Interazione farmacologica fra statine e clopidogrel

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1 RASSEGNA Interazione farmacologica fra statine e clopidogrel Mario Leoncini, Anna Toso, Mauro Maioli, Francesco Bellandi Divisione di Cardiologia, Ospedale Misericordia e Dolce, Prato Antiplatelet therapy with clopidogrel should be administered to patients with acute coronary syndromes and those submitted to percutaneous coronary intervention (PCI) (secondary prevention). Clopidogrel is a prodrug which requires hepatic cytochrome P450 (CYP) metabolic activation to produce the active metabolite that inhibits platelet aggregation. CYP2C19 and CYP3A4/5 are the principal contributors in the two-step hepatic oxidation of clopidogrel. However, the response to clopidogrel is not uniform; it varies from patient to patient depending on genetic, cellular and clinical factors. In addition, patients with high on-treatment platelet reactivity on standard-dose clopidogrel are at increased risk of recurrence of adverse cardiovascular events. Also drug-drug interactions that influence the function of CYP isoenzymes may affect the response to clopidogrel. Lipophilic statins, such as atorvastatin, are predominantly metabolized by CYP3A4 and may interfere with CYP activation of clopidogrel, contrary to what happens with hydrophilic statins, such as rosuvastatin or pravastatin. Recently, it has been shown that in patients who presented post-pci high on-treatment platelet reactivity on standard-dose clopidogrel during chronic treatment with clopidogrel and lowdose atorvastatin (10 mg), switching to a non-cyp3a4-metabolized statin, such as rosuvastatin or pravastatin, resulted in a significant decrease in platelet reactivity. The clinical benefit of statins is attributed to multiple mechanisms which go beyond their lipid-lowering effects and include also antithrombotic properties. In particular, atorvastatin inhibits adenosine diphosphate and thrombin-induced platelet aggregation. Moreover, pharmacodynamic studies appear to show some synergy between clopidogrel and atorvastatin: the enhancement of clopidogrel effects due to atorvastatin seems to be dose-related and independent of LDL cholesterol reduction. A recent study shows that the addition of high-dose atorvastatin (80 mg) for 30 days significantly improves the pharmacodynamic effects of double-dose clopidogrel, reducing platelet reactivity and improving optimal clopidogrel response in statin naïve patients with high on-treatment platelet reactivity on standard-dose clopidogrel. These pharmacodynamic studies suggest that switching to a non- CYP3A4-metabolized statin in patients with high on-treatment platelet reactivity on standard-dose clopidogrel on chronic treatment with low-dose atorvastatin or administration of high-dose atorvastatin may be two alternative strategies to avoid possible negative drug-drug interactions and to improve individual patient response to clopidogrel. Key words. Clopidogrel; Platelets; Statins. G Ital Cardiol 2013;14(9): INTERAZIONE FARMACOLOGICA FRA STATINE E CLOPIDOGREL 2013 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Mario Leoncini Divisione di Cardiologia, Ospedale Misericordia e Dolce, Via Cavour 2, Prato leoncini.mario@tiscali.it La doppia antiaggregazione con aspirina e clopidogrel è un trattamento di prevenzione secondaria indicato dalle linee guida internazionali per i pazienti trattati con angioplastica coronarica (PCI) ed impianto di stent e per quelli che hanno sofferto di una sindrome coronarica acuta 1-3. È ormai ampiamente dimostrato che esiste una variabilità interindividuale nella risposta al clopidogrel determinata da fattori clinici, cellulari e genetici 4. È altrettanto noto che l incidenza di eventi cardiovascolari futuri è correlata alla reattività piastrinica residua; di conseguenza i pazienti con elevata attività piastrinica residua, specialmente se affetti da sindrome coronarica acuta e trattati con stent coronarico, rappresentano una categoria ad elevato rischio di eventi cardiovascolari 5-7. Il clopidogrel è un profarmaco reso attivo attraverso un processo di ossidazione epatico che utilizza le vie metaboliche del citocromo P450 (CYP), i cui isoenzimi principali appartengono alla catena del CYP2C19 e del CYP3A4/5. Altri isoenzimi coinvolti nel processo di ossidazione del clopidogrel fanno parte della catena del CYP2C9, CYP1A2 e CYP2B6 (Figura 1). La variabilità genetica di risposta al clopidogrel risiede principalmente nella catena metabolica del CYP2C19 che presenta numerosi polimorfismi; la variabilità clinica può essere condizionata anche dalle interazioni farmacologiche che interessano il CYP2C19, il CYP3A4/5 ed in minor misura il CYP9 8,9. Molti farmaci ad impiego cardiovascolare sono substrati metabolici di questi citocromi e possono ridurre, per inibizione competitiva, l attivazione del clopidogrel. Di contro, gli induttori di queste catene me- 574

2 INTERAZIONE STATINE-CLOPIDOGREL CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. Il clopidogrel è un farmaco frequentemente utilizzato in prevenzione secondaria nei pazienti trattati con angioplastica e in quelli con sindrome coronarica acuta. Questo farmaco per divenire attivo necessita di un processo di ossidazione epatico che coinvolge il citocromo P450 (CYP) i cui isoenzimi principali appartengono alla catena del CYP2C19 e del CYP3A4/5. Esiste un ampia variabilità nella risposta individuale al clopidogrel determinata da fattori clinici, cellulari e genetici ed i pazienti che presentano elevati valori di reattività piastrinica durante il trattamento con questo farmaco costituiscono un gruppo ad elevato rischio di recidiva di eventi cardiovascolari. Questioni aperte. Anche l interazione farmacologica può modificare la risposta al clopidogrel. I farmaci che condividono con il clopidogrel la stessa catena metabolica riducono, per inibizione competitiva, l attivazione del farmaco; di contro