Scheletro. Epidemiologia e fisiopatologia dell osteoporosi primitiva post-menopausale e secondaria ad endocrinopatie. R. Nuti, G. Martini, R. Valenti.

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1 Scheletro Epidemiologia e fisiopatologia dell osteoporosi primitiva post-menopausale e secondaria ad endocrinopatie R. Nuti, G. Martini, R. Valenti. Cattedra di Medicina Interna U.O. di Malattie Metaboliche e del Ricambio Universita degli Studi di Siena 155

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3 Il tessuto osseo è una struttura dinamica che va incontro a continui processi di rimodellamento per tutto il corso della vita, anche dopo la fine della fase dell accrescimento corporeo. Il meccanismo di rimodellamento e sostenuto essenzialmente da due gruppi di cellule, gli osteoclasti e gli osteoblasti: i primi sono responsabili della fase osteodistruttiva, nota come riassorbimento; i secondi promuovono l attivita osteoformativa, nota come fase di neodeposizione. Il mantenimento della massa scheletrica alla maturità si realizza in funzione del bilanciamento tra le attività osteoclastica ed osteoblastica a loro volta sotto il controllo di fattori regolatori locali e sistemici. La mineralizzazione della matrice organica ha inizio subito dopo la sua secrezione da parte degli osteoblasti (mineralizzazione primaria) ma viene completata solo dopo molte settimane (mineralizzazione secondaria). Gli osteoblasti restano incorporati nella matrice e si trasformano in osteociti. La fase di riassorbimento osseo avviene tramite gli osteoclasti, cellule multinucleate che derivano da cellule ematopoietiche staminali pluripotenti. Gli osteoclasti aderiscono alla matrice ossea e tramite la produzione di enzimi proteolitici e ioni idrogeno riassorbono osso formando le cosiddette lacune di Howship. La sequenza del rimodellamento osseo prende avvio proprio dal riassorbimento osteoclastico a cui segue una fase caratterizzata dall assenza sia di osteoblasti che osteoclasti (fase di inversione); in seguito le lacune di Howship sono occupate dagli osteoblasti che sintetizzano matrice (fase di formazione) fino a produrre un nuovo pacchetto di osso: nell adulto giovane le quantità di matrice riassorbite e sintetizzate sono in equilibrio; negli individui anziani la quantità di nuovo osso è minore di quella distrutta per cui il risultato sarà la riduzione netta della massa scheletrica (1). La regolazione del metabolismo osseo avviene attraverso un meccanismo ormonale, ma è ormai accertato che fattori locali, come ad es. i fattori di crescita, svolgono un ruolo fondamentale. Gli ormoni circolanti possono agire sulle cellule del tessuto osseo sia direttamente che indirettamente, modulando la sintesi o gli effetti di fattori locali che possono, a seconda delle circostanze, stimolare o inibire la formazione o il riassorbimento osseo. Gli ormoni prevalentemente coinvolti sono l ormone paratiroideo, la calcitonina e l 1,25 diidrossicolecalciferolo, ma hanno una importanza rilevante anche gli steroidi sessuali, i glucocorticoidi, gli ormoni tiroidei, l ormone della crescita e l insulina (2). I fattori con una azione diretta sul rimodellamento osseo possono essere sintetizzati dalle cellule osse stesse o da cellule osso-correlate come quelle della cartilagine o del sangue. Fra le sostanze prodotte dalle cellule ossee ricordiamo l IGF I che stimola la sintesi della matrice ossea e la replicazione cellulare osteoblastica, la b2-microglobulina che modula l azione degli IGF s, il TGF- che stimola la replicazione delle cellule progenitrici della linea osteoblastica e la sintesi del collageno, i FGF s che hanno propietà angiogeniche e sono considerati importanti per la neovascolarizzazione e per i processi di riparazione delle microfratture, il PDGF che stimola il riassorbimento osseo e la replicazione delle cellule ossee. Fra i fattori di derivazione ematologica, due sono risultati particolarmente importanti: la IL 1 che, a basse dosi, aumenta la sintesi del collageno mentre a dosaggi più elevati induce il riassorbimento osseo e la replicazione cellulare, ed il TNF a o catechina (3). La osteopatia ossea metabolica più diffusa nel mondo occidentale, dove la nutrizione è normale, è l osteoporosi (4). Questa malattia è caratterizzata da una ridotta massa ossea e da un deterioramento microarchitetturale del tessuto osseo che determina una aumentata fragilità e conseguentemente un aumento del rischio di frattura. Nel tessuto osseo di tipo trabecolare, prevalente nello scheletro assiale, l osteoporosi è caratterizzata da una riduzione della massa ossea, con estremo assottigliamento delle trabecole che appaiono fini, sparse e frammentate; nell osso corticale, tipico dello scheletro appendicolare, si rileva una riduzione dello spessore 157

