGO ET AL Questo studio ha confermato che l interazione suggerita per l omeprazolo non è un effetto di classe che interessa in egual modo tutti gli inbitori di pompa protonica. 54. Kwok CS, Loke YK. Effects of proton pump inhibitors on platelet function in patients receiving clopidogrel: a systematic review. Drug Saf 2012;35: Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180: Kreutz RP, Stanek EJ, Aubert R, et al. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel Medco outcomes study. Pharmacotherapy 2010;30: Gaglia MA Jr, Torguson R, Hanna N, et al. Relation of proton pump inhibitor use after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents to outcomes. Am J Cardiol 2010;105: Burkard T, Kaiser CA, Brunner-La Rocca H, Osswald S, Pfisterer ME, Jeger RV; BAS- KET Investigators. 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