PROCESSO AI GRANDI TRIAL. Lo studio DAPT. U.O. Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Anna, Cona (FE) 2

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio DAPT Rita Pavasini 1, Gianluca Campo 1, Ugo Limbruno 2, Stefano De Servi 3 1 U.O. Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Anna, Cona (FE) 2 U.O. Cardiologia, Ospedale della Misericordia, ASL 9, Grosseto 3 Unità Coronarica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Background. Dopo impianto di stent è raccomandata la duplice terapia antiaggregante allo scopo di prevenire l insorgenza di complicanze trombotiche, ma restano ancora da chiarire i benefici ed i rischi associati al prolungamento della doppia antiaggregazione oltre i 12 mesi. Metodi. Sono stati arruolati pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent medicato. Dopo 12 mesi di trattamento con tienopiridina (clopidogrel o prasugrel) e aspirina, i pazienti sono stati randomizzati a mantenimento della terapia con tienopiridina o a placebo per altri 18 mesi, in entrambi i casi con prosecuzione del trattamento con aspirina. Gli endpoint co-primari di efficacia erano rappresentati dalla trombosi di stent e dagli eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari (un composito di morte, infarto o ictus) nel periodo compreso fra 12 e 30 mesi. L endpoint primario di sicurezza era costituito dalle emorragie moderate o severe. Risultati. Un totale di 9961 pazienti sono stati randomizzati a prosecuzione della terapia con tienopiridina o a placebo. Il mantenimento della duplice antiaggregazione rispetto al trattamento con placebo è risultato associato ad una riduzione della trombosi di stent (0.4 vs 1.4%; hazard ratio 0.29; intervallo di confidenza [IC] 95% ; p<0.001) e degli eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari (4.3 vs 5.9%; hazard ratio 0.71; IC 95% ; p<0.001). L incidenza di infarto miocardico è stata inferiore nel gruppo a doppia antiaggregazione prolungata rispetto a quello trattato con placebo (2.1 vs 4.1%; hazard ratio 0.47; p<0.001). La mortalità da ogni causa è stata del 2.0% nel gruppo a doppia antiaggregazione prolungata e dell 1.5% nel gruppo placebo (hazard ratio 1.36; IC 95% ; p=0.05). Il tasso di emorragie moderate o severe è risultato più elevato nel gruppo a doppia antiaggregazione prolungata (2.5 vs 1.6%; p=0.001). In entrambi i gruppi è stato osservato un rischio elevato di trombosi di stent e di infarto miocardico nei 3 mesi successivi alla sospensione della duplice terapia antiaggregante. Conclusioni. Dopo impianto di stent medicato, il prolungamento della doppia antiaggregazione oltre i 12 mesi, rispetto alla sola terapia con aspirina, ha determinato una significativa riduzione del rischio di trombosi di stent e di eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari ma è risultato associato ad un aumento del rischio emorragico. [N Engl J Med 2014;371: ] G Ital Cardiol 2015;16(7-8): Il Pensiero Scientifico Editore Il dr. Campo dichiara di aver ricevuto onorari per consulenze da parte di AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e Menarini. Il dr. Limbruno dichiara di aver ricevuto onorari per consulenze o presentazioni da parte di AstraZeneca, Lilly, The Medicines Company. Gli altri autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Gianluca Campo U.O. Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria S. Anna, Via Aldo Moro 8, Cona (FE) cmpglc@unife.it Dr. Ugo Limbruno U.O. di Cardiologia, Ospedale della Misericordia, ASL 9, Grosseto ulimbru@tin.it IL PUNTO DI VISTA DI RITA PAVASINI E GIANLUCA CAMPO Pochi argomenti, negli ultimi anni, hanno affascinato la comunità cardiologica internazionale come la durata ottimale della duplice terapia antiaggregante (DAPT) dopo impianto di stent coronarico. Questo è principalmente dovuto al fatto che la banale scelta della durata della DAPT riassume gran parte delle difficoltà dell arte medica, ovvero l estremo tentativo di bilanciare nel singolo paziente vantaggi ed effetti avversi di ogni prescrizione o atto. È ben noto che la trombosi di stent si può verificare poche ore dopo l impianto di stent, ma anche a distanza di molti anni. Sappiamo che dopo sindrome coronarica acuta, nonostante la costante ottimizzazione della terapia medica e il miglioramento delle tecniche di angioplastica coronarica, l incidenza di eventi ischemici rimane elevata (20-25% a 3 