4 corticale e un allargamento dei canali Haversiani secondo un processo che può giungere fino ad un aspetto di spongiosizzazione della compatta (5). Quando la riduzione della massa ossea avrà raggiunto un valore di soglia, anche un trauma di minima entità sarà in grado di provocare una frattura. Ne consegue che i soggetti affetti da osteoporosi si fratturano con maggiore facilità rispetto ai soggetti sani di pari età. Le fratture osteoporotiche più precoci sono quelle del polso (Colles) che si verificano, di solito, nella decade successiva all avvento della menopausa. Le fratture dei corpi vertebrali si verificano una decade dopo e dall età di 70 aa. circa il 35% delle donne può presentare una o più di tali fratture. Le fratture vertebrali sono sette volte più frequenti nelle donne che negli uomini. La prevalenza e la incidenza delle fratture del collo del femore aumenta dopo i 75 aa. e le donne sono colpite due volte più spesso rispetto agli uomini. All età di 90 aa. è stato stimato che il 33% delle donne e il 17% degli uomini abbiano avuto una frattura del femore (6). Le osteoporosi generalizzate si dividono in due grandi categorie, le forme primitive e quelle secondarie (6,7). Del primo gruppo fanno parte l osteoporosi postmenopausale, la forma senile, che per alcuni A. rappresenta un entita clinica del tutto distinta, l osteoporosi idiopatica giovanile e quella del giovane adulto. Il termine di osteoporosi involutiva viene comunemente utilizzato per comprendere le due forme postmenopausale e senile (8). L osteoporosi postmenopausale rappresenta senza dubbio l osteopatia di piu elevato impatto epidemiologico, tale da costituire attualmente un importante problema di salute pubblica, con inevitabili ricadute sociali ed economiche. La malattia e diffusamente presente, pur con una discreta variabilita tra le diverse popolazioni e i differenti gruppi etnici; e prevalente nella razza bianca e nelle popolazioni asiatiche, mentre la sua diffusione nella razza negra e minore. E stato calcolato negli Stati Uniti che l osteoporosi coinvolge circa 25 milioni di soggetti, e causa qualcosa come 1.3 milioni di fratture ogni anno, di cui la meta a carico dei corpi vertebrali e le altre equamente suddivise tra femore e polso; con una spesa, per le sole fratture di femore, superiore a 8 bilioni di dollari. Studi prospettici hanno sottolineato che in molti paesi si e realizzato negli ultimi decenni un significativo aumento delle fratture patologiche da osteoporosi. Per altro, dato il progressivo invecchiamento della popolazione, e lecito supporre che in un prossimo futuro potremo avere un sostanziale aumento dell incidenza di osteoporosi e quindi di fratture. Rilievi epidemiologici condotti in Europa, e in particolare in Italia, confermano questo trend. L incidenza annuale della frattura di femore e risultata essere 0.75/1000 abitanti, sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nel Regno Unito, e lievemente inferiore a quella degli Stati Uniti (0.89/1000 abitanti) (6). Il meccanismo patogenetico responsabile dell osteopatia e complesso e per alcuni aspetti non del tutto chiaro. Alcuni importanti punti nella patogenesi della malattia sono tuttavia attualmente ben definiti e la loro conoscenza ha reso possibile un razionale approccio terapeutico. La caduta degli estrogeni nel periodo postmenopausale rappresenta senza dubbio l evento patogenetico fondamentale, causa di quell aumento dei processi di riassorbimento osseo da cui deriva la riduzione della massa ossea tipica dell osteoporosi. Tutta una serie di ricerche sperimentali hanno easurientemente dimostrato che le pazienti con osteoporosi postmenopausale presentano una condizione di carente assorbimento intestinale del calcio (9). Il meccanismo attraverso il quale la carenza di estrogeni induce un insufficiente assorbimento intestinale del calcio coinvolge l 1,25(OH)2D3, ormone fisiologicamente deputato alla regolazione dell assorbimento calcico intestinale. E stato infatti dimostrato che nelle pazienti osteoporotiche i livelli circolanti di 1,25(OH)2D3 sono ridotti; e che la somministrazione di 1,25(OH)2D3 158

5 normalizza il trasporto digestivo del calcio (10). La riduzione dei livelli di 1,25(OH)2D3 non e certamente legata ad un deficit del precursore 25OHD3, dal momento che i livelli di questo metabolita sono generamente normali o addirittura elevati, bensì ad una ridotta attivita della 1-alfa-idrossilasi renale. La carenza estrogenica della menopausa si renderebbe pertanto operante attraverso una minore efficienza della 1-alfa-idrossilasi renale, enzima responsabile della trasformazione del 25OHD in 1,25(OH)2D3; da cui una riduzione dell assorbimento intestinale del calcio (11). Per altro anche in quella classificazione che suddivide l osteoporosi involutiva in due forme, I tipo e II tipo, il sistema endocrino della vitamina D e sicuramente coinvolto sotto il profilo fisiopatologico (8). Infatti nell osteoporosi postmenopausale (o di I tipo), che si realizza prevalentemente nei primi 20 anni dopo la menopausa ed è legata direttamente alla deficienza estrogenica, la riduzione dell assorbimento intestinale del calcio si associa a normali livelli di 25OHD, con valori di 1,25(OH)2D ridotti nel 60-70% dei casi e PTH normale o solo lievemente ridotto; e nell osteoporosi senile (o di II tipo) in cui la riduzione del trasporto digestivo del calcio e prevalentemente conseguente al processo di invecchiamento, il sistema endocrino della vitamina D puo andare incontro a due importanti alterazioni, da una parte si puo realizzare una resistenza all azione dell 1,25(OH)2D3 per riduzione dei suoi recettori intestinali (12), dall altra sono spesso ridotti i livelli di 1,25(OH)2D3 non tanto per mancanza di substrato, in quanto i valori di 25OHD3 sono normali, quanto per la riduzione dell attivita della 1-alfaidrossilasi renale (13). Recenti studi genetici hanno prospettato la possibile influenza del genotipo dei recettori per la vitamina D sulla massa ossea, sottolineando ancora una volta i legami tra sistema endocrino della vitamina D e osteoporosi. A ulteriore conferma di questo, sono stati dimostrati ridotti livelli di 1,25(OH)2D3 nel tessuto osseo di pazienti con frattura subcapitata del femore. L identificazione dei recettori per gli estrogeni a livello degli osteoblasti ha permesso di ipotizzare che l aumento dei processi di riassorbimento osseo nel periodo postmenopausale possa derivare direttamente dalla caduta dei livelli estrogenici. E stato a questo proposito sottolineato il ruolo che possono svolgere nella patogenesi della malattia anche fattori locali quali l IL 1, nel senso che il deficit di estrogeni della postmenopausa possa potenziare la capacita delle cellule ossee nel produrre questo potente stimolatore del riassorbimento osseo (3). Sotto il profilo clinico, gli aspetti essenziali dell osteoporosi sono rappresentati dal dolore osseo, dalle fratture patologiche e dalle deformita scheletriche. Il dolore nella maggioranza dei casi apre il quadro clinico della malattia: e solitamente localizzato alla colonna vertebrale, in particolare nel tratto dorso-lombare: si irradia alla faccia anteriore della gabbia toracica e all addome ed e espressione del crollo di un corpo vertebrale. Quando il cedimento avviene nella parte centrale, la vertebra tende ad assumere un aspetto a lente biconcava; quando invece viene interessato il segmento anteriore del corpo vertebrale, la vertebra si deforma a cuneo (14). La comparsa di piu schiacciamenti vertebrali, in particolare nella loro porzione anteriore, porta alla formazione di una cifosi a grande arco, e quindi alla progressiva diminuzione della statura, che spesso supera addirittura i dieci centimetri. Se le fratture vertebrali sono ritenute caratteristiche dell osteoporosi di primo tipo, nota anche come postmenopausale, le fratture del collo femorale sono altresi tipiche della osteporosi senile, o di tipo secondo. Altri segmenti ossei frequentemente sedi di frattura sono l estremita distale del radio e dell ulna, l omero nella sua porzione prossimale, la tibia e il bacino. L osteoporosi secondarie possono riconoscerer diverse cause, quali malattie del sistema 159

