WebMD Global. La ESC ha identificato 5 aree che, in quel momento, necessitavano di aggiornamento -

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1 Trascrizione e testo WebMD Global La fibrillazione atriale (FA) non è un'aritmia benigna. È una condizione comunemente riscontrata, che colpisce l'1,5%-2% della popolazione generale, e che è associata a un rischio di ictus ischemico maggiore di 5 volte e un'incidenza 3 volte maggiore di insufficienza cardiaca congestizia (ICC). [1,2] Nei pazienti con FA la mortalità risulta essere raddoppiata indipendentemente da altri fattori predittivi di mortalità noti. [3] Nei prossimi 50 anni ci si attende un raddoppiamento della prevalenza di FA. [4] Vista la significatività di tale condizione e l'imminente diffusione epidemica della FA, le società nazionali e internazionali hanno emesso raccomandazioni per la gestione dell'aritmia, in particolar modo per la prevenzione della sua complicazione più temuta, ossia l'ictus ischemico. European Society of Cardiology (ESC) 2012 Focused Update Nel 2010, la ESC (Società Europea di Cardiologia) ha pubblicato le Linee guida per la gestione della fibrillazione atriale. [2] Dopo la pubblicazione di queste linee guida, il completamento di trial clinici e le crescenti evidenze cliniche hanno imposto un possibile cambiamento di scenario dell'approccio terapeutico al trattamento dell'aritmia e delle sue complicazioni. Pertanto, nell'agosto 2012, la ESC ha pubblicato un focused update (aggiornamento specifico) delle linee guida [5] La ESC ha identificato 5 aree che, in quel momento, necessitavano di aggiornamento - L'approvazione regolatoria anticipata (europea) di nuovi agenti terapeutici. o Quando sono state redatte le linee guida del 2010, non erano ancora stati approvati i nuovi agenti anticoagulanti orali (NACO) né i più recenti agenti antiaritmici (come il vernakalant). La pubblicazione di nuovi trial clinici sui NACO: ROCKET (rivaroxaban), [6] ARISTOTLE (apixaban) [7] o Soltanto RE-LY (dabigatran) [8] era stato pubblicato in tempo per le linee guida 2010, pur tuttavia non aveva ancora ricevuto la rispettiva approvazione regolatoria. L'interruzione di un trial di un farmaco antiaritmico o PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study, ossia "Studio degli esiti della fibrillazione atriale permanente") [9] con dronedarone è stato interrotto prima del termine naturale per un aumento degli eventi cardiovascolari, compresi casi di decessi cardiovascolari in pazienti assegnati al trattamento con dronedarone. o Segnalazioni di grave epatotossicità del dronedarone [5]

2 Le società nazionali e internazionali avevano aggiornato o pubblicato nuove linee guida con i più recenti risultati della ricerca. o American College of Chest Physicians [10] o Canadian Cardiovascular Society [11] Ricerca/esperienza clinica sugli esiti clinici: [12] o anticoagulazione o occlusione dell'appendice atriale o antiaritmici per la cardioversione e il controllo ritmico o ablazione atriale sinistra [NdR: per una discussione approfondita di tutti questi argomenti, si prega di prendere visione dell'intero testo della pubblicazione di Camm et al. in European Heart Journal, pubblicato per la prima volta il 24 agosto [5] Questa breve disamina del 'focused update' si concentrerà sulle raccomandazioni per la prevenzione dell'ictus correlato alla FA. Ictus correlato alla FA e rischio di emorragie Tra le complicazioni associate alla FA, l'ictus ischemico è quella con maggiore mortalità e la più temuta dai pazienti. Oltre alla maggiore mortalità, l'ictus correlato alla FA comporta una maggiore disabilità nei soggetti che sono sopravvissuti, il che contribuisce ad aumentare il periodo di degenza ospedaliera e a ridurre i tassi di dimissione e di ritorno a casa. [3,13] La frequenza assoluta dell'ictus nei pazienti con FA dipende dall'età e dalle eventuali comorbidità. Le linee guida ESC 2010 hanno enfatizzato l'importanza di un approccio basato sui fattori di rischio per la stratificazione del rischio di ictus, scegliendo un approccio più inclusivo, invece che più esclusivo, rispetto ai comuni fattori di rischio dell'ictus. [2] Il punteggio CHADS 2 è invalso nell'uso clinico più di dieci anni or sono; tale semplice sistema di punteggio è basato su varie caratteristiche del paziente (Tabella 1). [14] Tabella 1. Sistema di punteggio CHADS 2 C ICC 1 punto H Ipertensione 1 punto A Età 75 anni 1 punto D Diabete 1 punto S 2 Ictus o attacco ischemico transiente 2 punti ICC = insufficienza cardiaca congestizia Da analisi recentemente condotte si è concluso che il punteggio presenta dei limiti, in quanto non inclusivo di molti fattori di rischio comuni dell'ictus. [15,16] Avendo riconosciuto i limiti del punteggio CHADS 2, le linee guida 2010 ESC sulla FA hanno raccomandato un approccio basato sui fattori di rischio e l'uso del punteggio (allora nuovo) CHA 2 DS 2 -VASc, che funge da complemento al punteggio CHADS 2. Il punteggio CHA 2 DS 2 - VASc comprende altri fattori di rischio: età anni, sesso femminile e presenza di una vasculopatia (Tabella 2). [2]