anni), e circa il 50% di questi eventi è legato a lesioni differenti da quelle trattate nel ricovero indice 1. Infine, molti studi hanno dimostrato che più è elevato il profilo di rischio (diabete, insufficienza renale acuta, infarto con sopraelevazione del tratto ST, restenosi intrastent, malattia multivasale, tronco comune) e più possiamo ottenere vantaggi da trattamenti aggressivi e prolungati 2-4. Questi sono i principali motivi che spingono il cardiologo a ipotizzare la prescrizione a lungo termine della DAPT. Contemporaneamente questa scelta implica un maggiore rischio di complicanze emorragiche, possibili problematiche legate a interventi chirurgici e un significativo incremento dei costi. La scienza medica, ovvero i trial multicentrici randomizzati, dovrebbe sopperire a queste perplessità/difficoltà. Ed ef- 393

2 R PAVASINI ET AL fettivamente negli ultimi anni si è osservato un crescente numero di studi finalizzati a confrontare differenti durate di DAPT (Tabella 1) Lo studio DAPT è certamente il più importante, principalmente per numero di pazienti, disegno e lunghezza del follow-up (Tabella 1) 13. Nello studio DAPT sono stati arruolati pazienti (n=9961) trattati con angioplastica coronarica e impianto di stent medicato (di seconda generazione nel 60% dei casi). Questi pazienti dovevano assumere regolarmente per 12 mesi la DAPT (aspirina e clopidogrel nel 64% dei casi, aspirina e prasugrel negli altri). Se nei 12 mesi non si verificavano eventi avversi, i pazienti erano quindi randomizzati a sospensione della tienopiridina o a mantenimento per altri 18 mesi. Gli end - point primari dello studio, valutati a 30 mesi, erano due: la trombosi di stent (certa e probabile secondo i criteri dell Academic Research Consortium) e gli eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari (morte, infarto e ictus). Entrambi gli end - point primari sono risultati significativamente inferiori nel gruppo di pazienti trattati per 30 mesi (braccio di DAPT prolungata): trombosi di stent 0.4 vs 1.4% (p<0.001) ed eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari 4.3 vs 5.9% (p<0.001). Tuttavia il trattamento con DAPT prolungata si associava a un aumento del rischio di complicanze emorragiche (Tabella 1). Entrando nel dettaglio si può osservare: a) nessuna differenza sugli eventi di morte cardiovascolare (0.9 vs 1%); b) incremento significativo dei decessi per causa non cardiaca nel braccio randomizzato a DAPT prolungata (1 vs 0.5%); c) riduzione significativa degli eventi di infarto miocardico (IM) nel braccio randomizzato a DAPT prolungata (2.1 vs 4.1%); d) nessuna influenza sugli eventi cerebrovascolari. Questi dati meritano alcune precisazioni. La mancanza di impatto sulla morte per causa cardiaca è consistente in tutti gli studi di confronto di differenti durate di DAPT (Tabella 1). Gli studi precedenti erano limitati dalle dimensioni della popolazione arruolata. Lo studio DAPT ha sicuramente una numerosità campionaria superiore, ma esclude pazienti con eventi nel primo anno. Questo si traduce in un basso tasso di eventi complessivo. Un impatto significativo sulla morte cardiaca negli ultimi anni è stato osservato solo dalla somministrazione di ticagrelor vs clopidogrel nel trial PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) 4, ma nel PLATO erano arruolati solo pazienti con sindrome coronarica acuta (profilo di rischio alto) ed erano considerati gli eventi nel primo anno dopo l evento acuto. Contrariamente, nello studio DAPT, includendo pazienti senza eventi avversi nel primo anno, il profilo di rischio era basso; il trattamento previsto era un prolungamento della DAPT principalmente con clopidogrel (64% dei casi) e quindi la probabilità di osservare un beneficio era a priori minima. Se il dato sulla morte cardiaca era prevedibile, risulta parzialmente inatteso quello sulla morte non cardiaca. Nel braccio a DAPT prolungata si osserva un incremento degli eventi fatali dovuti a emorragia o neoplasia 13. Si tratta di poche decine di casi, ma gli eventi fatali dovuti a emorragia sono 11 vs 3 (p=0.057), quelli secondari a trauma 9 vs 2 (p=0.07) e quelli legati a neoplasia 31 vs 14 (p=0.02) 13. La relazione tra terapia antiaggregante più aggressiva e neoplasia era già stata segnalata in passato 15. Nonostante ciò rimane di difficile interpretazione, e gli stessi autori dello studio DAPT segnalano come