6 endocrino, malattie dell apparato gastrontestinale, farmaci. I criteri diagnostici, come accade per le forme primitive, includono la presenza di fratture o un valore di BMD maggiore di 2.5 DS rispetto al picco di massa ossea (15). Tra i più comuni tipi di osteoporosi secondaria ad endocrinopatie deve essere ricordata l osteoporosi da corticosteroidi. L associazione tra eccesso di cortisonici e osteoporosi fu peraltro descritta per primo da H. Cushing, osservando un paziente affetto da iperinsulinismo secondario ad adenoma ipofisario, e già poco dopo l introduzione nella farmacopea ufficiale dei corticosteroidi fu evidente che i pazienti in terapia steoridea prolungata andavano incontro ad una significativa perdita ossea e fratture vertebrali atraumatiche. I cortisonici infatti influiscono sul metabolismo del calcio e sulla funzione delle cellule della matrice ossea attraverso una riduzione della neoformazione ed un incremento del riassorbimento ossei (16): si determina pertanto una progressiva riduzione del volume trabecolare osseo. La ridotta formazione ossea è dovuta soprattutto ad un effetto inibitorio diretto sugli osteoblasti e, in parte, ad una ridotta secrezione gonadica. L aumentato riassorbimento è invece determinato da una iperattività osteoclastica, testimoniata da un incremento delle superfici di riassorbimento e del numero degli osteoclasti (17): sia sulle cellule della serie osteoblastica che su quelle della serie osteoclastica sono stati infatti identificati recettori per i corticosteoridi. I cortisonici possono influenzare inoltre la produzione e l attività di molte citochine e fattori della crescita e soprattutto riducono l assorbimento intestinale del calcio (18). Quest ultimo effetto è determinato dalla carente sintesi delle Calcium Binding Protein (CaBP), dalla carenza di vitamina D e dall accelerata rimozione a livello dei siti recettoriali di 1,25(OH)2D; contribuisce ad un bilancio calcico negativo anche un aumentato riassorbimento tubulare di calcio e fosfato. La demineralizzazione ossea è diffusa a tutto lo scheletro, ma risulta più accentuata a livello dell osso trabecolare: in pazienti in terapia protratta con prednisone, la perdita ossea si aggira intorno al 5.3%/anno a livello del radio e al 12.5%/anno a livello del rachide lombare. Inoltre l osteoporosi cortisonica è caratterizzata da una rapida e precoce perdita di massa ossea: la riduzione di minerale osseo, durante un trattamento prolungato, è più accentuata durante il primo anno di terapia per poi stabilizzarsi già durante il secondo anno (16). Oltre a ciò, recentemente è stato dimostrato come in corso di trattamento steroideo discontinuo la perdita ossea possa essere parzialmente reversibile (19). Alcuni recenti studi non hanno riscontrato significative differenze tra ciò che succede a livello lombare e a livello del femore prossimale, contrariamente a quanto ritenuto in passato, riguardo cioè alla relativa resistenza del femore rispetto al rachide (20), anche se comunque sembra esistere una diversa risposta dell osso corticale agli steroidi: la rima corticale anteriore delle vertebre sembra essere più suscettibile ai cortisonici della corticale del radio. D altra parte la misurazione della BMD lombare con densitometro laterale sembra evidenziare un maggiore grado di osteopenia rispetto alla densitometria effettuata in anteroposteriore (21). E controverso se la perdita ossea indotta da steroidi sia dose-dipendente (16), e comunque non è stabilita l esatta dose-soglia oltre la quale si hanno effetti scheletrici negativi; risultati di alcuni recenti studi suggeriscono che la riduzione di massa ossea si rende più evidente con dosi giornaliere di prednisone di circa 10 mg, mentre altri mostrano una perdita a livello calcaneare, del radio distale e prossimale già con 5 mg/die (22). Anche cortisonici somministrati per via inalatoria ad alte dosi per il trattamento di malattie respiratorie possono avere gli stessi negativi effetti sulla densità e sul turnover osseo. L incidenza di fratture vertebrali indotte da steroidi è stimata sul 3-15% di tutte le fratture, mentre è stato dimostrato come il rischio di frattura femorale sia raddoppiato in pazienti con artrite reumatoide trattati con cortisonici rispetto ai pazienti con 160