gli induttori di questi citocromi aumentano la biotrasformazione metabolica incrementando il numero di metaboliti attivi e quindi l attività farmacodinamica del clopidogrel. Anche le statine lipofiliche (atorvastatina, simvastatina e lovastatina), che utilizzano la via metabolica del CYP3A4 con un affinità maggiore rispetto al clopidogrel, competono con l attivazione del clopidogrel stesso. Le ipotesi. Nei pazienti con malattia coronarica stabile ed elevata attività piastrinica residua, che insieme al clopidogrel assumono basse dosi di atorvastatina, l impiego di una statina idrofilica (rosuvastatina o pravastatina) che non condivide la catena metabolica del clopidogrel può migliorare (potenziare) l attività antiaggregante del farmaco. Sembrerebbe anche possibile favorire l azione antiaggregante del clopidogrel con l associazione di alte dosi di atorvastatina in modo da sfruttare l attività antiaggregante dosedipendente che tutte le statine esercitano. taboliche, come il St. John s Wort 10 o il fumo 11, accelerano la trasformazione metabolica aumentando l attivazione e quindi l attività farmacodinamica del clopidogrel anche nei pazienti con elevata attività piastrinica residua 10. Le statine sono farmaci raccomandati in prevenzione secondaria nei pazienti con malattia coronarica 12, quindi spesso co-somministrate al clopidogrel. In base alle caratteristiche farmacologiche, le statine si distinguono in due gruppi: quelle lipofiliche (atorvastatina, simvastatina, lovastatina), metabolizzate dal CYP3A4, e quelle idrofiliche pravastatina e rosuvastatina che non seguono la catena metabolica del CYP e la fluvastatina che viene metabolizzata dal CYPC9. È possibile ipotiz- Clopidogrel bisolfato Cellula epatica CYP450 Esterasi plasmatiche Acido carbossilico metabolita inattivo (85%) CYP3A4/5 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 CYP2B6 Metabolita attivo (15%) zare un interazione farmacologica negativa fra il clopidogrel e le statine che sono anch esse substrati metabolici dei citocromi CYP3A4 (statine lipofiliche) e CYPC9 (fluvastatina) verso cui hanno maggior affinità del clopidogrel. La co-somministrazione potrebbe determinare una inibizione competitiva dose-dipendente dell attivazione del clopidogrel rendendolo meno biodisponibile e quindi meno efficace nel ridurre l aggregazione piastrinica ADP-mediata. INTERAZIONE CLOPIDOGREL-STATINE Inibizione statine lipofiliche Atorvastatina Simvastatina Fluvastatina Inibizione statina idrofilica Lovastatina Figura 1. Metabolismo del clopidogrel e possibili interazioni con le statine lipofiliche. Il clopidogrel è un profarmaco che, una volta assunto, viene inattivato per la maggior parte (85%) dalle esterasi plasmatiche. Il rimanente 15% viene reso attivo a livello epatico attraverso un processo metabolico da parte del citocromo P450 (CYP) che prevede due step ossidativi: il primo porta alla formazione di un metabolita intermedio inattivo (2-oxoclopidogrel) mentre il secondo lo trasforma nel metabolita attivo (R ). Gli isoenzimi principali del CYP coinvolti nel processo metabolico del clopidogrel appartengono alla catena del CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2B6. Qualsiasi farmaco o sostanza potenzialmente in grado di interferire con la catena metabolica del CYP può interferire con il metabolismo del clopidogrel. La supposta interazione fra clopidogrel e statine deriva dal fatto che le statine lipofiliche (atorvastatina, simvastatina, lovastatina) sono metabolizzate dal CYP3A4 e la fluvastatina, che è una statina idrofilica, è metabolizzata dal CYPC9. Non si suppone interazione con le altre statine idrofiliche, pravastatina e rosuvastatina, perché queste ultime non seguono la catena metabolica del CYP. Gli studi di farmacodinamica Le prime segnalazioni 13,14 sulla possibile interazione negativa fra clopidogrel e statine lipofiliche risalgono al 2003 e derivano dall evidenza in studi osservazionali di una riduzione dell attività antiaggregante del clopoidogrel quando co-somministrato con atorvastatina o simvastatina (Tabella 1) Gli studi successivi, che sono stati condotti quasi esclusivamente con atorvastatina, in quanto la più frequentemente utilizzata in prevenzione secondaria, non hanno dimostrato una interazione negativa se 1) il clopidogrel veniva utilizzato ad alte dosi (dose di carico 600 mg), 2) la misura dell antiaggregazione veniva effettuata alcune settimane dopo la co-somministrazione dei due farmaci e 3) il trattamento con atorvastatina veniva associato a quello con clopidogrel 28. Inoltre disponiamo di pochi studi di confronto i quali non hanno dimostrato differenze farmacodinamiche nell attività antiaggregante del clopidogrel quando cosomministrato con statine idrofiliche o con quelle lipofiliche, sia 575

3 M LEONCINI ET AL Tabella 1. Principali studi di farmacodinamica. Studio Disegno Popolazione Dose clopidogrel Statina e dosaggio Principali risultati dello studio (mg) (n. pz trattati) Lau et al. 13, 2003 Neubauer et al. 14, 2003 Müller et al. 15, 2003 Mitsios et al. 16, 2004 Piorkowski et al. 17, 2004 Serebruany et al. 18, 2004 Gorchakova et al. 19, 2004 Mitsios et al. 20, 2005 Trenk et al. 21, 2008 Geisler et al. 22, 2008 Riondino et al. 23, 2009 Riondino et al. 23, 2009 Malmström et al. 24, 2009 Serrano et al. 25, 2010 Poyet et al. 26, 2010 Wenaweser et al. 27, 2010 retrospettivo retrospettivo 19 trattati e 16 controlli 25 trattati e 22 controlli Pz elettivi sottoposti a coronarografia; 60 trattati e 12 controlli Pz con SCA sottoposti a PCI; 30 trattati e 8 controlli Volontari sani: 17 trattati e 17 controlli; 15 pz con malattia coronarica stabile 25 trattati e 25 controlli 90 trattati e 90 controlli Pz con SCA sottoposti a PCI; 26 trattati e 25 controlli Pz elettivi sottoposti a coronarografia; 713 trattati e 682 controlli 1033 trattati e 142 controlli Pz con malattia coronarica stabile; 49 trattati e 60 controlli 105 trattati 45 trattati 65 trattati e 8 