potenziale fattore di confondimento una non equa distribuzione tra i due bracci di randomizzazione nel numero di pazienti con pregressa diagnosi di cancro. Quindi, come già evidenziato da una recente metanalisi, si può ragionevolmente concludere che la durata della DAPT non influenza significativamente il nume- Tabella 1. Principali studi clinici randomizzati focalizzati sulla durata ottimale della duplice terapia antiaggregante dopo impianto di stent. Trial Anno N. Tipo Regime Timing Superiorità su Endpoint combinato Incremento pazienti di stent di DAPT endpoint emorragico eventi emorragici a Morte a Morte Infartoa Trombosi cardiaca a di stent a,b ZEST-LATE/ REAL-LATE SES, PES, ZES 12 vs 24 2 anni No No No No TIMI maggiori No EXCELLENT SES, EES 6 vs 12 1 anno No No No No TIMI maggiori No RESET EES, ZES 3 vs 12 1 anno No No No No TIMI maggiori e minori No PRODIGY BMS, PES, EES, ZES 6 vs 24 2 anni No No No No BARC 2, 3, 5 Sì OPTIMIZE ZES 3 vs 12 1 anno No No No No Ogni emorragia No DES-LATE SES, PES, ZES, EES 12 vs 24 2 anni No No No No TIMI maggiori No SECURITY EES, ZES, BES, EES 6 vs 12 1 anno No No No No BARC 3, 5 No DAPT SES, PES, ZES, EES 12 vs mesi No No Sì Sì BARC 2, 3, 5 Sì ITALIC EES 6 vs 24 2 anni No No No No TIMI maggiori e minori No ISAR-SAFE SES, PES, EES, ZES, BES, BVS 6 vs 12 1 anno No - No No TIMI maggiori No BARC, Bleeding Academic Research Consortium; BES, stent medicato a rilascio di biolimus; BMS, stent metallico; BVS, stent medicato a scaffold riassorbibile; DAPT, duplice terapia antiaggregante; EES, stent medicato a rilascio di everolimus; PES, stent medicato a rilascio di paclitaxel; SES, stent medicato a rilascio di sirolimus; TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction; ZES, stent medicato a rilascio di zotarolimus. a riferito al braccio con duplice terapia antiaggregante a maggiore durata vs quello standard (più breve); b si riferisce a trombosi di stent certa o probabile, esclusi i trial ZEST-LATE/REAL-LATE e DES-LATE e ISAR-SAFE in cui è disponibile il dato di trombosi di stent certa. 394

3 LO STUDIO DAPT ro complessivo di eventi fatali, sia a causa cardiovascolare che da altra causa 16. Relativamente alle complicanze emorragiche, nessuno studio, esclusi DAPT e PRODIGY, ne ha riportato un incremento nei pazienti a prolungato regime di DAPT (Tabella 1). Ma questo è principalmente dovuto al tipo di classificazione impiegata per aggiudicare gli eventi emorragici. Come ben noto le classificazioni TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) e GU- STO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) sono alquanto selettive. La classificazione BARC (Bleeding Academic Research Consortium) è stata introdotta proprio per fotografare meglio la complessità dello scenario dei sanguinamenti. I sanguinamenti BARC 2, 3 e 5 hanno un indiscutibile impatto negativo sulla prognosi e in entrambi gli studi DAPT e PRODI- GY erano significativamente superiori nei pazienti trattati con DAPT prolungata (Tabella 1). Anche il trial SECURITY (Second Generation Drug-Eluting Stent Implantation Followed by Six- Versus Twelve-Month Dual Antiplatelet Therapy) ha applicato la classificazione BARC, ma è disponibile solo il dato sugli eventi BARC 3 e 5 (peraltro neutro) 12. Infine, lo studio ISAR-SAFE recentemente pubblicato conferma quanto ipotizzato 14. I sanguinamenti aggiudicati secondo la classificazione BARC sono significativamente maggiori nel braccio a maggiore durata di DAPT 14. Questo incremento significativo di eventi emorragici è già stato osservato con l assunzione di clopidogrel (100% nel PRODIGY e 64% nel DAPT). L impatto sulle emorragie di prolungati trattamenti con i nuovi inibitori del recettore P2Y 12 e relative conseguenze è completamente da indagare. Lo studio PEGASUS-TIMI 54 ha fornito una prima informazione importante (riduzione significativa dell endpoint composito di morte per causa cardiovascolare, infarto e ictus, ma incremento importante delle emorragie maggiori) 17. Nell immediato futuro altre informazioni arriveranno dallo studio GLOBAL LEADERS (NCT ), che sta testando un regime di solo ticagrelor a lungo termine (2 anni) dopo sindrome coronarica acuta vs standard of care (DAPT per 12 mesi). Infine nessuno studio ha preso in considerazione l impatto sui nuisance bleeding che dati recenti collegano sempre più a scarsa compliance e significativo peggioramento della