3 Tabella 2. Linee guida sulla FA per l'antitrombosi ESC 2010: sistema di punteggio CHA 2 DS 2 VASc Fattore di rischio Punteggio ICC/disfunzione ventricolare sinistra 1 Ipertensione 1 Età 75 anni 2 Diabete 1 Ictus/AIT/embolismo sistemico 2 Vasculopatia 1 Sesso (cioè sesso femminile) 1 Punteggio massimo 9 ICC = insufficienza cardiaca congestizia; AIT= attacco ischemico transiente Da Camm AJ, et al. [2] Si noti che, sebbene il sesso femminile aumenti in maniera indipendente il rischio di ictus, esso non causa di per sé un aumento del rischio allorquando si rientri chiaramente nei criteri età <65 e presenza esclusiva di AF. Tali pazienti non avranno bisogno di una terapia anticoagulante. [17-19] Dalla pubblicazione delle linee guida 2010, altri dati hanno illustrato come il punteggio CHA 2 DS 2 -VASc sia il migliore nell'identificare gli individui effettivamente a basso rischio. [20-23]...queste linee guida consigliano fortemente un radicale cambiamento di pratica, con una maggiore attenzione all'identificazione di pazienti effettivamente a basso rischio con FA (cioè con un'età <65 e presenza esclusiva di FA, che non necessitano di alcuna terapia antitrombotica), e con un'enfasi minore all'identificazione di pazienti ad alto rischio. [5] Agli individui effettivamente a basso rischio si dà un punteggio CHA 2 DS 2 -VASc pari a 0 (o con un'età <65 anni con presenza esclusiva di FA, senza tener conto del sesso), e in tali casi non si consiglia la terapia antitrombotica. Per i soggetti con un punteggio di 1, una terapia a base di ACO [anticoagulanti orali]... dovrebbe essere considerata, sulla base della valutazione del rischio di complicazioni emorragiche e delle preferenze del paziente (raccomandazione di Classe IIa). Per i pazienti con un punteggio 2, la terapia ACO è, salvo controindicazioni, raccomandata. (raccomandazione di Classe I). [5] Valutazione del rischio di emorragie Le linee guida 2010 consigliavano l'uso di un semplice punteggio di valutazione del rischio di emorragie, HAS-BLED (Tabella 3). [2] Tabella 3. Valutazione del rischio di emorragie HAS-BLED H Ipertensione 1 punto A Anomalie nella funzione renale e nella funzione 1 o 2 punti epatica (1 punto ciascuna) S Ictus 1 punto B Emorragie 1 punto L RIN instabili (se i soggetti sono sotto terapia 1 punto AVK) E Età avanzata (ad esempio, un'età >65 anni, 1 punto condizione di fragilità) D Assunzione di farmaci o di alcol (1 punto ciascuno) 1 o 2 punti Massimo 9 punti