controlli Pz con SCA sottoposti a PCI; 129 trattati 87 trattati DC 300 DC 300 DC 375 DC 300 DC 300 DC 375 DC 300 DM 150 Atorvastatina mg (n=19) Atorvastatina mg (n=17) Simvastatina mg (n=8) Atorvastatina 20 mg (n=7) Simvastatina 20 mg (n=6) Fluvastatina 20 mg (n=7) Pravastatina 20 mg (n=20) Lovastatina 20 mg (n=20) Atorvastatina 10 mg (n=13) Pravastatina 40 mg (n=17) Atorvastatina 20 mg (n=17 volontari sani) (n=15 pz) Atorvastatina mg (n=25) Atorvastatina mg (n=58) Simvastatina g (n=32) Atorvastatina 20 mg (n=26) Atorvastatina a (n=255) Simvastatina a (n=335) Fluvastatina a (n=42) Pravastatina a (n=81) Atorvastatina a (n=282) Simvastatina a (n=489) Fluvastatina a (n=240) Pravastatina a (n=17) Lovastatina (n=5) Rosuvastatina 10 mg (n=49) Rosuvastatina 10 mg (n=52) Atorvastatina 20 mg (n=53) Atorvastatina mg (n=22) Rosuvastatina mg (n=23) Atorvastatina a (n=37) Simvastatina a (n=38) Atorvastatina 80 mg (n=69) Rosuvastatina 20 mg (n=60) Atorvastatina 40 mg (n=43) Fluvastatina 80 mg (n=44) L atorvastatina riduce l attività antiaggregante del clopidogrel con intensità proporzionale al dosaggio della statina a 24h L atorvastatina e la simvastatina riducono l attività antiaggregante del clopidogrel con intensità proporzionale al dosaggio delle statine a 48h Nessuna interazione delle statine lipofiliche e di quelle idrofiliche con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 4h Nessuna interazione dell atorvastatina e della pravastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 5 settimane Nessuna interazione dell atorvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 4, 24 e 96h Nessuna interazione dell atorvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 24h Nessuna interazione dell atorvastatina e della simvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 2h Nessuna interazione dell atorvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 5 settimane Nessuna modificazione dell inibizione dell aggregazione piastrinica del clopidogrel né con statine lipofiliche né con statine idrofiliche a 2h Nessuna modificazione dell inibizione dell aggregazione piastrinica del clopidogrel né con statine lipofiliche né con statine idrofiliche a 6h Nessuna interazione della rosuvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 3 mesi Nessuna significativa differenza nell inibizione piastrinica fra atorvastatina e rosuvastatina a 30 giorni Nessuna significativa differenza nell inibizione piastrinica fra atorvastatina e rosuvastatina a 2 settimane Nessuna interazione dell atorvastatina e della simvastatina con l attività antipiastrinica del clopidogrel a 24h Nessuna significativa differenza nell inibizione piastrinica fra atorvastatina e rosuvastatina a 30 giorni Nessuna significativa differenza nell inibizione piastrinica fra atorvastatina e fluvastatina a 30 giorni DC, dose di carico; DM, dose di mantenimento; PCI, angioplastica coronarica; pz, paziente; SCA, sindrome coronarica acuta. a dosaggio della statina non riportato. 576

4 INTERAZIONE STATINE-CLOPIDOGREL nei pazienti stabili 23,24,27 che in quelli con sindrome coronarica acuta 26. In un studio randomizzato, prespecificato del CASTOR (Assessment of the Lipid Lowering Effect of Rosuvastatin Compared to Atorvastatin in Subjects with Coronary Heart Disease), nel quale si confrontavano gli effetti antilipidemici dell atorvastatina (20-80 mg) verso quelli della rosuvastatina (10-40 mg) in pazienti con malattia coronarica sottoposti a rivascolarizzazione mediante PCI, l inibizione dell antiaggregazione piastrinica ADP-mediata a 15 giorni dall inizio del trattamento con clopidogrel (75 mg) è risultata migliore nei 22 pazienti trattati con atorvastatina rispetto ai 23 pazienti trattati con rosuvastatina (57 vs 47%, p=0.047) così come l inibizione dell espressione della P-selectina ADP-mediata (54 vs 40%, p=0.008) 24. Nello studio OSCAR (Optimal Statin Therapy with Clopidogrel after Coronary Revascularization), condotto in soggetti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI con impianto di stent e trattati con clopidogrel (600 mg dose di carico seguita da una dose di mantenimento di 150 mg per 30 giorni), i pazienti sono stati randomizzati a trattamento con 80 mg di atorvastatina (69 pazienti) o 20 mg di rosuvastatina (60 pazienti). A 30 giorni non sono emerse differenze nell attività antiaggregante del clopidogrel misurata sia come indice di reattività piastrinica determinato con metodo citofluorimetrico (VASP) (PRI 44.6 ± 2.5 vs 46 ± 2.3%, p=0.66) sia come attività antiaggregante ADP-mediata determinata con aggregometro a trasmissione luminosa (LTA) (ADP-Ag: 53.3 ± 1.7 vs 50 ± 2.1%, p=0.23) 26. Nello studio randomizzato EFA (Effect of Fluvastatin and Atorvastatin on top of dual antiplatelet treatment on platelet aggregation), condotto in 87 pazienti stabili trattati con PCI ed impianto di stent medicato, l atorvastatina 40 mg e la fluvastatina 80 mg non hanno influenzato l efficacia antipiastrinica del clopidogrel; dopo 1 mese di trattamento non sono emerse differenze nell attività antiaggregante fra le due statine determinata sia con LTA (34.0 ± 15.3 vs 39.6 ± 13.2%, p=0.09) che con l aggregometro ad impedenza (97 ± 52 vs 93 ± 67, p=0.79) 27. Tuttavia, questi studi di farmacodinamica presentano molti limiti che non li rendono confrontabili: spesso non sono randomizzati; studiano un numero limitato di pazienti; usano dosi diverse di clopidogrel e di statine, utilizzano diversi tempi e metodi di valutazione dell azione antiaggregante ed analizzano categorie di soggetti diversi, spesso non caratterizzati dal punto di vista genetico, e con difficoltà nello stabilire l aderenza al trattamento. Inoltre, come si può osservare nella Tabella 1, negli studi di farmacodinamica che hanno valutato la possibile interazione tra statine ed efficacia antipiastrinica del clopidogrel, importanti fattori confondenti sono rappresentati dalle diverse dosi di statina assunte nei due bracci di trattamento