qualità di vita 18. Come già detto, la positività dello studio DAPT è determinata dalla significativa e marcata riduzione del numero di eventi di IM. Vantaggio da imputare non solo alla riduzione degli IM da trombosi di stent, visto che in circa il 55% dei casi la riduzione è relativa ad eventi non strettamente riconducibili alla lesione culprit trattata nel ricovero indice 13. Lo studio DAPT è l unico ad aver ottenuto questo risultato, e ciò è indiscutibilmente indotto dalla superiorità della numerosità campionaria rispetto agli studi precedenti (Tabella 1). È molto interessante notare che la riduzione di IM è indipendente dal tipo di stent impiantato (prima vs seconda generazione di stent medicati). Questo perché oltre la metà degli eventi si sono verificati in lesioni diverse da quella culprit nel ricovero indice. Analizzando invece gli eventi di IM dovuti a trombosi di stent, si osserva che gran parte del beneficio del regime prolungato di DAPT lo si ha con i dispositivi di prima generazione (stent medicato a rilascio di paclitaxel), mentre tende a essere nullo con quelli di seconda generazione. Molto interessanti sono anche i dati presentati sul sottogruppo che aveva ricevuto uno stent metallico (BMS). Questi pazienti non sono inclusi nel lavoro principale e saranno oggetto di future pubblicazioni. Le prime analisi di confronto tra BMS e stent medicato (propensity-score matching) hanno sottolineato che il tasso di eventi avversi nel gruppo BMS è più alto che nel gruppo stent medicato, contribuendo a confermare che gli attuali stent medicati di seconda generazione sono più sicuri dei BMS. È importante notare che il beneficio in termini di riduzione di IM è stato confermato anche nel gruppo BMS. Se la ragione della mancata riduzione di eventi fatali, nonostante la significativa riduzione di IM, sia da imputare al potere statistico insufficiente o all incremento di eventi legati alle complicanze emorragiche rimane speculativo. In conclusione, nonostante il progressivo accumularsi di importanti evidenze scientifiche, nella pratica clinica quotidiana l individualizzazione sul paziente dell ottimale durata della DAPT rimane ancora più arte che scienza medica. In attesa degli studi attualmente in corso, e in particolare di quelli con i nuovi inibitori del recettore P2Y 12, possiamo comunque estrapolare diversi elementi di conforto: a) il profilo di sicurezza degli stent medicati di seconda generazione è molto alto e il loro impiego ha significativamente contribuito a ridurre gli eventi avversi di natura ischemica; b) nella real-life l attuale prescrizione di 6-12 mesi di DAPT raccomandata dalle linee guida, in particolare con i nuovi inibitori del recettore P2Y 12, è la scelta ottimale per bilanciare benefici e rischi e minimizzare gli eventi avversi sia ischemici che emorragici; c) in caso di pazienti con un profilo di rischio ischemico alto (e basso-normale rischio emorragico) il prolungamento della DAPT può permetterci di ridurre il rischio di recidive di IM e trombosi di stent. BIBLIOGRAFIA 1. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al.; PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364: Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009;373: Campo G, Tebaldi M, Vranckx P, et al. Short- versus long-term duration of dual antiplatelet therapy in patients treated for in-stent restenosis: a PRODIGY trial substudy (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia). J Am Coll Cardiol 2014;63: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361: Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation 2012;125: Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents. N Engl J Med 2010;362: Lee CW, Ahn JM, Park DW, et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized, controlled trial. Circulation 2014;129: Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al.; RESET Investigators. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol 2012;60: Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al.; Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a 395