7 artrite reumatoide non trattata. Tra le malattie del sistema endocrino che causano osteoporosi deve essere ricordato l ipertiroidismo, che notoriamente è in grado di causare perdita di minerale osseo sia a livello corticale che trabecolare (23). L accentuato turnover osseo che si sviluppa in corso di tireotossicosi è caratterizzato da un aumento del numero degli osteoclasti e dei siti di riassorbimento, e da un aumento del rapporto tra superfici di riassorbimento e di formazione ossea, che si esplica in una perdita ossea (24); infatti in vitro gli ormoni tiroidei, a concentrazioni elevate, stimolano direttamente il riassorbimento osseo. Inoltre, nei pazienti ipertiroidei, l elevato turnover osseo è testimoniato dalle elevate concentrazioni di osteocalcina serica, a riprova dell aumento anche dell attività osteoblastica. Da un punto di vista metabolico, l ipertiroidismo determina uno stimolo al riassorbimento osseo attraverso l incremento del calcio serico, la riduzione del paratormone e calcitriolo e la riduzione dell assorbimento intestinale del calcio: il malassorbimento calcico è perlatro reversibile e si normalizza quando la funzione tiroidea torna nella norma dopo terapia (25). I primi studi densitometrici sullo scheletro appendicolare di pazienti ipertiroidei mostravano solo un marginale decremento della densità minerale ossea (26); la BMD lombare si riduce invece più marcatamente a dimostrazione del fatto che l ipertiroidismo determina una maggiore perdita ossea a livello dello scheletro assiale ( fino al 12.6% in meno). In ogni caso l insorgenza di fratture patologiche è relativamente bassa e ciò è verosimilmente dovuto al fatto che la riduzione della massa ossea può essere reversibile con il trattamento della patologia tiroidea, che in alcuni casi migliora addirittura il quadro densitometrico. Infine, per quanto concerne la terapia sostitutiva con tiroxina nei pazienti ipoo eutiroidei, da alcuni studi emerge che questa non rappresenta un vero e proprio fattore di rischio per la perdita ossea, e che l effetto negativo può essere ulteriormente minimizzato se il dosaggio della tiroxina è aggiustato sui livelli del TSH. L osteoporosi secondaria è spesso riportata come conseguenza anche del diabete mellito; in numerosi studi è descritta una riduzione della massa ossea sia in pazienti giovani che adulti con diabete insulino dipendente (27). La perdita ossea è in genere scarsa e comunque non associata a riduzione della soglia di frattura. In un recente studio è stato visto che pazienti in postmenopausa con diabete di tipo I mostravano una BMD inferiore rispetto ai controllo a livello del collo del femore e del trocantere, mentre non esistevano differenze nell intero scheletro e nel tratto lombare: questi dati confermano che la perdita ossea in corso di diabete è abbastanza scarsa e contribuisce a spiegare la discrepanza tra la frequenza dell osteopenia e la frequenza delle fratture osteoporotiche nei diabetici di vecchia data. Per qunto concerne i bambini affetti da diabete, la riduzione della massa ossea è stimata essere sul 5-21% (28). C è ancora disaccordo sul fatto che la durata del diabete e/o la qualità del controllo metabolico possa influenzare il contenuto minerale osseo: alcuni studi hanno trovano una relazione tra perdita ossea e scarso controllo glicemico, evidenziando il fatto che la massa ossea si riduce tanto più quanto più è lunga la durata della malattia e quanto meno è controllata. Risultati contraddittori si hanno invece da studi sul diabete non insulino dipendente: in alcuni la densità minerale è ridotta, in altri è addirittura aumentata: probabilmente in questo caso influisce la composizione corporea e soprattutto la massa grassa, più che l iperinsulinemia e la resistenza insulinica nei pazienti diabetici di tipo II (29). La più elevata incidenza di fratture (due volte tanto) è da ricondurre verosimilmente alla presenza di complicanze come le neuropatie, l ipoglicemia, le malattie vascolari, che aumentano la percentuale di cadute. Diverse ipotesi sono state proposte come possibili meccanismi patogenetici dell osteopenia diabetica: probabilmente la carenza insulinica 161

8 può inibire gli osteoblasti, sia direttamente che attraverso altri fattori, come testimoniato dai bassi livelli di osteocalcina; l ipercalciuria è frequente e può essere in parte dovuta alla diuresi osmotica; il malassorbimento intestinale del calcio è documentato nei diabetici ed è correlato all alterato metabolismo della vitamina D (con tassi di 25OHD normali e di 1,25(OH)2D ridotto). Ciò sembra essere dovuto alla ridotta concentrazione della proteina legante la vitamina D, alla ridotta sintesi renale di 1,25 e alla diminuzione dei recettori intestinali per la vitamina D stessa. Ad onta della ipercalciuria, del ridotto assorbimento intestinale del calcio e dei bassi livelli di 1,25, non sono osservati segni di iperparatiroidismo secondario o deficit di vitamina D nell osso dei pazienti diabetici, ma segni di carente neoformazione ossea. L anoressia nervosa è frequentamente associata ad osteoporosi e conseguente aumento del rischio di frattura. I fattori che determinano una perdita di massa ossea in questa patologia sono soprattutto l ipogonadismo e la drastica riduzione del peso corporeo (30); dal momento che l anoressia nervosa insorge per lo più nelle prime tre decadi di vita, ciò che contribuisce allo sviluppo dell osteoporosi è soprattutto un ridotto picco di massa ossea, e in ogni caso la riduzione della densità ossea a livello lombare e del femore è inferiore a quella che si osserva in soggetti con amenorrea primaria. In tutti i soggetti anoressici la gravità della perdita ossea si correla con la durata del disturbo nervoso e interessa in egual misura sia l osso trabecolare che quello cortica 162