che hanno potuto influenzare in modo significativo l entità degli effetti delle statine sulle piastrine. Studi randomizzati più ampi sono ancora in corso o appena completati. Nello studio SPICE (Evaluation of the Influence of Statins and Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects, NCT ) si confronta la massima aggregazione piastrinica (MPA) misurata a 30 giorni con LTA in 350 pazienti rivascolarizzati mediante PCI e stent metallico, trattati con clopidogrel ed aspirina, e randomizzati a terapia con alte dosi di atorvastatina (80 mg) o di rosuvastatina (20 mg). Nello studio STA- TIPLAT (Evaluation of Platelet Function after Statin Loading Dose in Patients Before Percutaneus Coronary Intervention, NCT ) si confronta l attività antiaggregante dopo 3 mesi di terapia con alte dosi di atorvastatina (80 mg) con quel- la di alte dosi di rosuvastatina (40 mg) somministrate in dose di carico immediatamente prima della PCI in pazienti responsivi al clopidogrel. L attività antiaggregante piastrinica è misurata con l aggregometro ad impedenza in risposta alla stimolazione con agonisti dei recettori della trombina, dell ADP e dell acido arachidonico. Il PEARL (Pharmacodynamic Effects of Atorvastatin vs Rosuvastatin on Platelet Reactivity, NCT ) è uno studio randomizzato in crossover. In questo studio 100 pazienti in trattamento con aspirina e clopidogrel (75 mg) ricevono atorvastatina (20 mg) o rosuvastatina (10 mg) per 30 giorni. L end - point primario è la variazione assoluta della reattività piastrinica a 30 giorni espressa come unità di reazione P2Y 12 (PRU) e rilevata con il VerifyNow. Gli studi clinici Non abbiamo a disposizione nessuno studio randomizzato disegnato ad hoc per verificare l impatto clinico di un eventuale interazione farmacodinamica fra statine e clopidogrel. Disponiamo di studi di registro 21,29-34 e di analisi post-hoc di studi randomizzati 35,36. In un ampio studio retrospettivo che ha analizzato la frequenza degli eventi avversi (morte, infarto miocardico, ictus ischemico e nuova rivascolarizzazione del vaso trattato) ad 1 anno dalla PCI ed impianto di stent in pazienti, l uso del clopidogrel ha significativamente migliorato la prognosi sia nei pazienti trattati con statine lipofiliche (hazard ratio [HR] 0.34, intervallo di confidenza [IC] 95% ) che in quelli non trattati con statine (HR 0.68, IC 95% ) indipendentemente dalla manifestazione clinica della malattia coronarica, mentre non è stata osservata alcuna interazione fra l impiego di statine lipofiliche e l assenza di trattamento con statine (HR 0.97, IC 95% ) nei pazienti trattati con clopidogrel dopo la rivascolarizzazione 33. Lo studio osservazionale retrospettivo di Brophy et al. 32 è l unico che riporta un significativo incremento degli eventi ischemici a 30 giorni nei pazienti trattati con atorvastatina rispetto a quelli non trattati con statine (4.5 vs 3%). Tuttavia questa analisi era stata condotta su pochi pazienti (n = 2927) sottoposti a PCI ed impianto di stent, con un follow-up breve; inoltre il rischio di eventi avversi nei pazienti che utilizzavano atorvastatina era stato confrontato con quello dei pazienti non trattati con statine e che presentavano quindi un diverso profilo di rischio. Tanto è vero che in una più recente analisi effettuata utilizzando lo stesso database ma in un più ampio numero di pazienti (n = ) trattati con clopidogrel dopo PCI, l impiego di statine lipofiliche non ha aumentato il rischio di eventi avversi quando aggiustato per i fattori di rischio clinico dei pazienti che utilizzavano statine idrofiliche (HR 1.16, IC 95% ) e dei pazienti che non assumevano statine (HR 1.22, IC 95% ) 34. Anche gli studi di registro non dimostrano un interazione significativa fra tipo di statina utilizzata ed eventi 8. Di fatto è difficile condurre uno studio clinico che possa valutare l impatto di una possibile interazione farmacologica fra clopidogrel e statine perché le statine di per sé svolgono effetti LDL- e non LDL-mediati che influenzano la prognosi in modo indipendente dall azione antiaggregante. Questi effetti LDL- e non LDL-mediati sono dose- e farmaco-dipendenti. A conferma di tale dato, dallo studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22), in cui il 78% dei pazienti era in trattamento con clopidogrel, è emerso che i pazienti in trattamento con alte dosi di atorvastatina (80 mg) presentavano una significativa riduzione dei valori di LDL e degli eventi av- 577

5 M LEONCINI ET AL versi rispetto ai pazienti trattati con alte dosi di pravastatina (40 mg) e che il beneficio clinico dell atorvastatina era indipendente dal trattamento con clopidogrel 37. INTERAZIONE CLOPIDOGREL-STATINE NEI PAZIENTI CON ELEVATA ATTIVITÀ PIASTRINICA RESIDUA L entità dell interazione fra statine e clopidogrel ragionevolmente prospettata, non è stata poi completamente definita né da studi di farmacodinamica né da studi clinici. È possibile che questa interferenza abbia scarsa rilevanza clinica in generale ma possa invece avere importanza in particolari sottogruppi di pazienti come quelli con elevata attività piastrinica residua che sono ad elevato rischio di eventi cardiovascolari 5-7. È in questo senso che due recenti studi di farmacodinamica hanno valutato l interazione fra clopidogrel e statine in pazienti con elevata attività piastrinica residua 38,39. Il presupposto dello studio ACCEL-STATIN (Accelerated Platelet Inhibition by Switching from Atorvastatin to a Non- CYP3A4-Metabolized Statin in Patients with High Platelet Reactivity) è stato quello di verificare se nei pazienti con elevata attività piastrinica residua in trattamento cronico (almeno 6 mesi dopo PCI) con basse dosi di atorvastatina (10 mg) e clopidogrel (75 mg), lo switch verso una statina idrofilica potesse aumentare l attività farmacodinamica del clopidogrel 38. In questo studio 50 pazienti con malattia coronarica stabile sono stati randomizzati e trattati con rosuvastatina (10 