4 R PAVASINI ET AL randomized multicenter trial. Circulation 2012;125: Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al.: OPTIMIZE Trial Investigators. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013;310: Gilard M, Barragan P, Noryani AA, et al. 6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: the randomized, multicenter ITALIC trial. J Am Coll Cardiol 2015;65: Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy: the SECURITY randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 2014;64: Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drugeluting stents. N Engl J Med 2014;371: Schulz-Schupke S, Byrne RA, Ten Berg JM, et al.; ISAR-SAFE Trial Investigators. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J 2015;36: Serebruany VL. Aggressive chronic platelet inhibition with prasugrel and increased cancer risks: revising oral antiplatelet regimens? Fundam Clin Pharmacol 2009;23: Elmariah S, Mauri L, Doros G, et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2015;385: Bonaca MP, Bhatt DL, Steg PG, et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: Amin AP, Bachuwar A, Reid KJ, et al. Nuisance bleeding with prolonged dual antiplatelet therapy after acute myocardial infarction and its impact on health status. J Am Coll Cardiol 2013; 61: IL PUNTO DI VISTA DI UGO LIMBRUNO E STEFANO DE SERVI Le recenti linee guida sulla rivascolarizzazione 1 raccomandano l utilizzo della duplice terapia antiaggregante (DAPT) per 6 mesi nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile sottoposti ad angioplastica coronarica e per 1 anno nei pazienti con sindrome coronarica acuta. Queste indicazioni differiscono per quanto riguarda la cardiopatia ischemica stabile, in quanto le precedenti linee guida (2010) ne raccomandavano l utilizzo per 6/12 mesi 2, confermando le conclusioni di un documento congiunto di alcune Società Scientifiche nordamericane, pur senza evidenze dirette ma sull onda emotiva del rischio di trombosi tardiva segnalato nei pazienti trattati con stent a rilascio di farmaco (DES) di prima generazione 3. Tuttavia una serie di studi successivi e di metanalisi ha dimostrato che un trattamento prolungato con DAPT non offre alcun vantaggio in termini di riduzione di eventi avversi di natura ischemica rispetto ad una durata di 6 mesi, in particolare se si utilizzano DES di seconda generazione, meno afflitti dal rischio di trombosi tardiva rispetto a quelli di prima generazione 4-7. Anzi, una DAPT prolungata si associava ad un rischio significativamente più elevato di emorragie maggiori. In questo scenario, confortato da una numerosa serie di osservazioni e di studi randomizzati, è stato presentato e pubblicato lo studio DAPT 8, ideato e condotto proprio sulle sollecitazioni provocate dal documento congiunto sopra menzionato 3. Trattasi di uno studio molto ampio (circa pazienti arruolati) che in realtà comprende 5 studi differenti (4 condotti dalle ditte produttrici di DES ed uno autonomo dell Harvard Clinical Research Institute l ente che ha inoltre analizzato in modo indipendente i dati) i quali, essendo condotti con analoga metodologia ed endpoint, sono stati riuniti e presentati come un unico trial. Lo studio DAPT, contrariamente alla letteratura precedente, ha dimostrato che prolungando la DAPT da 12 a 30 mesi si ottiene una significativa riduzione delle trombosi di stent e dell endpoint composito di morte, infarto e ictus, al prevedibile prezzo di un incremento delle emorragie moderate e severe. A complicare il quadro complessivo dei risultati dello studio vi è l osservazione che la riduzione dell endpoint composito di morte, infarto e ictus indotto dalla DAPT prolungata è in realtà il risultato di due effetti opposti: significativa riduzione degli eventi ischemici (-53%) e, al tempo stesso, significativo incremento della mortalità (+36%). Proviamo a interpretare i risultati dello studio DAPT e ad inserirli coerentemente nel quadro complessivo delle evidenze oggi disponibili. Mortalità e doppia antiaggregazione prolungata L incremento di mortalità per tutte le cause osservato nel DAPT con la doppia antiaggregazione prolungata è in realtà sostenuto esclusivamente da un importante incremento della mortalità per cause non cardiovascolari (+123%, p=0.002) senza modificazioni significative della mortalità cardiovascolare. È verosimile che l incremento delle morti per causa non cardiovascolare (26 eventi in eccesso nel braccio randomizzato a trattamento prolungato) sia legato, direttamente o indirettamente, ad eventi emorragici: infatti il 31% erano causate direttamente da un evento emorragico mentre le restanti erano causate da un evento traumatico o da un cancro, ovvero situazioni in cui una