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13 Scheletro Corretto impiego delle metodiche medico-nucleari e radiologiche nella diagnosi e nel follow-up. Mineralometria ossea computerizzata B. Bagni Università di Modena, Dipartimento di scienze Mediche Oncologiche e Radiologiche, Cattedra di Medicina Nucleare 167

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15 La possibilità di utilizzare farmaci attivi per la terapia dell osteoporosi e la capacità di misurare con gran precisione, accuratezza e riproducibilità la massa e/o la densità ossea hanno reso possibile il controllo di questa malattia multifattoriale. In questi ultimi anni, infatti, sono stati fatti enormi progressi tecnologici che hanno facilitato l applicazione su larga scala delle tecniche di valutazione del grado di osteopenia. e che hanno reso possibile quindi la riduzione dei costi sociali connessi a questa malattia di grande diffusione. L osteoporosi, chiamata epidemia silente, si manifesta con il dolore solo quando sono presenti fratture e la maggior parte dei pazienti affetti da osteoporosi non è affetta da fratture o, perlomeno da alterazioni della colonna vertebrale o del femore tali da indurre dolore. E invece ormai universalmente accettato che il rischio di frattura si strettamente collegato alla diminuzione di densità ossea, come è stato dimostrato che la presenza di una frattura a minimo trauma fa aumentare di venti volte il rischio di contrarne una seconda e questo é senza dubbio legato all osteoporosi e quindi alla diminuzione di massa ossea. La prevenzione delle fratture invalidanti con conseguente riduzione di morbidità e di mortalità costituisce un obiettivo di enorme importanza socio-economica.e necessario dunque poter disporre di mezzi adeguati per valutare la presenza dell osteoporosi prima che si verifichi una frattura e, possibilmente, quando si é ancora in grado di intervenire con mezzi terapeutici efficaci ed efficienti. Attualmente accurate metaanalisi relative all influenza di fattori di rischio di osteoporosi hanno portato alla conclusione che l insieme dei parametri attualmente utilizzati per la diagnosi della malattia ha un potere predittivo limitato al 65%. Comunque i fattori di rischio, sia fissi che modificabili, come l abitudine al fumo e la ridotta massa corporea, possono essere utilizzati per una prima selezione dei pazienti da sottoporre ad analisi densitometrica o, direttamente, a terapia osteoprotettiva. Il più evidente avanzamento nel campo della diagnostica dell osteoporosi si é avuto con il perfezionamento delle tecniche densitometriche e con la possibilità di quantificare il rischio di frattura. La massa ossea è direttamente collegata alla resistenza ed alla deformazione del tessuto osseo e, quindi, all insorgenza delle fratture (come é stato evidenziato da numerosissime pubblicazioni). Si valuta un aumento di 2-3 volte del rischio di frattura in corrispondenza ad una diminuzione di una deviazione standard della massa ossea rispetto ai valori normali normalizzati all età. Numerosi studi longitudinali hanno dimostrato inoltre che esiste una stretta dipendenza tra la densità ossea in un determinato sito di misura ed il rischio di frattura nello stesso sito. Alcuni siti, come il femore e la colonna vertebrale, sono correlati al rischio di frattura in qualunque altro sito. In definitiva il modo migliore per valutare il rischio di frattura in un determinato sito è la misura della densità ossea in quel sito stesso. I dati relativi allo studio SOF, condotto su circa donne di razza bianca di età superiore a 65 anni hanno confermato che la densità ossea è il miglior parametro per predire il rischio di frattura a livello del femorale ed hanno dimostrato che la densità ossea a livello femorale predice ugualmente bene della densità ossea a livello spinale il rischio di frattura in questa sede. L esperienza clinica suggerisce, comunque, la valutazione della densità ossea in 169

16 almeno due siti per poter predire in modo inequivocabile il rischio di frattura. Prima dell avvento della densitometria ossea, la diagnosi di osteoporosi dipendeva dalla presenza di fratture a minimo trauma, cioè le fratture da fragilità ossea. La possibilità di misurare la massa ossea ha al contrario il significato di poter diagnosticare l osteoporosi prima che avvengano le fratture, quindi di poterle, almeno in linea di principio, prevenire. Recentemente l Organizzazione Mondiale della Sanità ha dato la definizione di osteoporosi riferendosi ai valori normali della densità ossea in popolazioni omogenee per sesso e razza. Nella tabella seguente sono riassunte le definizioni dell Organizzazione Mondiale della Sanità. Classificazione dell Osteoporosi secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità basata sui valori della densità ossea. Normale Osteopenia (massa ossea bassa ) Osteoporosi Osteoporosi grave o conclamata Densità ossea (BMD) o contenuto minerale osseo (BMC) entro una deviazione standard (1SD) dal range medio per la popolazione giovane di riferimento ( età inferiore a 30 anni). BMD o BMC inferiore ad una deviazione standard della popolazione giovane di riferimento entro 2.5 deviazioni standard Valori del BMD o del BMC inferiori di 2,.5 deviazioni standard rispetto ai valori di riferimento della popolazione giovane. Valori del BMD o del BMC inferiori a 2.5 deviazioni standard rispetto alla popolazione giovane di riferimento e la presenza di almeno una fragility fracture Si deve tenere presente che le definizioni dell OMS si applicano alla popolazione femminile. Per ciò che riguarda il sesso maschile non esistono ancora dati attendibili per utilizzare queste definizioni senza la dovuta cautela. Sebbene la maggior parte delle Autorità Sanitarie non sia propensa a liberalizzare l utilizzazione della densitometria ossea, soprattutto per programmi di screening, le Organizzazioni Sanitarie, regionali o nazionali, le Organizzazioni Scientifiche e le Associazioni che si interessano dell osteoporosi, come la NOF ( National Osteoporosis Foundation ), hanno prodotto linee guida relative all utilizzazione della densitometria ossea.. Indicazioni per la densitometria ossea: Sono di seguito riassunte le principali indicazioni per la densitometria ossea. 1) Deficienza estrogenica ( per menopausa spontanea o chirurgica, amenorrea prolungata, (quando la decisione di instaurare la terapia sostitutiva é controversa) 170