mg) o pravastatina (20 mg). Il clopidogrel (75 mg) e la statina idrofilica sono stati co-somministrati al mattino e l attività antiaggregante è stata misurata con LTA e con VerifyNow a distanza di 2-6h dalla somministrazione dei farmaci. L elevata attività piastrinica residua è stata definita per valori di MPA >50% dopo stimolo con ADP 20 µm misurati con LTA. A 15 giorni dallo switch è stata osservata una significativa (p<0.001) riduzione dell attività aggregante ADP-mediata senza differenze significative fra rosuvastatina (ΔMPA 7.3%; ΔPRU 63) e pravastatina (ΔMPA 5.9%; ΔPRU 42) (Figura 2). Lo studio ACHIDO (Atorvastatin and Clopidogrel High Dose in Stable Patients with Residual High Platelet Activity) ha voluto verificare se, nei pazienti con malattia coronarica stabile, l aggiunta di alte dosi di atorvastatina (80 mg) potenziasse l effetto antiaggregante del clopidogrel somministrato in doppia dose. In questo studio 76 pazienti statin naïve, in trattamento con clopidogrel (600 mg dose di carico seguita da 75 mg/die) da almeno 7 giorni e con elevata attività piastrinica residua documentata con VerifyNow prima della PCI, sono stati randomizzati dopo PCI a trattamento con clopidogrel (150 mg) o clopidogrel ed alte dosi di atorvastatina 39. Il clopidogrel (150 mg) è stato somministrato alle ore 8.00 mentre l atorvastatina alle ore L attività antiaggregante è stata misurata con VerifyNow a distanza di 2-6h dalla somministrazione del clopidogrel. L elevata attività piastrinica residua è stata definita per valori di PRU >235. In entrambi i gruppi è stata osservata una significativa (p<0.001) riduzione dei valori di PRU (atorvastatina ΔPRU 102; placebo ΔPRU 69) a 30 giorni rispetto al basale; tuttavia i valori di PRU a 30 giorni sono risultati significativamente inferiori (p<0.01) nel gruppo trattato con clopidogrel ed atorvastatina rispetto a quello trattato con solo clopidogrel (188 ± 48 vs 223 ± 53; p<0.01). La percentuale di pazienti responder a 30 giorni è risultata significativamente maggiore nei pazienti che assumevano anche alte dosi di atorvastatina rispetto alla sola doppia dose di clopidogrel (22/26, 58% vs 32/36, 84%, p<0.02) (Figura 3). Questi due studi differiscono per le caratteristiche cliniche e genetiche della popolazione studiata. Infatti rispetto all ACCEL- STATIN, l ACHIDO ha valutato una popolazione di età più avanzata (67 ± 11 vs 61 ± 10 anni), con maggiore incidenza di diabete (36 vs 18%) e di insufficienza renale (42 vs 9% ); la percentuale dei pazienti portatori (omo- o eterozigoti) del CYP2C19*2 è maggiore nello studio ACCEL-STATIN rispetto all ACHIDO (71 vs 30%). Inoltre i due studi si differenziano per il disegno. Infatti nell ACCEL-STATIN i pazienti con elevata attività piastrinica residua erano in trattamento cronico con basse dosi di atorvastatina. In questo studio, nonostante il limite legato alla mancanza di un gruppo di controllo che non assumeva statina, la riduzione dell aggregazione piastrinica ottenuta dopo switch ad una statina idrofilica suggerisce l esistenza, perlomeno in questa popolazione, di una interazione farmacologica negativa fra clopidogrel ed atorvastatina che determina una riduzione della responsività piastrinica al farmaco. Invece i pazienti con elevata attività piastrinica residua dell ACHIDO erano p<0.01 p<0.01 Basale 15 giorni p<0.01 p<0.01 p<0.01 Basale 30 giorni PRU 200 PRU Rosu 10 mg Prava 20 mg 0 clo 150 mg clo 150 mg+atorva 80 mg Figura 2. Risultati dello studio ACCEL-STATIN. Modificazione dell attività antiaggregante piastrinica dalle condizioni basali, in trattamento con basse dosi di atorvastatina e clopidogrel 75 mg, a 15 giorni dalla sostituzione con una statina idrofilica, rosuvastatina o pravastatina. Non modificato il dosaggio del clopidogrel. L attività antiaggregante piastrinica è espressa in PRU (unità di reazione P2Y 12 ) e misurata con metodo VerifyNow. Prava, pravastatina; Rosu, rosuvastatina. Figura 3. Risultati dello studio ACHIDO. Modificazione dell attività antiaggregante piastrinica dalle condizioni basali, in trattamento con clopidogrel 75 mg ed assenza di terapia con statina, a 30 giorni dal trattamento con clopidogrel 150 mg o clopidogrel 150 mg aggiunto ad alte dosi di atorvastatina (80 mg). L attività antiaggregante piastrinica è espressa in PRU (unità di reazione P2Y 12 ) e misurata con metodo VerifyNow. Atorva, atorvastatina; clo, clopidogrel. 578

6 INTERAZIONE STATINE-CLOPIDOGREL statin naïve e venivano trattati con doppia dose di mantenimento di clopidogrel (150 mg) in aggiunta ad alte dosi di atorvastatina da assumere ad orari diversi rispetto al clopidogrel. Tuttavia, nonostante queste differenze cliniche e metodologiche, il contributo antiaggregante aggiuntivo ottenuto con la statina nei due studi è sovrapponibile. Infatti, la riduzione assoluta dei valori di PRU è stata di 52 con lo switch verso una statina idrofilica e di 33 con alte dosi di atorvastatina; la percentuale dei pazienti con elevata attività piastrinica residua divenuti responder è stata del 24% (6/25) dopo switch verso una statina idrofilica e del 26% (10/38) dopo alte dosi di atorvastatina. Da questo confronto indiretto non sembra perciò emergere una superiorità nella scelta di una strategia rispetto all altra (statina idrofilica o alte dosi di atorvastatina) anche nei pazienti con elevata attività piastrinica residua (Tabella 2). HMG-CoA reduttasi Squalene Acetil-CoA HMG-CoA STATINE Mevalonato Farnesil-PP Geranil geranil-pp COME INTERPRETARE I RISULTATI? RUOLO DELL ATTIVITÀ ANTIAGGREGANTE DELLE STATINE Con l impiego sempre più crescente delle statine in ambito cardiovascolare è emerso che tali farmaci svolgono numerosi effetti oltre alla riduzione dei livelli di colesterolemia. Le proprietà pleiotropiche delle statine possono essere dipendenti e/o indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL e sembrerebbero esercitare un ruolo di protezione cardiovascolare, precoce e persistente nel