predisposizione alle emorragie può aver indirettamente favorito il decesso. Il maggior numero di decessi causati da cancro nel gruppo randomizzato a trattamento prolungato non sembra invece correlabile ad uno sbilanciamento pre-randomizzazione dei due gruppi, in quanto una storia di cancro o una nuova diagnosi nei 12 mesi precedenti la randomizzazione erano presenti in percentuali simili nei due bracci dello studio (10.2 vs 10.0%, p=ns). Il segnale sulla mortalità indotto dalla doppia antiaggregazione prolungata è stato recentemente confermato anche in una metanalisi di Palmerini et al. 9 comprendente 10 trial per un totale di oltre pazienti sottoposti ad impianto di stent. Gli autori riportano un significativo incremento dei sanguinamenti maggiori (+72%, p<0.0001) e della mortalità per tutte le cause (+22%, p=0.02) con il prolungamento della doppia antiaggregazione. Anche in questo caso l incremento della mortalità totale era sostenuto quasi esclusivamente da un incremento della mortalità per cause non cardiovascolari (+49%, p=0.006). Come nello studio DAPT, anche nella metanalisi si osserva poi un effetto opposto del trattamento prolungato su mortalità (+22%, p=0.02) ed eventi ischemici quali infarto (-34%, p<0.0001) e trombosi di stent (-51%, p<0.0001). Se da un lato è abbastanza chiaro il nesso logico esistente tra aumento degli eventi emorragici e mortalità non cardiovascolare, non è altrettanto chiaro perché la riduzione degli eventi infartuali e delle trombosi di stent, seppur consistente, non si traduca in una parallela riduzione della mortalità cardiovascolare. La mancata riduzione della mortalità cardiovascolare con il trattamento prolungato potrebbe essere riconducibile a due possibili concause: a) la popolazione arruolata nel DAPT e negli altri studi inclusi nella metanalisi di Palmerini et al. comprendeva solo un 50% di pazienti con sindrome coronarica acuta ed i pazienti con infarto miocardico con (STEMI) o senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE- 396

5 LO STUDIO DAPT Figura 1. Riduzione del rischio indotto dal trattamento antiaggregante prolungato nei pazienti con o senza pregresso infarto. Analisi post-hoc dello studio DAPT 10. DAPT, duplice terapia antiaggregante; IM, infarto miocardico; MACCE, eventi avversi maggiori cardio- e cerebrovascolari; RR, riduzione del rischio. MI) non superavano il 30% del totale. Il basso rischio ischemico complessivo di un tale case-mix potrebbe aver attenuato l impatto della terapia antiaggregante sugli eventi ischemici e quindi sulla mortalità cardiovascolare; b) gli eventi emorragici potrebbero a loro volta avere indirettamente contribuito a provocare un certo numero di morti classificate come cardiovascolari, inducendo ad esempio la sospensione della DAPT. Quadro clinico di esordio e doppia antiaggregazione prolungata Come precedentemente accennato la popolazione arruolata nel DAPT comprendeva solo una minoranza (circa 26%) di pazienti con STEMI o NSTEMI quale causa di impianto di DES. Yeh et al. 10 hanno recentemente pubblicato una analisi post-hoc, utilizzando anche i dati del DAPT-BMS separatamente pubblicato 11, in cui sono stati valutati gli effetti della durata del trattamento antiaggregante in funzione del quadro clinico di esordio. Come evidenziato in Figura 1, il prolungamento del trattamento aveva effetti opposti sulla mortalità complessiva dei pazienti con o senza pregresso infarto: pur essendo la p di interazione non significativa, tutto l incremento di mortalità osservato nello studio DAPT con la terapia protratta era in realtà circoscritto ai pazienti senza pregresso infarto (+43%, p<0.05) mentre in quelli con pregresso infarto si evidenziava una lieve, non significativa riduzione (-13%, p=ns). In questo studio i pazienti senza pregresso infarto erano più anziani, a maggior rischio emorragico ma con minor rischio ischemico rispetto a quelli con pregresso infarto. È quindi lecito immaginare che nei primi gli effetti iatrogeni (sanguinamento e mortalità ad esso correlata) del trattamento antiaggregante prolungato abbiano prevalso sugli effetti terapeutici (infarto, trombosi di stent e mortalità cardiovascolare). Incremento degli eventi ischemici dopo sospensione della doppia antiaggregazione Un dato interessante dello studio DAPT è stato il rilievo di un cluster di eventi ischemici (infarto miocardico, trombosi di stent) nei primi 3 