4 RIN = rapporto internazionale normalizzato; AVK = antagonista della vitamina k Da Camm AJ, et al. [2] Questo sistema di punteggio è stato validato in diversi studi indipendenti e ha una buona correlazione con il rischio di emorragia intracranica (EIC). [24-28] In analisi comparate, HAS-BLED è superiore ad altri sistemi di punteggio delle emorragie, come HEMORRHAGES e ATRIA. [29-31] Per tutti i pazienti con FA si consiglia una valutazione formale del rischio di emorragie. I soggetti con punteggi HAS-BLED 3 dovrebbero essere seguiti con attenzione e visitati regolarmente per correggere i fattori di rischio potenzialmente reversibili, quali una pressione arteriosa non controllata e l'uso di farmaci che aumentano il rischio di emorragie, come l'aspirina/gli agenti antinfiammatori non steroidei (FANS). [32] Un elevato punteggio HAS-BLED non dovrebbe, di per sé, essere la base per escludere una terapia anticoagulante nei pazienti. Prevenzione dell'ictus correlato alla FA Il trattamento anticoagulante con una terapia a base di un antagonista della vitamina K (AVK) a dose regolata (ad esempio il warfarin) è altamente efficace nel ridurre l'ictus; una meta-analisi di Hart et al. [33] ha dimostrato, rispetto al controllo, una riduzione del rischio relativo del 64% dell'ictus (riduzione del rischio annuale assoluto del 2,7%) e una riduzione del rischio relativo del 26% della mortalità dovuta a qualsiasi causa. Soltanto la terapia anticoagulante si è dimostrata efficace nel ridurre le morti correlate alla FA. [2,3,13] L'aspirina ha un'efficacia minima, avendo una riduzione non significativa del 19% dell'ictus rispetto al placebo/controllo (nei trial in cui è stata usata soltanto aspirina). [33] In un grande studio di coorte su scala nazionale di Olesen et al., [34] le conclusioni dei ricercatori sono state che l'aspirina non era né efficace né sicura. Un altro risultato era l'assenza di qualsivoglia evidenza di beneficio clinico netto positivo, quando si bilanciava il rischio di ictus ischemico e il rischio di emorragia intracranica nei pazienti sotto aspirina. Uno studio recente ha confermato che il rischio di emorragie non gravi e di EIC non era differente tra l'aspirina e il warfarin. [24] Gli autori del 'focused update' hanno concluso che: È debole l'evidenza di un'efficace prevenzione dell'ictus con l'aspirina in presenza di FA, e, anzi, si ravvisa una potenziale pericolosità, [34-36] in quanto i dati indicano che il rischio di emorragia grave o di emorragia intracranica (EIC) con l'aspirina non è significativamente differente da quello con gli anticoagulanti orali, in particolar modo negli anziani. [24,37-39] La combinazione di aspirina e clopidogrel (un inibitore del recettore piastrinico P2Y 12 ) ha dimostrato un'efficacia inferiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus, e aumenta significativamente il rischio di grave emorragia, similmente a quanto osservato nella terapia a base di anticoagulanti orali. [40,41]

5 La task force ESC sulla fibrillazione atriale raccomanda che l'uso della terapia antipiastrinica, come la monoterapia a base di aspirina e la terapia di combinazione aspirina-clopidogrel, venga limitato a un numero ridotto di pazienti che rifiutano qualsiasi forma di anticoagulante orale, sia questo warfarin a dose ben controllata o uno dei nuovi farmaci. [5] Alternative alla terapia a base di AVK a dose controllata: NACO (nuovi anticoagulanti orali) Benché negli ultimi venti anni la terapia a base di ACO con AVK a dose regolata si sia rilevata efficace in trial clinici su larga scala, i limiti di questi agenti compromettono la loro utilità nella pratica clinica. L'imprevedibile risposta alla dose di questi agenti richiede un regolare monitoraggio di laboratorio per mantenere l'anticoagulazione entro un ristretto range terapeutico, condizione che dipende da numerose variabili quali fattori intrinseci (genetici) ed estrinseci (dieta, interazioni farmacologiche). [2] È stato stimato che soltanto la metà dei pazienti candidati a un ACO riceve antagonisti della vitamina K, ciò in ragione della difficoltà di mantenere in sicurezza i pazienti all'interno del range terapeutico. [42] Negli ultimi anni, sono stati sviluppati anticoagulanti orali che possono ottenere un'anticoagulazione efficace e sicura senza la necessità di un monitoraggio di laboratorio; tali ritrovati sono in procinto di sostituire gli antagonisti della vitamina K come farmaci di prima scelta per ottenere un'anticoagulazione nella prevenzione dell'ictus non valvolare correlato alla FA. Avendo come bersaglio terapeutico specifiche proteine delle coagulazione, come la trombina (fattore IIa) e il fattore Xa, questi composti ottengono un'anticoagulazione in una maniera dosedipendente e prevedibile, ovviando, in questo modo, alla necessità di un monitoraggio di laboratorio costante. [43] Questi nuovi agenti offrono efficacia, sicurezza e comodità, e stanno, quindi, portando a una trasformazione dell'approccio alla prevenzione dell'ictus nel setting della FA non valvolare. Sono stati scoperti svariati di questi inibitori specifici per i fattori della coagulazione; tali ritrovati sono in fase di sviluppo o già nell'uso clinico. Tre di questi NACO hanno completato 3 grandi trial clinici di fase 3 randomizzati per la prevenzione dell'ictus correlato alla FA non valvolare: l'inibitore diretto della trombina dabigatran e gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban. [6-8,37] [NdR: Nell'ottobre 2012, dabigatran e rivaroxaban hanno ricevuto l'approvazione alla commercializzazione, e apixaban ha ricevuto un'opinione positiva per l'approvazione da parte del Comitato per i medicinali per uso umano dell'agenzia europea per i medicinali, per la prevenzione dell'ictus e dell'embolismo sistemico in pazienti adulti con FA non valvolare e 1 o più fattori di rischio di ictus]. Un altro inibitore orale del fattore Xa, edoxaban, è attualmente sotto valutazione in un grande trial di fase 3, i cui risultati si attendono per il 2013 (Tabella 4). [44]