tempo (Figure 4 e 5). Tra i molteplici effetti benefici, come il miglioramento della disfunzione endoteliale, l incremento della biodisponibilità di ossido nitrico, le proprietà an- COLESTEROLO Cellula epatica Figura 4. Meccanismo d azione delle statine a livello epatico per la riduzione della sintesi del colesterolo. Le statine determinano una inibizione reversibile dell enzima idrossi-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi che catalizza la trasformazione dell HMG-CoA in mevalonato; quest ultimo, attraverso la formazione di vari intermedi, viene trasformato in farnesil-pirofosfato (PP); quest ultimo, a sua volta, subisce un processo di metabolizzazione che lo porta da una parte alla formazione dello squalene prima e del colesterolo dopo oppure alla formazione del geranil geranil-pp. Tabella 2. Confronto fra gli studi ACCEL-STATIN 38 e ACHIDO 39. Popolazione studiata N. pazienti Tipo di studio Disegno Determinazione attività piastrinica Definizione di elevata attività piastrinica residua Determinazione dell attività piastrinica Risultati Conclusioni ACCEL-STATIN Pazienti elettivi con elevata attività piastrinica residua determinata a 6 mesi dalla PCI ed in trattamento cronico con clopidogrel 75 mg e basse dosi di atorvastatina (10 mg) 50 Sostituzione della statina lipofilica e randomizzazione a statina idrofilica: pravastatina 20 mg o rosuvastatina 10 mg LTA; VerifyNow MPA >50% A 15 giorni dall inizio del trattamento con statine idrofiliche Aumento inibizione piastrinica Non più determinabile elevata attività piastrinica residua nel 24% dei pazienti dopo trattamento con statine idrofiliche Non differenza fra pravastatina e rosuvastatina Nei pazienti con elevata attività piastrinica residua in trattamento cronico con clopidogrel e basse dosi di atorvastatina, lo switch verso statine idrofiliche migliora l attività antipiastrinica del clopidogrel ACHIDO Pazienti elettivi, statin naïve, trattati con clopidogrel 75 mg da almeno 7 giorni (dose di carico 600 mg) e con elevata attività piastrinica residua determinata prima della PCI 78 Randomizzazione ad alte dosi di clopidogrel (150 mg) o alte dosi di clopidogrel (150 mg) ed alte dosi di atorvastatina (80 mg) VerifyNow PRU >235 A 10 e 30 giorni dall inizio del trattamento con alte dosi di clopidogrel e/o alte dosi di atorvastatina Aumento inibizione piastrinica Non più determinabile elevata attività piastrinica residua nel 58% dei pazienti trattati con alte dosi di clopidogrel e nell 84% di quelli trattati anche con alte dosi di clopidogrel e di atorvastatina (p<0.02) Nei pazienti statin naïve e con elevata attività piastrinica residua dopo carico (600 mg) di clopidogrel, alte dosi di atorvastatina potenziano l attività antipiastrinica di alte dosi di clopidogrel LTA, aggregometro a trasmissione luminosa; MPA, massima aggregazione piastrinica; PCI, angioplastica coronarica; PRU, unità di reazione P2Y

7 M LEONCINI ET AL Mevalonato Farnesil-PP Geranil geranil-pp Livello ematico P13-chinasi/ Proteinchinasi Akt Sistema Ras Sistema RhoA Sistema Rac 1 Sistema Cdc42 Livello cellulare Aumento sintesi NO Inibizione rilascio radicali liberi Riduzione sintesi endotelina-1 Inibizione ossidazione LDL Upregulation delle cellule progenitrici endoteliali Riduzione numero e attività dei linfociti T Riduzione livelli di preteina C-reattiva, interleuchine e molecole di adesione Inibizione proliferazione dei macrofagi Riduzione accumulo di colesterolo nei macrofagi Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce Inibizione infiltrazione vascolare dei monociti Riduzione delle metalloproteasi Inibizione della NO-sintasi piastrinica Inibizione sintesi trombossano A 2 Inibizione espressione CD40L piastrinico Inibizione liberazione piastrinica di trombina Down-regulation del NADPH-ossidasi piastrinico Inibizione della fosfolipasi A 2 piastrinica Modificazione del calcio intracellulare Riduzione concentrazione fibrinogeno Riduzione viscosità ematica Riduzione angiotensina II Riduzione apoptosi Effetti pleiotropici Figura 5. Principali effetti pleiotropici delle statine. L inibizione dell idrossi-metil-glutaril-coenzima A reduttasi da parte delle statine determina la riduzione dei livelli ematici del mevalonato e degli isoprenoidi farnesil-pirofosfato (PP) e geranil geranil-pp. Il mevalonato e gli isoprenoidi svolgono azioni biologiche importanti perché controllano l attività di differenti molecole (proteinchinasi, molecole Ras, Rho, Rac, Cdc42, ecc.) che svolgono un ruolo critico nella regolazione di numerose funzioni cellulari e nella trasmissione di segnali intra- ed intercellulari. Per effetti pleiotropici delle statine, detti anche effetti non colesterolo-dipendenti, si intendono proprio quelle azioni biologiche che dipendono dall alterazione dell attività di queste molecole cellulari secondaria alla riduzione della concentrazione ematica del mevalonato e degli isoprenoidi, farnesil-pp e geranil geranil-pp. Questi effetti pleiotropici, unitamente alla riduzione dei livelli sierici di LDL, concorrono all attività antinfiammatoria, antiossidante, antiaggregante, immunomodulatrice ed antiapoptotica propria delle statine che comporta benefici clinici cardiovascolari i cui principali sono: prevenzione della progressione della malattia aterosclerotica; stabilizzazione della placca aterosclerotica; ripristino della funzione endoteliale; protezione miocardica durante angioplastica coronarica; protezione delle cellule tubulari renali dal danno da mezzo di contrasto; restenosi delle lesioni coronariche rivascolarizzate per via percutanea. NO, ossido nitrico. tiossidanti, l inibizione della risposta infiammatoria, la stabilizzazione della placca ateromasica, è stato evidenziato anche l effetto antiaggregante Le variazioni dei livelli serici di colesterolo LDL e del contenuto cellulare piastrinico di colesterolo, l induzione dell ossido nitrico-sintasi piastrinica, l inibizione della sintesi di trombossano A 2, l