17 2) Deformità delle vertebre, fratture a minimo trauma o segni di osteoporosi identificati durante un indagine radiologica 3) Monitoraggio della terapia 4) Terapia a lungo termine con corticosteroidi ( 5 mg/die o maggiori) 5) Altre forme di osteoporosi secondaria ( anoressia nervosa, albuso di alcoole, iperparatiroidismo, tireotossicosi, ipogonadismo, malassorbimento, myeloma ecc.) Densitometria ossea La densitometria ossea è stata studiata nei primi anni 60 da Camerun e Soerensen utilizzando una sorgente radioattiva di 125I collimata ed un rivelatore a scintillazione. Il sito di misura della densità ossea scelto era il radio distale in prossimità del polso, dove radio ed ulna hanno una distanza tra le superfici interne di circa 0.5 cm. Il sistema, senza alcun dubbio ingegnoso, utilizzava l attenuazione dei fotoni gamma emessi dalla trasformazione del radionuclide e la loro attenuazione da parte dei tessuti che costituiscono la struttura dell avambraccio. L avambraccio veniva posizionato in un recipiente che funzionava anche da struttura portante e l attrezzatura effettuava una scansione esplorando una sezione trasversa, (dello spessore di alcuni millimetri) dell avambraccio. Come riferimento esterno veniva utilizzata l apofisi stiloidea dell ulna. Il fascio collimato, del tipo pencil beam, aveva un diametro di circa 2 millimetri in corrispondenza della sezione attraversata. I tempi di scansione dipendevano dall attività della sorgente che, normalmente, non superava i 370 MBq. Il risultato era una curva di attenuazione il cui integrale era proporzionale all attenuazione totale dell avambraccio. Utilizzando algoritmi di riconoscimento di bordo, era possibile identificare i profili di attenuazione determinati dal al radio dall ulna separatamente. La radiazione gamma emessa dallo iodio è monocromatica quindi la presenza del tessuto molle attorno al tessuto osseo, in quantità variabile da individuo ad individuo, provoca variazioni significative anche sull attenuazione prodotta dal radio e dall ulna. Per questo motivo le migliori attrezzature erano dotate di un compensatore tissurale, per esempio una vaschetta riempita di acqua, in cui si immergeva l avambraccio durante la misura. Un artificio di questo tipo viene utilizzato anche per la scansione ultrasonora del calcagno. L utilizzazione dell Americio 241, che emette fotoni di due energie diverse, hanno reso possibile effettuare una correzione per l attenuazione dei tessuti molli impostando un sistema di due equazioni in due incognite, la densità del tessuto ossea e la densità del tessuto molle, utilizzando i coefficienti di attenuazione dei fotoni gamma di due energie diverse emesse dall Americio. Molte considerazioni di carattere fisico-matematico ed anatomico portano a concludere che questa tecnologia non possiede la sensibilità, l accuratezza e la riproducibilità sufficiente per misure attendibili di densità ossea. Tali considerazioni si basano sui seguenti punti: La costituzione del tessuto osseo di una sezione trasversale del radio varia molto rapidamente a seconda della distanza della sezione stessa dall olecrano. Il riposizionamento della linea di scansione è problematico e richiede complessi algoritmi o l utilizzazione di scansioni multiple. La composizione della sezione trasversale del radio comprende una porzione ( interna) di tessuto osseo trabecolare ed una porzione (esterna) di osso corticale, quindi la misura di densità si riferisce ad un combinazione di due componenti. D altra parte la SPA si basa su una misura indiretta in quanto l attenuazione globale della 171

18 sezione del radio viene espressa dall integrale di linea dell attenuazione dei fotoni gamma lungo la proiezione lineare del radio ricavata dalla scansione, quindi il sistema deve essere calibrato con uno standard di riferimento di cui sia nota la densità espressa in g/cm. Lo standard di riferimento deve essere compatibile con il tessuto osseo anche per composizione, numero atomico effettivo medio e densità. La scarsa sensibilità e riproducibilità rendono questa metodica assai critica e poco adatta all uso clinico; infatti i centri che la utilizzano sono in netta diminuzione. DXA. Dalla sua introduzione sono trascorsi ormai più di 10 anni. La DXA ( DOUBLE X-RAYS ABSORPTIOMETRY) ha sostituito la DPA (DOUBLE PHOTON ABSORPTIOMETRY), Questa seconda metodica utilizzata fino alla metà degli anni 80, utilizzava una sorgente di Gadolinio che emetteva fotoni gamma di due energie diverse, tali da permettere di valutare l assorbimento del tessuto osseo in presenza di tessuto molle corporeo. Alcune semplici considerazioni pratiche permettono di capire rapidamente i motivi per cui questa metodica è stata abbandonata: Dipendenza del flusso di fotoni dall attività globale della sorgente di gadolinio, Dimensioni della sorgente: il fuoco e, di conseguenza, la risoluzione spaziale delle attrezzature utilizzate per la scansione del femore e della colonna, non permettevano una localizzazione precisa dei segmenti scheletrici di interesse (collo femorale, area intertrocanterica, trocantere e triangolo di Ward o dei corpi vertebrali). I risultati della valutazione densitometrica espressa dal BMD (Bone Mineral Density ) ottenuta dal rapporto BMC/S ( Bone Mineral Cntent / superficie del segmento scheletrico analizzato) non potevano essere precisi in quanto la misura dell area di scansione era affetta da un errore non trascurabile. Inoltre gli algoritmi di bordo necessari alla localizzazione dei segmenti scheletrici di misura non potevano essere adattati alla bassa risoluzione della sorgente il risultato era un notevole errore nella definizione dell area di scansione. L avvento della DXA, cioè l utilizzazione di raggi X bienergetici, ha permesso di ottenere immagini quantitative della colonna vertebrale, del femore delle sezioni periferiche dello scheletro e di tutto il corpo. I raggi X a doppia energia sono normalmente ottenuti variando con frequenza nota (normalmente quella della rete di alimentazione) la tensione al primario del trasformatore elevatore di tensione in modo da ottenere due emissioni impulsive di raggi X di diversa energia. Un secondo metodo è l utilizzazione di filtri, del tipo K-Edge, che producono emissioni spettrali multienergetiche. Con particolari accorgimenti è possibile, inoltre, valutare la massa magra, la componente adiposa la densità ossea media o il contenuto di minerale osseo dell intero corpo. La DXA valuta la BMD, densità di superficiale espressa in g/cm2, in quanto la scansione bidimensionale del sito di interesse ( colonna, femore, avambraccio o l intero corpo), si riferisce alla proiezione su di un piano del sito di interesse, per esempio i corpi vertebrali L2- L4, la stessa immagine che si ottiene con un radiogramma convenzionale della colonna in proiezione PA. In questo caso si valuta la densità dell intera porzione di scheletro proiettata sul piano di scansione, quindi la densità è riferita alla composizione globale delle vertebre: tessuto osseo trabecolare e tessuto osseo corticale. 172