6 Tabella 4. Trial di fase 3 dei nuovi anticoagulanti Trial N Farmaco Dose Farmaco di Tipo di trial confronto RE-LY Dabigatran 110 mg e 150 Warfarin Aperto mg bid AVERROES 5599 Apixaban 5 mg bid Aspirina Doppio cieco ROCKET AF Rivaroxaban 15 e 20 mg una Warfarin Doppio cieco volta/die ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid* Warfarin Doppio cieco ENGAGE-AF ~ Edoxaban 30 e 60 mg una volta/die Warfarin Doppio cieco *2,5 mg bid sono stati somministrati a 428 pazienti (4,7%) di età 80 anni o con un peso corporeo 60 kg o con una creatinina sierica 1,5 mg/dl. Da Patel MR, et al [6] ; Granger CB, et al [7] ; Connolly SJ, et al [8,37] ; e Ruff CT, et al. [44] Dabigatran etessilato Il nuovo inibitore orale diretto della trombina dabigatran è stato valutato nel trial di fase 3 RE-LY (studio randomizzato della terapia anticoagulante a lungo termine con Dabigatran etessilato), e questo studio ha dimostrato che [8] : la dose di 150-mg di dabigatran aveva un'efficacia superiore rispetto al warfarin a dose regolata; inoltre, non si avevano differenze rispetto alle gravi complicanze emorragiche; la dose di 110-mg non era inferiore al warfarin ed era associata a una riduzione del 20% delle emorragie gravi; l'ictus emorragico e l'emorragia intracranica con entrambe le dosi di dabigatran sono state inferiori rispetto al warfarin; tuttavia, le emorragie gastrointestinali sono aumentate in maniera significativa con la dose di 150-mg di dabigatran; è stato osservato un aumento non significativo dell'infarto del miocardio; in un'analisi successiva, tuttavia, i ricercatori non hanno trovato alcun eccesso di nuove ospedalizzazioni per angina o rivascolarizzazioni tra i pazienti trattati con dabigatran. [45] Rivaroxaban Il trial di fase 3 di rivaroxaban, un nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa, ROCKET-AF ("L'inibitore orale diretto del fattore Xa, Rivaroxaban, una volta al giorno, confrontato con l'antagonismo della vitamina K nella prevenzione dell'ictus e dell'embolismo nella fibrillazione atriale") aveva come oggetto di studio una popolazione ad alto rischio di pazienti con FA e il confronto con altri importanti trial dei NACO. [6] Rivaroxaban si è rilevato non inferiore al warfarin a dose regolata sulla base del paradigma intention-to-treat (intenzione di curare); tuttavia, quando venivano inclusi soltanto coloro che ricevevano un trattamento specificato da protocollo (sotto analisi del trattamento), si assisteva a una riduzione del rischio relativo del 21% all'endpoint primario dell'ictus e dell'embolismo sistemico. Si aveva una riduzione significativa dell'ictus emorragico e della emorragia intracranica tra coloro assegnati a rivaroxaban. L'endpoint primario della sicurezza (che comprendeva le emorragie clinicamente sia gravi sia non gravi) non era significativamente differente tra rivaroxaban e warfarin a dose regolata.