inibizione dell espressione del CD40L piastrinico e della liberazione di trombina CD40L-mediata e il legame del farmaco alle piastrine sono alcuni dei meccanismi fisiopatologici esplorati per spiegare la riduzione della trombogenicità ematica durante trattamento con statine È stato dimostrato che l attività antipiastrinica dell atorvastatina e della rosuvastatina si realizza molto precocemente, già 2h dopo la somministrazione di alte dosi del farmaco (40 mg), ed è legata alla riduzione della produzione degli isoprostani per una down-regulation della NADPH-ossidasi 48,49. A distanza di 24h dall assunzione di alte dosi di atorvastatina, l attività antipiastrinica dipende anche dalla riduzione di trombossano B 2 per inibizione della fosfolipasi A L effetto antipiastrinico mediato dall inibizione del trombossano B 2 è dose-dipendente perché non è rilevabile dopo 24h dalla somministrazione di basse dosi (10 mg) di atorvastatina 50. Inoltre, l effetto antiaggregante ADP-mediato svolto dall atorvastatina sembrerebbe additivo a quello esercitato dal clopidogrel realizzandosi anche nei soggetti già trattati con clopidogrel 17. Infine, l inibizione dell attivazione piastrinica ADP-mediata prodotta dall atorvastatina è dose-dipendente e non legata alla riduzione dei valori di LDL anche nei pazienti già trattati con clopidogrel 24,51. Anche negli studi ACHIDO e ACCEL-STATIN il potenziamento dell attività antiaggregante non è risultato correlato con le variazioni del profilo lipidico ottenute dopo terapia con statina. Tuttavia, nello studio ACHIDO non si può escludere che la riduzione di aggregazione piastrinica dopo 30 giorni di terapia sia legata anche alla riduzione dei valori di colesterolo LDL risultati significativamente minori nel gruppo trattato con atorvastatina (81 ± 17 vs 109 ± 29 mg/dl, p<0.01). I meccanismi cellulari alla base di questa interazione positiva fra clopidogrel ed atorvastatina non sono conosciuti. È possibile che l atorvastatina con un meccanismo dose-dipendente sia un induttore epatico del CYP facilitando l attivazione metabolica del clopidogrel. Infatti, in studi sperimentali condotti su epatociti le statine risultano induttori del CYP e l atorvastatina risulta l induttore più potente 52. Perciò dopo un periodo di trattamento l atorvastatina potrebbe aumentare l attività antiaggregante del clopidogrel facilitando la sua trasformazione nei 580

8 INTERAZIONE STATINE-CLOPIDOGREL metaboliti attivi. È stato infatti osservato in volontari sani trattati con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) che l aggiunta di alte dosi di atorvastatina (80 mg) aumenta del 28% la concentrazione ematica dei metaboliti attivi del clopidogrel e questo incremento si traduce in un significativo miglioramento dell inibizione piastrinica 53. L atorvastatina potrebbe anche facilitare la risposta delle piastrine al clopidogrel. È dimostrato che in determinate circostanze, per esempio nei pazienti diabetici, la resistenza al clopidogrel dipende da un alterazione del segnale intracellulare che riduce l inibizione dell aggregazione ADP-mediata 54. Ciò dipende dall alterazione della concentrazione del calcio intracellulare legato all aumento dello stress ossidativo intracellulare 55. Pignatelli et al. 48 hanno dimostrato che la riduzione dell attivazione piastrinica conseguente alla somministrazione di alte dosi di atorvastatina si realizza contestualmente all inibizione dello stress ossidativo. È possibile perciò ipotizzare che alte dosi di atorvastatina, riducendo lo stress ossidativo, possano modificare la concentrazione di calcio intracellulare migliorando la trasmissione del segnale che inibisce l attivazione piastrinica ADPmediata. Infine, possiamo ipotizzare che l atorvastatina influenzi la risposta delle piastrine al clopidogrel agendo sulle proteine della membrana cellulare favorendo l inibizione del recettore P2Y 12. Questo meccanismo è stato ipotizzato per spiegare il potenziamento dell attività antipiastrinica del clopidogrel da parte degli acidi grassi polinsaturi 56. Il potenziamento dell attività antipiastrinica del clopidogrel svolto da alte dosi di atorvastatina, legato o all induzione epatica o all azione piastrinica diretta, potrebbe consentire di superare l effetto inibitorio determinato dall inibizione competitiva del metabolismo del CYP3A4. Tenendo presenti questi meccanismi, i risultati dello studio ACCEL-STATIN, nel quale i pazienti assumevano dosi molto basse di atorvastatina (10 mg), e quelli dello studio ACHIDO, nel quale sono state aggiunte alte dosi di atorvastatina, risultano entrambi coerenti. INTERAZIONE FRA NUOVI FARMACI ANTIPIASTRINICI E STATINE Il prasugrel è un profarmaco trasformato nel metabolita attivo dopo l idrolisi svolta dalle esterasi plasmatiche e l ossidazione che coinvolge i CYP3A4/5 intestinale ed epatico (CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C9). Di conseguenza può essere supposta un interazione del prasugrel con le statine lipofiliche. In effetti, la cosomministrazione di prasugrel ed alte dosi di atorvastatina (80 mg) aumenta del 17% i metaboliti attivi del farmaco antipiastrinico ma questo incremento non si traduce in un potenziamento dell attività antiaggregante del prasugrel 53. Pertanto l uso di alte dosi di atorvastatina non è controindicato nei pazienti trattati con prasugrel. Il ticagrelor non necessita di un metabolismo epatico perché non è un profarmaco. Però può esistere un interazione con le statine lipofiliche poiché una parte del ticagrelor subisce un processo di attivazione metabolica attraverso la catena del CYP3A che lo trasforma in un metabolita, anch esso attivo (ARC XX). Il ticagrelor è perciò substrato e inibitore del CYP3A4/5 e potenzialmente in grado di aumentare la biodisponibilità delle statine lipofiliche. È stato infatti dimostrato che il ticagrelor aumenta la concentrazione ematica dell atorvastatina (Cmax 23%) ma soprattutto quella della simvastatina (Cmax 