La Fertilita dopo i 40

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Eugenia Sassi
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1 La Fertilita dopo i 40 Andrea Gallinelli Centro PMA UOC Ostetricia e Ginecologia Ospedale Ramazzini, Carpi

2 Considerazioni introduttive

3 Perché trattarne? Quale target?

4 Perché trattarne? Perché trattarne? Vari importanti fattori ritardano oggi la ricerca di una gravidanza: Ricerca lavoro e carriera Divorzi Motivi economici

5 Perché trattarne?.. A dispetto dell evoluzione, l età biologica dell uomo è rimasta quella dell homo sapiens.. Karl Popper

6 Quale target? quando la premenopausa?

7 Quale target? Rimane sconosciuto e assolutamente individuale il momento in cui la progressiva deplezione del pool dei follicoli primordiali porta alla menopausa riproduttiva Te Velde, Menopause 1998, Pearson, Menopause, 2002, Visser, RBMonline 2006 quando la MIA premenopausa

progressiva deplezione del pool dei follicoli primordiali porta alla

8 Letteratura: Inquadramento clinico

9 Età Materna ed Indici Relativi di Fertilità Modificato da Marooulis et al., Reprod Endocrinol, 1991 Schwartz et al, N Engl J Med, 1982

10 Marooulis et al., Reprod Endocrinol, 1991 Età Materna ed Indici di Abortività Spontanea USA, > casi

11 Stein, JAMA 1985 È un fatto che Il 30%-50% delledonnechesi sposano dopo i 30 anni rimane involontariamente senza figli

12 Stein, JAMA 1985 È un fatto che Ogni anno in più di scolarità comporta una dilazione di 9 mesi della prima gravidanza

13 Possibili Fattori Causali

14 Maschile Esterni (fumo, inquinanti Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

15 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

16 Modificato da FIVNAT, 1998 Età Materna vs Fattore maschile Francia, > 5000 casi

17 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

18 A nostra conoscenza, non esistono dati probanti in letteratura relativi a: fertilità femminile in età premenopausale vs fattori esterni potenzialmente nocivi

19 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

20 IFFS, Montreal, 2004 Su > 1500 cicli PMA analizzati Il fattore pelvico inteso come: Compromissione tubarica Malformazione uterina Sindrome aderenziale pelvica (PID) endometriosi protratta Non rappresenta per sé, a parità di altri fattori, un elemento prognosticamente peggiore in donne 40 anni vs donne < 40

aderenziale pelvica (PID) endometriosi protratta Non rappresenta per sé, a

21 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

22 Gravidanza per ciclo, % Su cicli PMA Su cicli PMA gr. Tot. gr. In corso annullam. FSH basale (UI/L) Toner et al., Hum Reprod, 1995

23 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

24 La perdita progressiva degli ovociti è un processo fisiologico che inizia dalla vita fetale e subisce una accelerazione dai anni sino alla menopausa

25 Nati vivi /ET, % età ovodonazione ovociti propri

26 Età Femminile vs Fattore Ovarico In donne > 40 anni sottoposte ad ovodonazione vs donne utilizzanti gameti propri si osserva: * incidenza di grav. e nati vivi > 3 volte * incidenza di aborti spont. < 3 volte Rosenwacks et al, Hum Reprod, 1998

27 Età Femminile vs Fattore Genetico Arrestati Lenti Trasferibili * P < 0.01 Modificata da Munnè et al, Fertil Steril,, 1995 Gallinelli et al., Dexeus Institut, dati non publiccati

28 Maschile Esterni (fumo, inquinanti) Pelvico Ormonale Ovarico Genetico Endometriale

29 Età Femminile vs Fattore Endometriale Incidenza di maturazione endometriale all embryo transfer senza preparazione specifica (biopsia) : Età Normale Assente / Insufficente < * P <

30 Letteratura e EBM conclusioni

31 Fattore fondamentale è il fattore ovarico come testimoniato dall evidenza clinica (risultati PMA per percentuali di impianto e gravidanza clinica) dall evidenza biologica (qualità ovocitaria, percentuali di aneuploidia)

32 Letteratura: Inquadramento diagnostico

33 Tutta la letteratura degli ultimi 10 anni è concorde nell identificare nella riserva ovarica il parametro di riferimento per la valutazione della fertilità della donna > anni Fanchin 1994, Avrech 1996, Caltier 1996, Lass 1997, Seifer 1997, Tomas 1997, Chang 1998,, Corson 1999, Hall 1999, Creus 2000, Ravhon 2000, Fabregues 2000, Bancsi 2002, RBMonline 2009

34 Metodi Dosaggio FSH basale Dosaggio E2 basale Risposta di E2 e inibina B a somministr. di FSH (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test = EFORT) Dosaggio inibina B basale Risposta di E2 e inibina B a GnRH-agonista (GnRH Administration Test = GAST) Test al clomifene citrato Misurazione eco del n dei foll. antrali e del vol. ovarico Nuovi metodi : dosaggio dell AMH (anti-mullerian hor.)