19 La DXA dipende dai seguenti parametri : Energia dei raggi X utilizzati Filtrazione fisica Sorgente di raggi X ( fuoco) Rivelatore Movimento di scansione Algoritmo di riconoscimento dei bordi Analisi spettrale Corrente anodica Distanza fuoco - sito scheletrico da esaminare Correzione per lo spessore attraversato Sistema di riferimento I parametri sopra elencati determinano l accuratezza e la precisione delle misure di densità ossea. Gli algoritmi fondamentali su cui si basa l utilizzazione di fotoni a due energie, per la valutazione della densità ossea in presenza di tessuto molle, vengono utilizzati senza variazioni apprezzabili da tutti i costruttori di attrezzature DXA. Le prime apparecchiature (Lunar, Hologic, Norland) utilizzavano un fascio di raggi X di diametro limitato (ottenuto con diaframmi di diametro inferiore a mm1) ; le immagini dei siti di misura, vertebre, femore o l intero corpo, risultavano di alta qualità ed i tempi di scansione molto elevati, in quanto, la scansione di tipo classico, (identica quella utilizzata nei primi scanner di Medicina Nucleare) richiedeva tempi elevati essendo legato alla bassa intensità di flusso caratteristica del fascio di fotoni X Pencil Beam a doppia energia utilizzato. Il rivelatore di ioduro di Cesio attivato al Tallio o a semiconduttore utilizzato nei dispositivi che utilizzavano il Pencil Beam intercettava completamente il fascio di raggi X emergente dal corpo umano producendo segnali elettrici che, analizzati in una linea integrale, venivano convertiti in numeri da un convertitore analogico-digitale di tipo classico. La matrice in cui veniva rappresentata l attenuazione dei fotoni X alle due energie ha dimensioni classiche di 12X20 cm2 per la colonna vertebrale (da L1 ad L4) oadeguatamente dimensionate per i la scansione del femore o Wohle Body. La dimensione del pixel varia da 0,25 ad, 2 mm. Il risultato di una scansione Pencil Beam (che si ottiene in circa 3-10 minuti per femore e colonna vertebrale a seconda delle attrezzature usate od in circa 15 minuti per la scansione corporea totale), è ineguagliabile per risoluzione spaziale e per la mancanza di artefatti di divergenza tipici della scansione con fasci a ventaglio utilizzati in questi ultimi anni. Il rovescio della medaglia è appunto l elevato tempo di scansione. La radiografia digitale ottenuta consiste in una matrice numerica che contiene i valori di attenuazione, del tessuto attraversato, alle due energie utilizzate. La conversione digitale-analogica e la successiva trasformazione digitale-analogica in livelli di grigio o in pseudocolori vengono effettuate per poter ottenere una rappresentazione leggibile della scansione. Dopo la sottrazione del tessuto molle corporeo dal tessuto osseo, utilizzando un algoritmo di bordo si selezionano i segmenti ossei da esaminare. L intervento dell operatore è possibile per correggere la scelta delle aree di interesse come i corpi vertebrali, il collo del femore, il triangolo di Ward o, nella scansione corporea totale, le sezioni in cui la scansione deve essere suddivisa. La somma dei valori di attenuazione corretta viene rappresentata numericamente come BMC (Bone Mineral Content), viene utilizzato uno standard di riferimento a composizione e 173