7 o o Nei pazienti assegnati a rivaroxaban si è osservata una riduzione significativa delle emorragie fatali. Un aumento delle emorragie gastrointestinali con conseguente bisogno di trasfusioni è stato osservato nei pazienti assegnati a rivaroxaban. Apixaban Il nuovo inibitore diretto orale del fattore Xa apixaban è stato studiato in 2 trial di fase 3. Il primo era AVERROES ("Apixaban vs. acido acetil salicilico [ASA] nella prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale nei quali il trattamento con l'antagonista della vitamina K non ha avuto successo o per il quale non sono idonei") in cui, come indica il titolo, sono stati reclutati solo pazienti con FA non valvolare non candidati (per una storia di insuccesso o perché non idonei) a una terapia con un AVK (warfarin) o che non erano disposti a ricevere una terapia a base di AVK. Il farmaco di confronto del rivaroxaban era l'aspirina. Il trial è stato interrotto anticipatamente in quanto è stata osservata una riduzione del 55% dell'endpoint primario di ictus o di embolismo sistemico nel gruppo sotto apixiban, come pure in ragione dell'assenza di differenza significativa di emorragie gravi nel pazienti trattati con apixaban vs. aspirina. [37] ARISTOTLE ("Apixaban per la riduzione dell'ictus e di altri eventi tromboembolici nella fibrillazione atriale") è stato l'importantissimo trial di fase 3 che ha confrontato apixaban al warfarin a dose regolata. [7] I risultati del trial sono stati i seguenti: riduzione significativa dell'endpoint primario di ictus ed embolismo sistemico del 21%; riduzione delle emorragie gravi del 31%; riduzione della mortalità dovuta a qualsiasi causa (ad esclusione della mortalità cardiovascolare) dell'11%; l'incidenza di ictus emorragico e di emorragia intracranica è stata significativamente minore tra i pazienti sotto apixaban; e le emorragie gastrointestinali erano simili tra i gruppi sotto rivaroxaban e warfarin a dose regolata. In virtù dei risultati di questi trial clinici, gli autori del 'focused update' hanno concluso che: I NACO finora studiati nei trial clinici si sono dimostrati non inferiori agli AVK; hanno invece una sicurezza migliore per la costante riduzione del numero di emorragie intracraniche. Sulla base di quanto sopra, le presenti linee guida raccomandano tali ritrovati come ampiamente preferibili agli AVK nella gran parte dei pazienti con FA non valvolare, quando usati secondo le pratiche degli studi clinici ad oggi condotti. [5] Terapia antitrombotica consigliata nella FA Le raccomandazioni delle linee guida ESC per la scelta della profilassi antitrombotica consigliano l'uso del punteggio CHA 2 DS 2 -VASc e del punteggio HAS-BLED, e riflettono una convinta opinione degli autori rispetto alla preferenza dei NACO come opzione migliore per una terapia a base di ACO rispetto all'uso di AVK, considerata una opzione alternativa (Figura 1). Figura. 'Focused update' 2012 delle linee guida ESC per la gestione delle categorie di rischio nella fibrillazione atriale, punteggio CHA 2 DS 2 -VASc, e terapia antitrombotica consigliata. Ristampato con il permesso di Camm AJ, et al. [5]

8 La terapia antipiastrinica con aspirina più clopidogrel o aspirina (in quest'ultimo caso, con minore efficacia), deve essere considerata soltanto nei pazienti che rifiutano qualsiasi ACO o che non possono tollerare anticoagulanti per ragioni non correlate alle emorragie. Laddove vi fossero controindicazioni agli ACO o alla terapia antipiastrinica, può essere considerata l'occlusione, la chiusura o la resezione dell'appendice atriale sinistra. [NdR: Per una lista completa delle raccomandazioni per la prevenzione del tromboembolismo nella AF non valvolare, si prega di prendere visione del testo intero della pubblicazione di Camm et al. [5] Conclusioni Gli autori del 'focused update' specificano che il loro documento non deve essere considerato al pari di nuove linee guide complete; tuttavia, nelle loro raccomandazioni per la prevenzione dell'ictus associato alla FA, gli autori hanno sottolineato l'importanza di utilizzare la predizione dell'ictus e gli schemi di punteggio del rischio di emorragie, assieme alla preferenza data all'uso dei nuovi anticoagulanti orali per ottenere un'anticoagulazione orale. Gli autori hanno, nello specifico, raccomandato:

9 l'uso del punteggio CHA 2 DS 2 -VASc per identificare i pazienti effettivamente a basso rischio, e l'uso del punteggio HAS-BLED per effettuare una valutazione informata del rischio di emorragia; i NACO sono preferibili agli AVK per ottenere una terapia anticoagulante orale (nonostante l'avvertimento degli autori circa le attuali evidenze non sufficienti a raccomandare un particolare NACO rispetto a un altro) [46] ; e limitare la terapia antipiastrinica (monoterapia a base di aspirina o terapia di combinazione aspirina/clopidogrel) ai pazienti che rifiutano qualsiasi forma di ACO.