35 Metodi Dosaggio FSH basale Dosaggio E2 basale Risposta di E2 e inibina B a somministr. di FSH (EFORT) Dosaggio inibina B basale Risposta di E2 e inibina B a GnRH-agonista (GAST) Test al clomifene citrato Misurazione eco del n dei foll. antrali e del vol. ovarico Nuovi metodi : dosaggio dell AMH (anti-mullerian hor.)

36 Pro: metodi semplici (dosaggi immunoradiologici ed immunoflurimetrici) Contro: sensibilità e specificità molto scarse nella identificazione della riserva ovarica Muascher 1988, Scott 1990, Fanchin 1994, Evers 1998, Fabreguas 2000, Dzik 2000, Bancsi 2000, Mikkelsen 2001, Elting 2001

37 Metodi Dosaggio FSH basale Dosaggio E2 basale Risposta di E2 e inibina B a somministr. di FSH (EFORT) Dosaggio inibina B basale Risposta di E2 e inibina B a GnRH-agonista (GAST) Test al clomifene citrato Misurazione eco del n dei foll. antrali e del vol. ovarico Nuovi metodi : dosaggio dell AMH (anti-mullerian hor.)

38 Pro: metodi semplici (dosaggi immunoradiologici ed immunoflurimetrici) Contro: sensibilità e specificità scarse nella identificazione della riserva ovarica Caltier 1996, Corson 1999, Hall 1999, Creus 2000, Ravhon 2000, Fabregues 2000, Bancsi 2002

39 Metodi Dosaggio FSH basale Dosaggio E2 basale Risposta di E2 e inibina B a somministr. di FSH (EFORT) Dosaggio inibina B basale Risposta di E2 e inibina B a GnRH-agonista (GAST) Test al clomifene citrato Misurazione eco del n dei foll. antrali e del vol. ovarico Nuovi metodi : dosaggio dell AMH (anti-mullerian hor.)

40 Pro: metodo semplice, completamento dell assetto basale di FSH e E2 (somministrazione di 100 mg di CC nei gg 5-9 del ciclo e in 10 giornata misurazione FSH basale: riserva ovarica scarsa se FSH > 80 pg/ml) Contro: *dati di letteratura non concordi sul grado di sensibilità e specificità nella identificazione della riserva ovarica * sovrapponibilità alla risposta ovarica alle gonadotropine variabile

41 Misurazione eco del n n dei foll. antrali e del vol. ovarico Pro: Buona sensibilità e specificità in grado di definire una correlazione lineare tra età della donna e riserva ovarica Contro: metodo indaginoso e suscettibile di variabilità dipendente dall operatore (consiste nella misurazione ecografica del volume ovarico e del n dei follicoli di 2-10 mm secondo le formule di calcolo degli ellissoidi: L x W x D x Π/6) Lass 1997, Tomas 1997, Chang 1998, Ng 2000, Bancsi 2002, Scheffer, 2003

42 Metodi Dosaggio FSH basale Dosaggio E2 basale Risposta di E2 e inibina B a somministr. di FSH (EFORT) Dosaggio inibina B basale Risposta di E2 e inibina B a GnRH-agonista (GAST) Test al clomifene citrato Misurazione eco del n dei foll. antrali e del vol. ovarico Nuovi metodi : dosaggio dell AMH (anti-mullerian hor.)

43 L AMH è un membro della famiglia del TGF-beta Nell ovaio è prodotto dalle cellule della granulosa e ha effetto inibitorio sul reclutamento dei follicoli primordiali e sulla responsività follicolare all FSH Non è suscettibile alle variazioni del ciclo mestruale ormono-dipendenti E quindi potenziale marker del pool dei follicoli primordiali quiescenti

44 Pro: metodo relativamente semplice (dosaggi immunoradiologici ed immunofluorimetrici) Contro: *sensibilità e specificità non standardizzate (50%?, 80%?) *differenze cospicue al riguardo in letteratura Josso 1993, Lee 1993, Baarendts 1996, Durlinger , 2002, Fanchin 2003, Weneen 2004, Van Rooij 2002, La marca 2004, Penarrubia 2005, Visser 2006

45 La PMA

46 E nostra opinione che lo studio del fattore utero-tubarico-pelvico deve essere personalizzato in rapporto alle seguenti variabili : età della donna assenza o presenza di chirurgia pelvica e/o malattia infiammatoria pelvica (PID) in anamnesi risultati dello spermiogramma

47 Età Femminile e PMA Gravidanza, % / ciclo ART IUI Modificata da Auyeung et al., J Assist Reprod Genet, 2001

48 Risultati PMA c/o Cntro PMA Ospedale Versilia anni anni

49 maturazione ovocitaria in vitro priming con FSH (150 UI/die dal 3 al 5 gg) con o senza follicolo >10 mm priming con UI HCG 36 h PU di ovociti immaturi dai follicoli antrali di Ø 2-10mm h maturazione in vitro in terreno speciale preparazione endometriale con estradiolo valeriato ICSI e fertilizzazione degli ovociti maturi supporto luteale con progesterone vaginale 2-32 gg embrio-transfer

50 Child, Obste. Gynecol., 02 maturazione ovocitaria in vitro % impianto % gravidanza

51 Dilemma: ART o HRT? GRAZIE DELL ATTENZIONE

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