20 BMC noti, per calibrare inizialmente lo strumento. La calibrazione iniziale viene effettuata dal costruttore. E possibile di controllare periodicamente la risposta dello strumento utilizzando fantocci standard di riferimento, di tipo antropomorfo, o comunque calibrati con standard primari di idrossiapatite che simula il contenuto minerale del tessuto osseo. L idrossiapatite può, a sua volta, essere sostituita da K2HPO4 in soluzione acquosa. QCT ( Quantitative Computerized Tomography) E una metodica densitometrica altamente specifica che permette la misura della densita ossea a livello del tessuto osseo trabecolare e corticale anche separatamente. La QCT si basa sulla attenuazione dei raggi X. La tecnica utilizzata si avvale di attrezzature di Tomografia Computerizzata. Il sito di misura é la colonna lombare (da L2 a L4). Viene effettuata inizialmente una scansione corporea longitudinale a livello delle vertebre lombari per localizzare con precisione i corpi vertebrali e le sezioni mediane di ognuno di essi. Le scansioni trasversali vengono effettuate in corrispondenza dei piani individuati dalle linee mediane ricavate dalla scansione longitudinale. Lo spessore delle sezioni trasversali non dovrebbe essere inferiore a 0.5 cm per non incorrere in errori dovuti alla disomogeneità del tessuto osseo vertebrale o all effetto volume. Una volta ottenute le sezioni trasversali e la loro rappresentazione sul monitor dell attrezzatura, si effettua la selezione delle aree di interesse a livello del tessuto scheletrico trabecolare dei corpi vertebrali, tenendo conto della presenza del polo vascolare e di eventuali disomogeneità tissurali. Il valore medio delle densità TAC (espressa dai numeri di Hounsfield relative ai pixels contenuti nelle aree di interesse) è proporzionale al BMC della sezione stessa. Il rapporto tra il BMC ed il volume della regione di interesse fornisce il BMD. Lo standard di riferimento, che si può utilizzare insieme al paziente o separatamente, ci permettere di ottenere i valori della densità espressa in g/cm3. La QCT ha un errore di precisione non trascurabile, compreso tra 3 e 8%. La dose di radiazione é elevata da.5 e 10 msievert in relazione al tipo di apparecchiatura utilizzata. Il campo preminente di applicazione è la ricerca. La sensibilità del metodo é superiore a qualunque altro, specialmente nella postmenopausa perché il tessuto osseo trabecolare è maggiormente interessato essendo il rapporto superficie volume molto elevato e, quindi, più sensibile alla deplezione estrogenica. pqct (peripheral Quantitative Computerized Tomography): La pqct sfrutta la tecnologia della TAC e permette, analogamente a quest ultima, di misurare separatamente la densita ossea a livello delle componenti trabecolare e compatta. Il sito scheletrico di misura é il radio ultradistale. La pqct è caratterizzata da un basso errore di precisione (0.5-1%). La dose di esposizione é trascurabile, inferiore a 0.2 usv. I risultati sono espressi per unita di volume osseo esaminato (mg/cm 3 ). I campi preminente di applicazione sono la ricerca, la diagnosi ed il follow-up. Ultrasuoni In questi ultimi anni l utilizzazione delle tecniche per la valutazione della densità ossea con fasci di ultrasuoni tecniche quantitative con ultrasuoni o più semplicemente ultrasuoni 174

21 quantitativi (QUS), si è diffusa enormemente soprattutto per il costo limitato dei dispositivi, l assenza di radiazioni ionizzanti e lo sviluppo di nuove tecnologie. Per una valutazione oggettiva di questi dispositivi bisogna tenere conto delle diverse possibilità di applicazione degli ultrasuoni: Per ciò che riguarda le applicazioni, attualmente la principale è la valutazione del rischio di frattura e per la ricerca. C è ancora molta confusione per ciò che riguarda i parametri da utilizzare per la valutazione del tessuto osseo. La velocità del suono SOS (Speed Of Sound) in m/sec., la BUA ( Broad Band Attenuation) epressa in db/mhz, il sito e tecnologia caratterizzano le diverse metodiche utilizzate. Attualmente numerosi studi indicano che il sito elettivo per la valutazione della BUA e della SOS é il calcagno per la sua particolare costituzione e la predominanza di tessuto trabecolare. Per ciò che riguarda la tecnica di misura, la scansione bidimensionale del calcagno e la concomitante possibilità di effettuare valutazioni della SOS e della BUA su un numero elevato di punti fornisce valori di questi parametri più attendibili rispetto alle tecniche monodimensionali. E stato proposta anche l utilizzazione di una combinazione lineare della SOS e della BUA che dovrebbe meglio rappresentare la densità del tessuto osseo. La scansione bidimensionale del calcagno permette inoltre una precisa localizzazione del sito per il follow-up. 175

22 Appendice Definizione di osteoporosi: L osteoporosi è una malattia sistemica caratterizzata da bassi valori della massa e dal deterioramento della micro architettura del tessuto osseo, con conseguente aumento della frequenza delle fratture a minimo trauma. Densitometria ossea Misura del contenuto di minerale osseo BMC (Bone Mineral Content) o della densità ossea BMD (Bone Mineral Density) con attrezzature basate sull attenuazione dei raggi X o sull attenuazione di fasci ultrasonori. SOS (Speed of Sound in cm/sec) e BUA (Broad Band Attenuation in db/mhz) sono le variabili misurate dalle attrezzature che utilizzano ultrasuoni. Scelta del sito di misura della densità ossea I siti di misura più frequentemente analizzati sono: Colonna lombare (da L1 a L4 o da L2 a L4), femore, (collo, area trocanterica, trocantere, triangolo di Ward), avambraccio (radio ed ulna), wohle body, patella, calcagno, tibia, falangi delle dita delle mani: alcuni siti sono investigati solo con gli ultrasuoni. Colonna vertebrale Sito di principale per la determinazione della densità ossea per la valutazione del rischio di osteoporosi, collegato alla postmenopausa, prima dei 65 anni di età Collo del femore Sito principale per la valutazione del rischio di osteoporosi, dopo i 65 anni di età, quando formazioni calcifiche secondarie (da osteortrite, osteosclerosi, da ateromi aortici) interferiscono con l esame densitometrico a livello vertebrale. Spesso anche la scoliosi accentuata, i crolli vertebrali o semplici deformazioni non consentono l esatta determinazione della densità ossea vertebrale, quindi il sito femorale diviene sito di elezione. Estremità radiale Per l estrema variabilità della componente trabecolare con la posizione di scansione, l esiguità del volume di misura, rappresenta un sito meno specifico della colonna e del femore per la determinazione della densità ossea. In alcuni casi si dimostra sito elettivo con le attrezzature ( pqct) che consentono di valutare la componente trabecolare e quella corticale separatamente. 176