81%) 57. Proprio per questa interazione fra ticagrelor e statine lipofiliche, dosi superiori a 40 mg di simvastatina e di lovastatina non erano ammesse nello studio PLATO (Platelet Inhibition and Outcomes) 58. In questo studio, condotto in pazienti con sindrome coronarica acuta, in cui è indiscusso il beneficio di alte dosi di statine, il 90% dei pazienti trattati con ticagrelor o clopidogrel assumeva statine lipofiliche. Alcuni autori ritengono che il possibile beneficio sulla mortalità del ticagrelor osservato nello studio PLATO possa essere attribuito alle diverse concentrazioni ematiche di statine lipofiliche nei due bracci potendo queste essere significativamente superiori nel braccio trattato con ticagrelor 58. CONSIDERAZIONI PER IL CARDIOLOGO PRATICO I risultati degli studi clinici e di quelli di farmacodinamica non dimostrano che l atorvastatina possa interferire negativamente con gli effetti antipiastrinici del clopdiogrel. Tuttavia, i risultati degli studi di farmacodinamica condotti in pazienti con elevata attività piastrinica residua forniscono degli spunti di riflessione utili nella pratica clinica quotidiana quando si tratta di scegliere il tipo e la dose di statina. Sul piano strettamente farmacodinamico, i dati sembrano indicare che basse dosi di atorvastatina possono svolgere un interazione farmacologica con il metabolismo del clopidogrel riducendone l efficacia. Di conseguenza, nei pazienti che per motivi clinici o genetici sono poco responsivi al clopidogrel sarebbe opportuno evitare l impiego di basse dosi di atorvastatina. L interazione negativa con basse dosi di atorvastatina può essere superata utilizzando una statina idrofilica oppure impiegando alte dosi di atorvastatina stessa. Queste considerazioni rinforzano le indicazioni derivate dagli studi clinici condotti in pazienti ad alto rischio cardiovascolare e trattati con atorvastatina: a) impiegare alte dosi 59,60 e b) non ridurre il dosaggio salvo in caso di effetti collaterali 61. Per quanto riguarda i nuovi farmaci antipiastrinici, alte dosi di statine lipofiliche possono essere utilizzate con il prasugrel mentre un attenzione particolare deve essere posta alla dose di statine quando si impiega ticagrelor. RIASSUNTO Il clopidogrel è un farmaco frequentemente utilizzato in prevenzione secondaria per i pazienti trattati con angioplastica coronarica (PCI) e per quelli che hanno sofferto di una sindrome coronarica acuta. Il clopidogrel è un profarmaco reso attivo attraverso un doppio processo di ossidazione epatico che utilizza le vie metaboliche del citocromo P450 (CYP), i cui isoenzimi principali appartengono alla catena del CYP2C19 e del CYP3A4/5. Esiste un ampia variabilità nella risposta individuale al clopidogrel determinata da fattori clinici, cellulari e genetici. Poiché la ricorrenza di eventi cardiovascolari al follow-up è correlata al grado di aggregabilità piastrinica specialmente nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad impianto di stent, questi pazienti con elevata attività piastrinica residua dopo trattamento con clopidogrel costituiscono una categoria ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Un ruolo importante nel condizionare la risposta al clopidogrel è svolto dalle interazioni farmacologiche. Infatti molti farmaci di comune impiego in ambito cardiovascolare sono substrati metabolici del CYP3A4/5 e possono ridurre, per inibizione competitiva, l attivazione del clopidogrel. Gli inibitori dell idrosssi-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (statine) sono farmaci raccomandati in prevenzione secondaria nei pazienti con malattia ischemica coronarica e spesso co-somministrate agli antiaggreganti piastrinici. Le statine li- 581

9 M LEONCINI ET AL pofiliche, come l atorvastatina, vengono metabolizzate dal CYP3A4 e possono quindi ridurre l attività farmacodinamica del clopidogrel. Di contro le statine idrofiliche, come la rosuvastatina e la pravastatina, non seguono la catena metabolica del CYP e non influenzano l attivazione del clopidogrel. A sostegno di tale possibile interazione farmacologica, un recente studio farmacodinamico ha dimostrato che nei pazienti in trattamento cronico con basse dosi di atorvastatina (10 mg) e che presentano elevata attività piastrinica residua dopo PCI, il passaggio ad una statina idrofilica, rosuvastatina o pravastatina, determina un benefico impatto farmacodinamico sull azione del clopidogrel, riducendo la reattività piastrinica ADP-mediata e la percentuale dei pazienti con elevata attività piastrinica residua a distanza di 15 giorni. È anche noto, tuttavia, che le statine di per sé esercitano un azione antiaggregante piastrinica, inquadrabile nell ambito delle molteplici proprietà farmacologiche, dipendenti e/o indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL. Studi farmacodinamici recenti hanno dimostrato che l effetto antiaggregante svolto dall atorvastatina è dose-dipendente e additivo a quello del clopidogrel, manifestandosi anche nei soggetti pretrattati con il clopidogrel. In particolare un recente studio farmacodinamico ha dimostrato che nei pazienti statin naïve e con elevata attività piastrinica residua determinata prima della PCI, l aggiunta di alte dosi di atorvastatina (80 mg) per 30 giorni significativamente potenzia l attività antipiastrinica del clopidogrel somministrato in doppia dose. Questi studi di farmacodinamica indicano due differenti metodi per migliorare la responsività al clopidogrel nei pazienti con elevata attività piastrinica residua in trattamento con statine. Parole chiave. Clopidogrel; Piastrine; Statine. BIBLIOGRAFIA 1. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al ACCF/AHA/SCAI Guideline for percutaneous coronary intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 2011;58: e Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33: Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. 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