mesi successivi alla sospensione della tienopiridina (sia nel gruppo placebo all inizio dello studio che nel gruppo con trattamento prolungato al termine dello studio). Il clustering di eventi ischemici nei mesi immediatamente successivi l interruzione della doppia antiaggregazione, fenomeno già osservato sia con aspirina 12 che con clopidogrel 13, potrebbe essere ricondotto a due ipotesi patogenetiche non mutualmente esclusive: a) effetto rebound sull aggregabilità piastrinica alla sospensione del farmaco antiaggregante. Un incremento dell aggregabilità piastrinica è stato effettivamente osservato dopo sospensione di clopidogrel 14,15, tuttavia nello studio ISAR-CAUTION la sospensione graduale di clopidogrel, nell arco di 4 settimane, non ha portato significativi vantaggi rispetto alla sospensione immediata 16 ; b) l aumentata incidenza di eventi nelle settimane immediatamente successive alla sospensione della tienopiridina potrebbe essere legata alla presenza di un sito coronarico protrombotico sufficientemente inibito dalla doppia antiaggregazione ma non dalla singola antiaggregazione. In conclusione, lo studio DAPT offre dati di notevole interesse che, ben integrandosi con altri contributi molto recenti della letteratura, permettono di arricchire la nostra conoscenza su un tema di notevole rilievo clinico quale quello della durata della DAPT dopo un impianto di DES. Non essendo univoci i dati, la scelta di un trattamento prolungato deve basarsi su un attenta considerazione del beneficio o dal danno che si può arrecare, valutando con ponderatezza rischio ischemico e rischio emorragico nel singolo paziente. BIBLIOGRAFIA 1. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014;35:

6 R PAVASINI ET AL 2. Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revascularization. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2010;31: Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007;49: Cassese S, Byrne RA, Tada T, King LA, Kastrati A. Clinical impact of extended dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary interventions in the drug-eluting stent era: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2012;33: Collet JP, Silvain J, Barthélémy O, et al.; ARCTIC Investigators. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial. Lancet 2014;384: Schulz-Schupke S, Byrne RA, Ten Berg JM, et al.; ISAR-SAFE Trial Investigators. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial of 6 vs 12 months of clopidogrel therapy after drugeluting stenting. Eur Heart J 2015;36: Gilard M, Barragan P, Noryani AA, et al. 6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents in patients nonresistant to aspirin: the randomized, multicenter ITALIC trial. J Am Coll Cardiol 2015;65: Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drugeluting stents. N Engl J Med 2014;371: Palmerini T, Benedetto U, Bacchi-Reggiani L, et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet 2015 Mar 13 [Epub ahead of print]. 10. Yeh RW, Kereiakes DJ, Steg PG, et al.; DAPT Study Investigators. Benefits and risks of extended duration dual antiplatelet therapy after PCI in patients with and without acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2015;65: Kereiakes DJ, Yeh RW, Massaro JM, et al.; DAPT Study Investigators. Antiplatelet therapy duration following bare metal or drug-eluting coronary stents: the dual antiplatelet therapy randomized clinical trial. JAMA 2015;313: Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of discontinuing aspirin therapy on the risk of brain ischemic stroke. Arch Neurol 2005;62: Ho PM, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome. JAMA 2008;299: Djukanovic N1, Todorovic Z, Obradovic S, et al. Clopidogrel cessation triggers aspirin rebound in patients with coronary stent. J Clin Pharm Ther 2014;39: Lordkipanidzé M1, Diodati JG, Schampaert E, Palisaitis DA, Pharand C. Evidence of platelet sensitization to ADP following discontinuation of clopidogrel therapy in patients with stable coronary artery disease. Platelets 2014 Aug 28 [Epub ahead of print]. 16. Fiedler KA, Mehilli J, Kufner S, et al. Randomised, doubleblind trial on the value of tapered discontinuation of clopidogrel maintenance therapy after drug-eluting stent implantation. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: CAUTION in Discontinuing Clopidogrel Therapy - ISAR-CAUTION. Thromb Haemost 2014;111: