Dieci quesiti in attesa di risposta sull utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale

Transcript

1 point break Dieci quesiti in attesa di risposta sull utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale Roberto Cemin 1, Giuseppe Di Pasquale 2, Paolo Colonna 3, Raffaele De Caterina 4 1 Divisione di Cardiologia, Ospedale Regionale San Maurizio, Bolzano 2 U.O Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna 3 Cardiologia Ospedaliera, Policlinico di Bari 4 Istituto di Cardiologia, Università degli Studi G. d Annunzio, Chieti-Pescara After more than 3 years from the appearance in Italy of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs), their use for the prevention of thromboembolism in atrial fibrillation is still limited, with wide differences in prescriptions across regions. When NOACs became available for clinical practice, several doubts arose about their practical management in the real world. This article analyses the 10 more frequent questions asked by clinicians dealing with NOACs in their daily activity with atrial fibrillation patients. The answers are synthetic and schematic with pragmatic suggestions that could help clinicians in their doubts. Key words. Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Prevention; Thromboembolism. INTRODUZIONE A distanza di oltre 3 anni dall introduzione in Italia del dabigatran e successivamente di rivaroxaban e apixaban, l utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la profilassi tromboembolica della fibrillazione atriale (FA) stenta ancora a decollare, con ampie disomogeneità prescrittive tra le diverse realtà regionali. La prescrizione ancora ridotta dei NAO, e comunque inferiore rispetto alle aspettative, è in parte secondaria alle limitazioni introdotte dai piani terapeutici nazionale e regionali, ma in parte anche ad una comprensibile prudenza da parte dei clinici nell impiego esteso di farmaci realmente innovativi. Nel momento in cui i NAO si sono resi disponibili per il loro utilizzo nella pratica clinica quotidiana, sono sorti una serie di interrogativi relativi alla gestione pratica di questi farmaci nel mondo reale. Nella presente rassegna sono stati identificati i 10 quesiti più frequentemente sollevati dal clinico che gestisce sul campo il paziente con FA. Le risposte ai quesiti esprimono il punto di vista degli autori, in parte tuttavia supportato dalle evidenze provenienti dalle sottoanalisi condotte all interno dei grandi trial clinici randomizzati con i NAO nella FA, studi prospettici pubblicati successivamente, documenti di consenso e guida pratica della European Heart Rhythm Association (EHRA) Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Roberto Cemin dichiara di aver ricevuto onorari come membro di Local Expert Panel per Daiichi-Sankyo. Giuseppe Di Pasquale dichiara di aver ricevuto onorari per letture a congressi da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo. Paolo Colonna dichiara di aver ricevuto onorari e/o fondi per la ricerca da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo. Raffaele De Caterina dichiara di aver ricevuto onorari e/o fondi per la ricerca da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Novartis. Per la corrispondenza: Dr. Roberto Cemin Divisione di Cardiologia, Ospedale Regionale San Maurizio, Via L. Boehler 5, Bolzano roberto.cemin@sabes.it QUESITO N. 1 Che cosa si intende per fibrillazione atriale non valvolare? Il termine FA valvolare e quello corrispettivo di non valvolare sono stati usati con accezioni diverse nelle varie linee guida e nei trial che hanno portato alla registrazione dei NAO. Le linee guida dell American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm Society (ACCF/AHA/HRS) del 2011 limitano l utilizzo del termine storico FA non valvolare ai casi in cui il disturbo del ritmo avvenga in assenza di valvulopatia reumatica, di un pregresso impianto di protesi valvolare o di una pregressa riparazione valvolare mitralica 2. Le linee guida dell American College of Chest Physicians (ACCP) del 2012 includono solo la stenosi mitralica e gli impianti valvolari in genere tra i casi da assoggettare a FA valvolare 3. Nell aggiornamento 2016 delle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) 4 si riconosce che la terminologia non è né uniforme né soddisfacente, e si include nel termine valvolare la FA correlata alla valvulopatia reumatica (principalmente alla stenosi mitralica) o alla presenza di protesi valvolari meccaniche 4. In realtà la confusione terminologica è riflessa dalla percezione dei cardiologi italiani, che solo nel 57% dei casi ritengono chiare le definizioni 5. Il problema è diventato cruciale con l introduzione dei NAO, in quanto il loro uso è limitato alla FA non valvolare. Tale termine è stato inteso in senso molto restrittivo per il dabigatran etexilato nello studio RE-LY, escludendo non solo i pazienti con anamnesi di FA e portatori di protesi valvolari, ma anche quelli con qualsiasi forma di valvulopatia emodinamicamente rilevante 6. Gli altri trial hanno utilizzato il termine di FA valvolare in modo meno restrittivo: il ROCKET AF ha escluso solo pazienti con stenosi mitralica emodinamicamente significativa o protesi valvolari, ma ha permesso l inclusione di quelli con malattie valvolari diverse, nonché di pazienti con pregresse anuloplastica, commissurotomia o altre valvuloplastiche 7. Lo studio ARISTOTLE 8 ha escluso pazienti con stenosi mitralica 1

2 R Cemin et al Come consiglio generale, si raccomanda cautela all uso dei NAO già per riduzioni della CrCl tra 50 e 30 ml/min, e di non usarli, con alcune eccezioni, per CrCl <30 ml/min 4. Ci sono però delle precisazioni da fare farmaco per farmaco, che derivano in parte dai foglietti illustrativi (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, RCP) dei vari farmaci, e in parte dalle linee guida, e specificatamente: dabigatran: approvato solo per CrCl 30 ml/min, per CrCl 50 ml/min non è richiesto alcun aggiustamento posologico, per CrCl ml/min, 150 mg bid è possibile (secondo l RCP), ma è raccomandato il dosaggio di 110 mg bid (linee guida ESC), il dosaggio di 75 mg bid è approvato solo negli Stati Uniti e non verrà discusso qui; rivaroxaban: approvato per CrCl 15 ml/min, per CrCl 50 ml/min non è richiesto alcun aggiustamento posologico, per CrCl ml/min, usare 15 mg/die; apixaban: approvato per CrCl 15 ml/min, per creatinina sierica 1.5 mg/dl non è richiesto alcun aggiustamento posologico. L RCP specifica di ridurre la dose da 5 a 2.5 mg bid in presenza di due dei tre seguenti criteri: età 80 anni, peso 60 kg, creatinina >1.5 mg/dl, per CrCl ml/min, ridurre il dosaggio a 2.5 mg bid; edoxaban: approvato per CrCl 15 ml/min, per CrCl 50 ml/min non è richiesto alcun aggiustamento posologico, per ml/min, ridurre il dosaggio a 30 mg/die. I NAO non andrebbero somministrati per riduzioni della CrCl <15 ml/min. Pertanto questi farmaci non vanno sommimoderato-severa ed altre condizioni diverse dalla FA che richiedessero di per sé l anticoagulazione cronica (ad esempio le protesi meccaniche), permettendo tuttavia il reclutamento di pazienti con altri tipi di valvulopatie e con bioprotesi. Infine, lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 ha escluso pazienti con stenosi mitralica moderato-severa, mixoma atriale e protesi valvolari meccaniche, accettando le altre valvulopatie 9. Questo diverso comportamento ha determinato diverse indicazioni registrative dei vari NAO. In una recente analisi pubblicata al riguardo 10, dopo un attenta revisione di tutta la letteratura attuale, è stato riconosciuto che i NAO, quando utilizzati in situazioni di FA con valvulopatie diverse dalla stenosi mitralica e dalle protesi meccaniche, non hanno portato a risultati diversi rispetto ad altri pazienti con FA, ed è stato quindi proposto il termine di mechanical and rheumatic mitral valvular AF (MARM-AF) come descrizione accurata di un entità meritevole di essere tenuta separata da altre forme di FA che attualmente esclude il trattamento con NAO. Tale categoria ha anche, tuttavia, importanti potenziali disomogeneità al suo interno 10 : mentre infatti nei portatori di protesi meccaniche un trial, il RE-ALIGN, ha mostrato il comportamento di un NAO il dabigatran significativamente peggiore rispetto al warfarin 11, nella FA che accompagna la stenosi mitralica andrebbero effettuati trial ad hoc, in quanto attualmente non esistono 12. Allo stato attuale anche i recenti suggerimenti dell EHRA 1 contemplano le seguenti valvulopatie tra i possibili campi di utilizzo dei NAO nei pazienti con FA: tutte le valvulopatie lievi-moderate su valvole native ad eccezione della stenosi mitralica moderata, stenosi aortica grave (dati limitati), bioprotesi (tranne che nei primi 3 mesi dopo l intervento), riparazioni mitraliche (tranne che nei primi 3-6 mesi dopo l intervento), interventi di riparazione mitralica percutanea (MitraClip), interventi di impianto transcatetere di valvola aortica (in cui però mancano dati prospettici e può essere necessaria la combinazione con uno o due farmaci antipiastrinici), cardiomiopatia ipertrofica (talora a torto inclusa tra le valvulopatie, e in cui peraltro mancano dati prospettici). Pur mancando dati specifici a riguardo, si può ritenere accettabile il ricorso ai NAO nei pazienti con FA ed esiti di commissurolisi mitralica percutanea per mitrale reumatica. A queste situazioni aggiungeremmo anche le insufficienze aortiche e mitraliche gravi, in presenza delle quali i NAO non dovrebbero associarsi a risultati differenti rispetto agli antagonisti della vitamina K (AVK). Nelle sottoanalisi dei grandi trial sulla FA, infatti, rivaroxaban 13, apixaban 14 e dabigatran 15 hanno dimostrato un efficacia almeno similare agli AVK nella prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti con valvulopatie significative. Per chiarezza si ricorda ancora una volta che da questi trial venivano esclusi i pazienti con protesi meccaniche e stenosi mitralica media o grave nei quali l utilizzo dei NAO rimane controindicato. QUESITO N. 2 L uso dei nuovi anticoagulanti orali nell insufficienza renale: che valori di insufficienza renale bisogna considerare come controindicazione all utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali? Quando devono essere ridotti i dosaggi? Come ci si comporta di fronte ad un transitorio peggioramento della funzionalità renale (diarrea, disidratazione, ecc.)? È possibile utilizzare i nuovi anticoagulanti orali nel paziente in dialisi? A differenza dei farmaci anti-vitamina K, che vengono essenzialmente metabolizzati per via epatica 16, i NAO sono tutti eliminati, almeno in parte, per via renale 17. La percentuale di eliminazione renale è massima (oltre l 80%) per il dabigatran, intermedia (circa il 50%) per edoxaban e minima per rivaroxaban e apixaban 1. In presenza di una funzione renale ridotta, si assisterà ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei NAO, implicando una controindicazione al loro utilizzo o una riduzione del dosaggio. Sebbene esistano diversi modi per valutare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), la formula di Cockcroft-Gault, che stima la clearance della creatinina (CrCl) come approssimazione alla GFR considerando sesso, età, peso corporeo e creatinina sierica 18 è quella che è stata sinora più usata nei trial con i NAO, ed è pertanto raccomandata. La formula è qui riportata per comodità: (140 età) x massa (in kg) x [0.85 se femmina] CrCl = 72 x creatinina sierica (in mg/dl) 2

3 Dieci quesiti sui NAO nistrati a pazienti in dialisi, almeno fino a quando nuovi dati non siano disponibili. Le raccomandazioni cautelative all uso dei NAO già per riduzioni della CrCl tra 30 e 50 ml/min, e ancor più per CrCl tra 15 e 30 ml/min (valori per i quali sono utilizzabili tra l altro solo alcuni NAO) 1 vanno tenute ben presenti perché per questi valori di GFR stati di disidratazione, febbre, infezioni intercorrenti e altre comorbilità comportano forti escursioni della funzione renale, con conseguente pericolo di sovradosaggio. In presenza di alti valori di GFR è ragionevole ipotizzare una riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci ad alto livello di escrezione renale, con conseguente diminuzione della loro efficacia. Tale evenienza si è verificata nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 non tanto per una riduzione dell efficacia antitrombotica di edoxaban, quanto piuttosto per un aumento di efficacia del warfarin nei soggetti con GFR elevata. Di fatto l American Food and Drug Administration (FDA) raccomanda di non utilizzare edoxaban nei pazienti con CrCl >95 ml/min. Per converso la European Medicines Agency (EMA) ha ritenuto semplicemente di consigliare che edoxaban sia utilizzato in pazienti con alta CrCl dopo attenta valutazione individuale del rischio tromboembolico e di sanguinamento. QUESITO N. 3 Fino a quale età e con quali limitazioni possiamo utilizzare i nuovi anticoagulanti orali? La prevalenza della FA aumenta con l età, arrivando fino al 10% circa nei pazienti di età >80 anni. Analogamente il rischio di ictus correlato alla FA aumenta con l età ma, nonostante questo, i pazienti più anziani sono proprio quelli meno trattati con terapia anticoagulante orale (TAO). Il sotto-trattamento dei pazienti anziani (>75 anni) e molto anziani (>80 anni) è in relazione a diversi fattori, ma in particolare al timore delle complicanze emorragiche, soprattutto cerebrali, che aumentano con l età I pazienti anziani, di solito scarsamente rappresentati nei trial clinici, compresi quelli storici con il warfarin nella FA, sono ampiamente presenti negli studi condotti con i NAO nei pazienti con FA. La proporzione di pazienti di età 75 anni arruolata negli studi di fase III della FA è del 40% nello studio RE-LY, del 44% nel ROCKET AF, del 31% nell ARISTOTLE, del 27% nell ENGAGE AF-TIMI 48 e il numero totale di pazienti di età 75 anni è di oltre , conferendo una potenza statistica assolutamente adeguata per potere eseguire analisi affidabili di sottogruppi. Le analisi dei sottogruppi dei pazienti di età 75 anni e 80 anni confermano che il rischio assoluto degli eventi trombotici ed emorragici aumenta con l età e che esiste una coerenza dei risultati complessivi dei trial anche nei pazienti anziani Rispetto agli AVK tutti i NAO hanno comunque ridotto il rischio di emorragia intracranica, anche nei pazienti anziani. In pazienti di età 75 anni l apixaban comporta un incidenza inferiore di emorragie maggiori rispetto al warfarin. Un incidenza di emorragie simile al warfarin si è verificata con dabigatran 110 mg, rivaroxaban ed edoxaban. L unica eccezione è rappresentata dai pazienti anziani trattati con dabigatran 150 mg nei quali il rischio di emorragie maggiori è più elevato rispetto agli utilizzatori di warfarin. L eccezione dello studio RE-LY può essere spiegata dal fatto che, a differenza degli altri studi, il dosaggio del farmaco non veniva ridotto in pazienti con specifiche caratteristiche, quali disfunzione renale, età avanzata e basso peso corporeo. La prevalente eliminazione renale del dabigatran rispetto agli altri NAO costituisce un altra possibile spiegazione in considerazione dell elevata prevalenza di moderata insufficienza renale negli anziani. I risultati dello studio RE-LY hanno dimostrato di essere riproducibili anche nella pratica clinica di pazienti real world. In un ampia coorte di pazienti nord-americani con FA assistiti dal Medicare il dabigatran è risultato associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin 25. L aumentato rischio di emorragie gastrointestinali che era stato riscontrato nello studio RE-LY è stato confermato soltanto nelle donne di età 75 anni e negli uomini di età 85 anni. Inoltre, l effetto benefico del dabigatran sulla mortalità non si è verificato nelle donne di età 85 anni nelle quali si assisteva ad una tendenza a mortalità più elevata con il dabigatran rispetto al warfarin. Bisogna però sottolineare che, non essendo approvato negli Stati Uniti il dosaggio di dabigatran 110 mg bid, la maggioranza dei pazienti anziani del registro Medicare assumeva la dose di 150 mg bid, con solo una minoranza di pazienti trattati con la dose di 75 mg bid approvata dalla FDA. Trasferendo le informazioni dai trial alla pratica clinica si può affermare che non esistono limiti di età per l utilizzo dei NAO nei soggetti con FA. Le perplessità inizialmente avanzate all epoca dell introduzione del dabigatran negli Stati Uniti erano in relazione ad emorragie gravi verificatesi in pazienti anziani con insufficienza renale inappropriatamente trattati con dabigatran 26,27. Al contrario, in assenza di controindicazioni, i NAO nei pazienti anziani con FA andrebbero preferiti agli AVK in considerazione della drammatica riduzione del rischio di emorragia intracranica correlata alla TAO che proprio nell anziano costituisce una remora per l anticoagulazione. Un altro motivo per preferire i NAO negli anziani con FA è costituito dalla frequente prescrizione di farmaci concomitanti. Le potenziali interazioni farmacologiche sono estremamente numerose per gli AVK e limitate per i NAO e questo costituisce un elemento ulteriore di maggiore garanzia sia in termini di efficacia che di sicurezza della TAO 28,29. Un limite per l utilizzo dei NAO negli anziani è sicuramente costituito dalla disfunzione renale per cui è necessaria un accurata determinazione della CrCl prima dell inizio del trattamento con i NAO e controlli semestrali o più ravvicinati in base al grado di disfunzione renale. Nei pazienti anziani è opportuna un individualizzazione del dosaggio dei NAO ricorrendo ai dosaggi più bassi (dabigatran 110 mg bid; rivaroxaban 15 mg; apixaban 2.5 mg bid; edoxaban 30 mg) in presenza di moderata disfunzione renale (CrCl ml/min). Nei pazienti con funzione renale ai limiti per l utilizzo dei NAO (CrCl ml/min) è preferibile l utilizzo di NAO con minore eliminazione renale (rivaroxaban, apixaban o edoxaban). È inoltre importante soprattutto negli anziani limitare l utilizzo concomitante dell aspirina, che aumenta significativamente il rischio di emorragie maggiori. L utilizzo combinato di farmaci antiaggreganti piastrinici con gli anticoagulanti orali è molto spesso inappropriato 30 e deve essere limitato a situazioni particolari e per il più breve tempo possibile, attuando sempre in questi casi una protezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica. 3

4 R Cemin et al Riassumendo possiamo affermare che: sono ampiamente disponibili dati sull utilizzo dei NAO nei pazienti anziani, derivanti dalle analisi sia dei trial che del mondo reale; non ci sono limiti di età per l utilizzo dei NAO; nei pazienti anziani i NAO sono da preferire agli AVK per il ridotto rischio di emorragia intracranica; i pazienti anziani assumono spesso molti farmaci, che interferiscono meno con i NAO rispetto agli AVK (vedi quesito n. 4); i pazienti anziani hanno più frequentemente problemi renali rispetto ai giovani e quindi sono consigliabili controlli ravvicinati di creatinina e GFR negli utilizzatori di NAO; in presenza di una moderata insufficienza renale (CrCl ml/min) sono raccomandabili i bassi dosaggi di ogni NAO; l utilizzo di aspirina ed altri antiaggreganti piastrinici va limitato al massimo. QUESITO N. 4 Quali sono i determinanti principali delle interazioni terapeutiche con i nuovi anticoagulanti orali e all associazione di quali farmaci bisogna fare attenzione? Pur presentando i NAO meno interazioni con gli altri farmaci o con l assunzione di cibo rispetto agli AVK, bisogna tenere conto di alcuni aspetti fondamentali. Cibo La biodisponibilità del rivaroxaban risente della concomitante assunzione di cibo, mentre apixaban e dabigatran no. La biodisponibilità di edoxaban, invece, risulta aumentata del 5-20% dalla concomitante assunzione di cibo. Per ottenere la massima biodisponibilità del rivaroxaban bisogna quindi assumerlo dopo un pasto, mentre per gli altri tre NAO non si raccomandano particolari attenzioni. Le compresse di rivaroxaban e apixaban possono inoltre essere tritate e somministrate attraverso il sondino nasogastrico, rimanendo la loro biodisponibilità pressoché invariata 1,31, mentre le capsule di dabigatran non vanno mai aperte. Etnia Soggetti di etnia asiatica hanno una biodisponibilità di dabigatran aumentata del 25% a causa di una ridotta clearance renale del farmaco 32, ma questo non implica la necessità di una riduzione del dosaggio. Assorbimento/secrezione La glicoproteina P (gp-p) si localizza a livello intestinale (enterociti) e renale ed agisce come pompa di efflusso : è un trasportatore che previene l assorbimento intestinale di alcuni farmaci e ne aumenta la secrezione renale. Tutti i NAO diffondono dal lume intestinale al citoplasma degli enterociti ed in seguito nel circolo sanguigno ma, essendo substrati della gp- P, vengono da essa intercettati e ritrasporti nel lume intestinale. In questo modo l assorbimento e la biodisponibilità dei NAO risultano ridotti. La gp-p contribuisce anche all escrezione renale dei NAO 33. È quindi evidente che i farmaci che inibiscono la gp-p aumentano l assorbimento dei NAO e riducono la loro escrezione, aumentandone quindi l attività, a volte anche in modo significativo. Al contrario, i farmaci induttori della gp-p ne potenziano l efficacia, riducendo l assorbimento intestinale dei NAO ed aumentandone l escrezione renale. In questo modo si determina una minor biodisponibilità di tali farmaci e quindi una ridotta efficacia clinica. La breast cancer resistance protein (BCRP) è localizzata prevalentemente a livello di fegato, enterociti intestinali e rene. È un trasportatore che previene l assorbimento intestinale di alcuni farmaci e ne aumenta la secrezione renale agendo, analogamente alla gp-p, come pompa di efflusso 34. Svolge anch essa un ruolo nell assorbimento e secrezione dei NAO, particolarmente per quanto riguarda il rivaroxaban. Come per la gp-p, la sua inibizione aumenta l assorbimento dei NAO e riduce la loro escrezione renale. Dipiridamolo, cimetidina, clorotiazidi, sulfasalazine, metotrexate, leflunomide, nitrofurantoina, alcuni chemioterapici tra i quali le antracicline, substrati endogeni (estroni o acidi biliari), porfirine e flavonoidi sono substrati di questo trasportatore che interferiscono in modo competitivo con la sua funzione, ma sono clinicamente poco influenti nell interazione con i NAO. Omeprazolo, ritonavir ed alcuni chemioterapici ne sono invece inibitori ed hanno un ruolo più rilevante nell assorbimento/escrezione dei NAO, che rimane però sempre marginale 35. Metabolismo A livello epatico rivaroxaban e, in modo minore, apixaban vengono metabolizzati dall isoforma 3A4 del citocromo P450, mentre il dabigatran non risente di questo processo, che interessa solo marginalmente (5%) edoxaban 1. Il rivaroxaban viene in minima parte metabolizzato anche dall isoforma 2J2 del citocromo P450. Gli inibitori del citocromo aumentano l effetto dei NAO, rendendoli a volte pericolosi, mentre gli induttori accelerano la velocità di smaltimento del farmaco, la cui efficacia quindi si riduce. Le recenti linee guida dell EHRA 1 forniscono un esaustivo schema dei farmaci da evitare nei pazienti in terapia con NAO, specificando anche quando risulta opportuno ridurne il dosaggio. I problemi principali derivano dai farmaci che interagiscono con la gp-p e con il citocromo P450 e che quindi aumentano o riducono l effetto dei NAO. Essendo la biodisponibilità del dabigatran molto inferiore a quella di rivaroxaban, apixaban o edoxaban, piccole variazioni del suo assorbimento hanno un impatto sui livelli plasmatici molto maggiore rispetto a quello che si verifica per gli altri tre 1. A tali interazioni farmacologiche va affiancata la valutazione clinica, con l opportunità di ridurre il dosaggio dei NAO nei pazienti a rischio emorragico aumentato (età avanzata, funzionalità renale ridotta, basso peso corporeo, concomitante assunzione di terapia steroidea sistemica, antiaggreganti piastrinici ed antinfiammatori non steroidei, sanguinamento gastrointestinale pregresso o attivo, recente intervento chirurgico su cervello o occhio, trombocitopenia e HAS-BLED score 3). Nell utilizzo dei NAO, i principali farmaci a cui porre attenzione 1 sono: verapamil: inibisce in modo significativo la gp-p, anche se le forme a rilascio modificato determinano un interazione minore; tale effetto è particolarmente evidente per il dabigatran, di cui si raccomanda la riduzione del dosaggio. Per le forme di verapamil a rilascio immediato si consiglia l assunzione almeno 2h prima di quella del dabigatran in modo da ridurre l interazione. L effetto del verapamil su rivaroxaban e apixaban non è clinicamente rilevante, mentre aumenta del 50% la biodisponibilità di edoxaban. 4

5 Dieci quesiti sui NAO Nei pazienti in terapia con verapamil, la somministrazione di edoxaban non richiede una riduzione del dosaggio, ma bisogna tenerne conto se associato ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo); diltiazem: inibisce meno la gp-p rispetto al verapamil, provocando interazioni clinicamente non rilevanti. Aumenta però del 40% le concentrazioni plasmatiche di apixaban e quindi bisogna tenerne conto se associato ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo); dronedarone: il suo utilizzo con dabigatran è controindicato a causa del suo potente effetto sulla gp-p, che fa pressoché raddoppiare l effetto del dabigatran. Non ci sono interazioni clinicamente rilevanti con rivaroxaban e apixaban, ma bisogna tenerne conto se associato ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo). Il dosaggio di edoxaban andrà dimezzato quando sommisignificativo l effetto; nistrato insieme a dronedarone, che ne aumenta in modo amiodarone: aumenta leggermente i livelli sierici del dabigatran ed edoxaban, ma senza conseguenze clinicamente rilevanti; è consigliata una certa attenzione nel suo utilizzo con tutti i NAO, in particolar modo se si associa ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo); chinidina: aumenta l efficacia di dabigatran ed edoxaban, il cui dosaggio andrà ridotto in presenza ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo. Non ci sono dati a riguardo su apixaban e rivaroxaban; claritromicina ed eritromicina aumentano del 90% l effetto di edoxaban, il cui dosaggio in questi casi si raccomanda di dimezzare. Bisogna porre attenzione nel caso di utilizzo di dabigatran o rivaroxaban insieme a claritromicina o eritromicina in presenza di altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo); l utilizzo di farmaci antivirali (ritonavir) e antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo) risulta controindicato con i NAO, in quanto ne aumenta l effetto attraverso la competizione con gp-p e la BCRP, associandosi spesso anche all inibizione del citocromo 3A4. In corso di terapia con antimicotici azolici l unico NAO utilizzabile, riducendone il dosaggio, sarebbe edoxaban; fluconazolo: può essere somministrato per via sistemica in- sieme a rivaroxaban, il cui dosaggio andrà ridotto in presenza di ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare un suo utilizzo con dabigatran, apixaban o edoxaban; ciclosporina e tacrolimus competono con la gp-p e sono controindicati con dabigatran mentre non ci sono dati sufficienti per rivaroxaban ed apixaban. Se somministrati con edoxaban, bisogna ridurre il dosaggio di quest ultimo; carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico (erba di San Giovanni) sono forti induttori di gp-p, BCRP, citocromo P450 isoforma 3A4 e 2J2, e riducono in modo significativo i livelli plasmatici di rivaroxaban, apixaban, dabigatran e, in modo minore, edoxaban; sono quindi controindicati in associazione terapeutica, tranne che con edoxaban, la cui riduzione plasmatica del 35% non viene ritenuta clinicamente rilevante; rifampicina: forte induttore di gp-p, BCRP, citocromo P450 isoforma 3A4 e 2J2; riduce in modo significativo i livelli plasmatici di rivaroxaban, apixaban, dabigatran e, in modo minore, edoxaban. Quest ultimo va incontro ad un aumento compensatorio dei metaboliti attivi e risulta quindi l unico NAO utilizzabile con la rifampicina, anche se sarebbe meglio non ricorrervi. Altri farmaci hanno interazioni meno rilevanti con i NAO. Per una valutazione dettagliata si rimanda alle linee guida recentemente pubblicate dall EHRA 1. QUESITO N. 5 Come ci si comporta con i pazienti che assumono la duplice terapia antiaggregante? Si stima che circa il 20% dei pazienti con FA andrà incontro nel corso della vita ad un intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea con impianto di stent 36. In questi pazienti esiste l indicazione alla TAO con warfarin in aggiunta ad aspirina e clopidogrel, la cosiddetta triplice terapia 37. La stessa indicazione esiste per i pazienti con FA e sindrome coronarica acuta (SCA) indipendentemente dall esecuzione dell angioplastica coronarica. In mancanza di trial clinici randomizzati di adeguate dimensioni le raccomandazioni per la gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con FA e stenting coronarico provengono da documenti di consenso. Il documento di consenso più recente dell ESC 38 in collaborazione con altre società scientifiche raccomanda la triplice terapia con warfarin, aspirina e clopidogrel come trattamento iniziale da protrarre per il più breve tempo possibile, mantenendo ridotta l intensità dell anticoagulazione (international normalized ratio [INR] target ). Inoltre dovrebbero essere evitati i nuovi inibitori P2Y 12 quali prasugrel e ticagrelor ed attuata una protezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica. La triplice terapia riduce significativamente il rischio di ictus e trombosi di stent, ma nello stesso tempo aumenta di 2 volte il rischio di emorragie maggiori rispetto alla doppia antiaggregazione piastrinica o al warfarin associato all aspirina 39,40. Un unico trial clinico randomizzato, il WOEST, ha finora testato la possibilità di omettere l aspirina in pazienti in warfarin sottoposti ad angioplastica coronarica, dimostrando che una duplice terapia con warfarin e clopidogrel rispetto alla triplice terapia con warfarin, clopidogrel e aspirina comporta meno complicanze emorragiche senza aumento degli eventi trombotici ed in particolare della trombosi di stent 41. Le dimensioni dello studio WOEST non erano tuttavia adeguate per valutare outcome di efficacia quali trombosi di stent e morte, ma solo per valutare endpoint di sicurezza. Nonostante questi limiti il documento di consenso ESC raccomanda la possibilità di omettere l aspirina attuando una duplice terapia con warfarin e clopidogrel in alternativa alla triplice terapia in pazienti selezionati con basso rischio di trombosi di stent e di recidive ischemiche. Con l avvento dei NAO in alternativa gli AVK si pone il problema del loro utilizzo nei pazienti in FA con indicazione all angioplastica coronarica. Finora nessuno dei NAO è stato testato in questo contesto, anche se esistono studi in corso con i diversi NAO (PIONEER AF-PCI con rivaroxaban; RE-DUAL PCI con dabigatran; AUGUSTUS con apixaban ed EVOLVE-PCI con edoxaban). 5

6 R Cemin et al L unico studio clinico condotto con i NAO nella FA nel quale era consentito che i pazienti potessero assumere la doppia antiaggregazione piastrinica è lo studio RE-LY, nel quale circa 800 pazienti hanno ricevuto per un certo periodo di tempo una terapia concomitante con aspirina e clopidogrel. L uso concomitante della doppia antiaggregazione piastrinica ha comportato un aumento del rischio di emorragie maggiori (hazard ratio 2.31) ancora più elevato rispetto all aumentato rischio emorragico (hazard ratio 1.60) osservato con l associazione di un singolo antiaggregante piastrinico 42. Nei pazienti in triplice terapia il rischio assoluto di emorragie maggiori è risultato più basso con dabigatran 110 mg bid in confronto a dabigatran 150 mg bid e warfarin, anche se le differenze in considerazione del ridotto numero di pazienti non sono risultate significative. In attesa dei risultati dei trial in corso e sulla base delle evidenze finora disponibili, riteniamo che possano essere suggerite le seguenti raccomandazioni. Nei pazienti con FA già in trattamento con uno specifico NAO che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica o sviluppano una SCA, non esistono validi motivi per attuare uno switch da NAO ad AVK 43. Il paziente proseguirà il NAO in corso in associazione ad aspirina e clopidogrel. In questo caso dovrà essere prestata la massima attenzione all utilizzo del basso dosaggio dei singoli NAO (dabigatran 110 mg bid, rivaroxaban 15 mg, apixaban 2.5 mg bid, edoxaban 30 mg) laddove esistano le condizioni previste dalle linee guida per la riduzione della dose. Nei pazienti in doppia antiaggregazione piastrinica dopo stenting coronarico o SCA che sviluppano FA la scelta tra AVK e NAO dovrebbe essere basata sugli stessi criteri che guidano la scelta per i pazienti con FA in generale. Se si sceglie di utilizzare un NAO, l opzione più ragionevole potrebbe essere il dabigatran al dosaggio ridotto di 110 mg bid in aggiunta a clopidogrel e aspirina. Anche per i NAO valgono le stesse raccomandazioni relative alla triplice terapia con warfarin: durata più breve possibile della terapia di associazione, astensione dall utilizzo dei nuovi inibitori P2Y 12 quali prasugrel e ticagrelor e protezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica. QUESITO N. 6 Vantaggi e svantaggi delle differenti modalità di somministrazione (mono o bi-giornaliera) L emivita plasmatica dei NAO confrontati con il warfarin nella profilassi tromboembolica della FA è di circa 12h, con una variabilità dovuta più all età e alla funzione renale che al tipo di farmaco. Nonostante il sovrapponibile profilo farmacocinetico, le modalità di somministrazione dei NAO negli studi di fase III condotti nella FA sono state diverse: bi-somministrazione giornaliera per dabigatran (studio RE-LY) e apixaban (studio ARI- STOTLE) e mono-somministrazione giornaliera per rivaroxaban (studio ROCKET AF) ed edoxaban (studio ENGAGE AF-TIMI 48). La differente modalità di somministrazione costituisce, insieme ad altri elementi, una componente del processo decisionale di scelta di uno specifico NAO nel singolo paziente. In considerazione dei forti limiti legati alla mancanza di un confronto diretto tra i diversi NAO, non siamo a nostro parere autorizzati ad affermare che i farmaci in somministrazione bi-giornaliera nella FA siano superiori in termini di efficacia e sicurezza rispetto a quelli in mono-somministrazione. Uno dei problemi principali nella gestione delle terapie croniche è quello dell aderenza terapeutica, argomento per il quale si è registrata una forte crescita di interesse nella letteratura degli ultimi 10 anni. Apparentemente dovremmo attenderci una migliore aderenza per i farmaci in mono-somministrazione rispetto a quelli in bi-somministrazione. In realtà i dati della letteratura non sono univoci. Uno studio retrospettivo di coorte 44 condotto in pazienti con FA trattati con farmaci antipertensivi e antidiabetici ha riportato un aderenza del 26% più alta nei pazienti in regime terapeutico di mono-somministrazione rispetto a quelli in regime di somministrazione bi-giornaliera. Al contrario altri studi non hanno riscontrato differenze significative nell aderenza a farmaci in somministrazione mono- o bi-giornaliera in pazienti con FA 45,46. Nella pratica clinica di gestione della FA tra i criteri di scelta di uno specifico NAO vengono appropriatamente incluse anche le preferenze del paziente 47. Non è difficile immaginare che la preferenza del paziente con FA, che spesso già assume altri farmaci cardiovascolari e non, sia verosimilmente a favore di un NAO in mono-somministrazione. Sarebbe tuttavia importante informare il paziente non solo dei vantaggi, ma anche dei potenziali svantaggi dei NAO con somministrazione giornaliera. In una simulazione che ha utilizzato una modellistica basata sulle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con un emivita plasmatica di circa 12h in somministrazione mono- o bi-giornaliera è stato dimostrato che la concentrazione plasmatica del farmaco dopo l assunzione di una singola dose bi-giornaliera è simile all attesa concentrazione a valle di una dose giornaliera 48. In pratica, l omissione di una singola dose di un farmaco a regime bi-giornaliero non comporta una criticità terapeutica. L equivalenza farmacologica dell omissione di una singola dose in un regime giornaliero equivale all omissione di tre dosi consecutive di un regime bi-giornaliero. Pertanto nella pratica clinica l utilizzo di un NAO con modalità di mono-somministrazione giornaliera richiede una maggiore vigilanza dell aderenza terapeutica da parte del paziente. In conclusione, è verosimile che nei pazienti con FA l aderenza terapeutica sia migliore con un NAO in mono-somministrazione, ma nei pazienti con aderenza subottimale un NAO in somministrazione bi-giornaliera comporta minori rischi di transitoria mancata copertura terapeutica. Soltanto attraverso studi clinici prospettici sarà possibile correlare outcome di efficacia e sicurezza con le diverse modalità di somministrazione mono- o bi-giornaliera dei NAO. QUESITO N. 7 Quale livello di aderenza terapeutica consideriamo adeguato e come facciamo a misurarla? L aderenza terapeutica è uno dei determinanti principali nel trattamento della patologie croniche e si definisce come la misura in cui un paziente segue le raccomandazioni, farmacologiche o comportamentali, proposte dal medico curante. Per quanto riguarda la terapia medica, l aderenza implica l assunzione dei dosaggi di farmaco raccomandati agli orari consigliati 49. Si definisce invece persistenza, il tempo di continuità terapeutica, cioè l intervallo dall assunzione della prima dose al momento della sospensione del trattamento 49 : un paziente è persistente se continua ad assumere la terapia. Mentre la mancata persistenza è palese, in quanto il paziente dichiara di 6

7 Dieci quesiti sui NAO non assumere più il farmaco, la scarsa aderenza è un problema più subdolo e difficile da diagnosticare, visto che il paziente afferma di assumere la terapia, ma non lo fa in modo ottimale. L inadeguata aderenza si associa ad una maggiore frequenza di visite mediche o infermieristiche, ad un aumento di numero e durata degli episodi di ospedalizzazione, della gravità della patologia e del rischio di morte e può incrementare in maniera considerevole i costi del sistema sanitario 50. In generale le percentuali di non aderenza farmacologica variano tra il 25% e il 55% 51, risultando maggiori nelle patologie croniche, nelle quali la regolare assunzione dei farmaci decresce significativamente dopo 3 mesi di terapia. Affinché la terapia anticoagulante orale risulti efficace, il paziente, oltre che continuare ad assumerla (essere persistente), deve essere anche aderente (seguire la posologia raccomandata). Analizzando i grandi studi clinici, il numero dei pazienti che sospende la terapia anticoagulante orale nei primi 2 anni è compreso tra 20-30% e tale percentuale è sovrapponibile per quanto riguarda la sospensione dei NAO (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) e degli AVK 6-9. Nella vita reale la persistenza della terapia anticoagulante appare dibattuta: alcune osservazioni riportano una miglior persistenza dei NAO rispetto al warfarin (sospensione dei NAO ad 1 anno nel 20-40% circa a fronte di un quasi 40-60% di sospensione degli AVK 52-55, mentre altri studi non ravvisano alcuna differenza 56. Più complessa appare la valutazione dell aderenza terapeutica, cioè dell adeguata assunzione della TAO da parte di quei pazienti che dichiarano di continuare a seguirla. Nella TAO un aderenza inadeguata si associa ad un aumento del rischio di ictus ed eventi embolici, ad un ospedalizzazione prolungata se non addirittura lungodegenza che si ripercuotono in un incremento dei costi sanitari. Negli utilizzatori degli AVK, l aderenza appare valutabile abbastanza semplicemente in modo oggettivo mediante il tempo in range terapeutico (TTR), che risulta un marcatore di qualità dell anticoagulazione; un basso TTR (<70%) si associa a maggiori complicanze cliniche 57. Negli utilizzatori dei NAO una corretta aderenza appare ancor più importante rispetto ai pazienti in terapia con AVK. Questi ultimi infatti, avendo una lunga emivita, garantiscono una sufficiente protezione anche in caso di mancata assunzione di una dose. I NAO hanno invece un emivita breve e la loro mancata assunzione può avere conseguenze devastanti. Una scarsa aderenza potrebbe essere favorita dal fatto che gli utilizzatori di questi farmaci sono sottoposti ad una ridotta monitorizzazione clinica con pochi contatti medico-sanitari. Tutto ciò potrebbe fare ipotizzare al paziente una minor importanza di seguire la terapia in modo regolare rispetto a quanto richiesto per gli AVK. Nei NAO inoltre, valutare la reale aderenza risulta difficoltoso vista la loro breve emivita e la scarsa diffusione degli esami di laboratorio in grado di monitorane l effetto. I metodi diretti, quali la misura del livello del farmaci nel sangue, sono poco diffusi e poco utili, considerando la breve emivita dei NAO. La valutazione dell aderenza a questi farmaci dipende spesso da quanto auto-riferito dai pazienti attraverso la compilazione di questionari di aderenza o la revisione di diari farmacologici. Metodi più complessi quali la conta delle pillole e similari, sistemi di monitoraggio elettronici della dispensazione dei farmaci, l esame delle nuove prescrizioni e del tempo inter- corso tra una e l altra, o misurazioni biochimiche ottenute aggiungendo marcatori non tossici ai farmaci e valutando la loro presenza in sangue ed urine 49, non sembrano fornire risultati più affidabili, sovrastimando spesso la reale aderenza terapeutica. La scala di Morisky 58 (Tabella 1), pur essendo stata validata per la terapia antipertensiva, offre un semplice sistema di valutazione dell aderenza nei pazienti in TAO. Nei pazienti in terapia con warfarin, l aderenza terapeutica, stimata mediante questa scala, è risultata correlare significativamente con un buon controllo dell INR 59. La scala di Morisky, pur non fornendo un evidenza diretta della reale aderenza, è di rapido utilizzo anche a livello ambulatoriale, risulta a basso costo e rivela un attitudine del paziente verso i farmaci. Nei trial sui NAO si considera in genere adeguata un aderenza superiore all 80%. Nei diversi contesti clinici quali embolia polmonare (rivaroxaban), trombosi venosa profonda (dabigatran ed apixaban) e prevenzione del tromboembolismo nella FA atriale (dabigatran), un adeguata aderenza terapeutica viene riportata, rispettivamente, nel 94% 60, 96-98% 61,62 e >95% 6 dei pazienti. Nei trial clinici l aderenza è però spesso sovrastimata rispetto al mondo reale, vista la precisa selezione dei pazienti e il follow-up intensivo al quale sono sottoposti, che potenzia l aderenza terapeutica dei partecipanti. Nei trial sui NAO inoltre non viene considerata l aderenza dei drop out, che sono una percentuale non trascurabile dei partecipanti. Nel mondo reale l aderenza ai NAO risulta decisamente più bassa rispetto ai trial. Nelle osservazioni sugli utilizzatori di NAO, un adeguata aderenza (>80%) viene riportata nel 67-88% dei pazienti in dabigatran 63-66, nel 75% di quelli in rivaroxaban e nel 71% in apixaban 66. Predittori di una migliore aderenza risultano l aumentare dell età, il sesso femminile e l assunzione di altri farmaci orali 67. Una scarsa aderenza si associa a ricadute cliniche significative quali mortalità da ogni causa e ictus ed aumenta i costi sanitari 65. È stato inoltre suggerito di utilizzare gli alti dosaggi dei vari NAO nei soggetti poco aderenti, riservando i bassi dosaggi ai pazienti ben aderenti. In questo modo si ridurrebbero al minimo le complicanze 56. Valutare correttamente l aderenza terapeutica degli utilizzatori di NAO è fondamentale in vista di una cardioversione elettiva. In questo contesto l aderenza da considerarsi adeguata è ben superiore all 80%. Le linee guida consigliano un adeguata anticoagulazione per un periodo di almeno 3 settimane, prima di sottoporre un paziente ad una cardioversione 4. In questi giorni consecutivi sarebbe opportuno che il paziente assumesse regolarmente tutti i giorni il NAO Tabella 1. Scala di Morisky 58 per la valutazione dell aderenza terapeutica. 1. Dimentichi mai di assumere il farmaco? 2. Sei puntuale nell orario di assunzione del farmaco durante la giornata? 3. Quando ti senti meglio a volte smetti di assumere il farmaco? 4. A volte, se ti senti peggio assumendo il farmaco, eviti di assumerlo? Sì/No Sì/No Sì/No Sì/No Un aderenza adeguata si verifica in caso di risposta negativa ad ognuno dei quattro quesiti 7

8 R Cemin et al Una significativa svolta si è avuta con lo studio X-VeRT 73, che ha evidenziato un outcome sovrapponibile nei 1504 pazienti sottoposti a CVE previa randomizzazione a rivaroxaban o AVK. Questo studio includeva pazienti con FA insorta da più di 48h o di incerta datazione, che venivano avviati ai due bracci di trattamento: quello standard, con un periodo di anticoagulazione adeguata di almeno 21 giorni prima della procedura, o quello rapido, nel quale la presenza di trombosi intracardiaca veniva esclusa mediante l esecuzione di un ecocardiografia transesofagea e la CVE eseguita almeno dopo 4h dall assunzione del rivaroxaban. I risultati di questo studio hanno portato alla revisione delle indicazioni all utilizzo dei NAO nei pazienti da sottoporre alla CVE. Nelle recenti linee guida EHRA sui NAO 1 viene infatti affermato che è possibile sottoporre a CVE i pazienti in FA di durata >48h o di incerta datazione che siano in terapia con un NAO (apixaban, dabigatran o rivaroxaban), abolendo l esclusività precedentemente prevista per il dabigatran. Il concetto vale sia per il protocollo tradizionale e cioè quello che prevede almeno 3 settimane di terapia anticoagulante efficace prima della CVE, sia per quello rapido, che prevede l esclusione di trombi intracavitari all ecocardiogramma transesofageo e la somministrazione di un NAO almeno 4h prima della procedura, ricalcando quanto previsto dal protocollo X-VeRT. Dopo la CVE sono sempre raccomandate almeno 4 settimane di anticoagulazione orale, con successiva decisione sul procedere in base al rischio tromboembolico. L unica limitazione attualmente raccomandata riguarda la cardioversione della FA di durata <48h. Pur essendo vero che nei pazienti con FA di durata <48h non esistono dati sulla CVE previa somministrazione di solo NAO, da un punto di vista fisiopatologico non si capisce il motivo per cui le linee guida EHRA consiglino di utilizzare in questi casi l eparina non frazionata o quella a basso peso molecolare prima della procedura (con o senza esecuzione di un ecocardiografia transesofagea) e di ricorrere ai NAO solo dopo la CVE. Da un punto di vista fisiopatologico, somministrare un NAO 4h prima della procedura sembrerebbe altrettanto efficace e sicuro anche in questi casi e può essere considerata una valida alternativa nella pratica clinica quotidiana. Un ultima osservazione va riservata all utilizzo estensivo dell ecocardiografia transesofagea, cui si è inizialmente ricorsi negli utilizzatori di NAO per essere più sicuri prima di eseguire la CVE. Qualora l aderenza terapeutica sia buona, è stato dimostrato che in questi pazienti l incidenza di eventi embolici è sovrapponibile eseguendo o meno un ecocardiografia transesofagea 70. Appare opportuno ricordare che, nei pazienti in adeguata TAO con AVK o NAO, la trombosi intratriale si può verificare nell % 74-76, risultando però più frequente nei pazienti con CHADS 2 score 2 (>5%) e pressoché assente (<0.3%) in quelli con CHADS 2 score 0 1,76. Nei pazienti in NAO l ecocardiografia transesofagea pre-cardioversione andrà quindi eseguita qualora l aderenza venisse ritenuta inadeguata o in presenza di un alto rischio tromboembolico. Va però sottolineato che un paziente non aderente avrà un aumentato rischio tromboembolico anche post-cve, visto che non ci sarà alcuna garanzia che nel periodo particolarmente pericoloso per lo sviluppo di eventi embolici (2 settimane dopo la procedura) il paziente assuma veramente il farmaco. Un paziente potrebbe non avere trombi intracavitari al momento della procedura, ma svilupprescelto. Accontentarsi di un aderenza dell 80% significherebbe sottoporre a cardioversione anche un paziente che non ha assunto i farmaci per 4 giorni (calcolo effettuato su un periodo di 3 settimane). Se i 4 giorni fossero consecutivi, vista la breve emivita di questi farmaci, il paziente risulterebbe non adeguatamente anticoagulato ben più a lungo delle 48h tradizionalmente considerate quali finestra temporale esente dalla formazione di trombi intracavitari. Ecco quindi che nei giorni antecedenti una cardioversione si può tollerare al massimo 1-2 giorni di mancata assunzione della terapia e non di più. In caso di dubbi è raccomandabile l esecuzione dell ecocardiografia transesofagea. C è infine un consenso unanime sulla necessità di rinforzare ad ogni contatto medico l aderenza terapeutica negli utilizzatori di NAO. Il prescrittore iniziale della terapia dovrebbe essere un vero esperto di NAO. A lui è riservato il compito di educare il paziente in modo adeguato e coordinare il follow-up che, a lungo termine, andrebbe eseguito da infermieri specializzati o medici di medicina generale adeguatamente istruiti. I casi problematici vanno invece affidati allo specialista. Il paziente dovrebbe essere informato in dettaglio sulla sua condizione clinica e sul trattamento, inclusi i problemi derivanti da un aderenza inadeguata. Utili risultano informazioni cartacee, il cartellino dell anticoagulazione e sessioni di gruppo con pazienti e familiari 68. I maggiori miglioramenti di aderenza farmacologica si sono verificati in seguito alla semplificazione della terapia e all uso di frequenti reminder, quali ad esempio messaggi telefonici regolari, che hanno aumentato l aderenza del 25% circa 69. I sistemi complessi hanno invece fallito. QUESITO N. 8 Con quali nuovi anticoagulanti orali possiamo procedere alla cardioversione elettrica e dopo quanto tempo? Nei pazienti con FA di durata >48h o di durata non nota, 4 le linee guida europee del 2016 raccomandano l esecuzione di una cardioversione elettrica (CVE), solo dopo avere effettuato una terapia anticoagulante adeguata nei 21 giorni antecedenti. Se la durata dell aritmia è <48h si può invece procedere direttamente alla CVE previa somministrazione di eparina non frazionata o a basso peso molecolare. La terapia anticoagulante va continuata almeno per 4 settimane dopo la procedura ed eventualmente per sempre, in base alla stratificazione del rischio tromboembolico eseguita con lo score CHA 2 DS 2 -VASc. Nelle linee guida 2012 veniva considerata adeguata la terapia anticoagulante con AVK (INR >2) oppure con dabigatran. Tale raccomandazione per il dabigatran si basava sulla sottoanalisi dello studio RE-LY 70 che, nelle 1983 CVE eseguite in terapia o con AVK o con dabigatran, aveva dimostrato una sicurezza sovrapponibile tra i due farmaci. Tali linee guida non ritenevano affidabili gli altri NAO (rivaroxaban ed apixaban) nel periodo pre-cardioversione, considerandoli accettabili solo a partire da 4 settimane dopo la procedura. Le sottoanalisi delle CVE eseguite in terapia con rivaroxaban nello studio ROCKET AF 71 e con apixaban nello studio ARISTOTLE 72, pur dimostrando risultati sovrapponibili in termini di sicurezza nell utilizzo di rivaroxaban o apixaban nei confronti degli AVK, venivano ritenute basarsi su numeri troppo esegui per supportare l esecuzione della CVE con tali farmaci. 8