Allergeni ricombinanti:

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1 S u L L ' I M m U N O T E R A P I A S P E C I F I C A N 25 - Dicembre 2006 Allergeni ricombinanti: gli sviluppi nel 2006 L. Van Overtvelt (Francia) R. Carbonnel (Francia) IN EVIDENZA Focus sull EAACI L AGGIORNAMENTO CLINICO La desensibilizzazione sublinguale in pediatria

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3 Aspetti economici nelle allergopatie respiratorie L asma viene attualmente riconosciuta come problema sociale in quanto rappresenta la terza patologia cronica più comune in Italia e alcune ricerche hanno indicato una forte correlazione tra gravità della patologia e costo medio per paziente/anno. L immunoterapia specifica (ITS), intervenendo sulla marcia allergica costituisce un efficace presidio terapeutico, in termini clinici ed economici. Diversi studi tra cui lo studio di Ariano del 2006, dimostrano una riduzione significativa, (fino al 50%) a distanza 5 anni dell uso dei farmaci durante un trattamento con ITS, per rinite ed asma allergico, probabilmente dovuto alla possibilità di prevenire lo sviluppo della patologia se utilizzato nelle fasi più precoci, con un ovvio risparmio sui costi totali diretti rispetto alla sola terapia farmacologica. L effetto della SLIT negli adulti è stato inoltre valutato dallo studio SPAI, basato su un modello epidemiologico supportato da dati di consumo delle risorse e di esito della terapia forniti da 25 centri su circa 2300 pazienti Italiani, che ha dimostrato che la SLIT è più efficace e meno costosa del trattamento sintomatico. Un altro studio Italiano ha valutato le conseguenze cliniche ed economiche di un trattamento SLIT ad alte dosi in 135 bambini ed adolescenti, dimostrando che la SLIT ad alte dosi riduce l impatto della patologia allergica sugli esiti clinici e sui costi. In conclusione, dai risultati esposti emerge come l ITS sia un trattamento che affianca all efficacia e alla tollerabilità, anche un vantaggio di tipo economico, se utilizzato a lungo termine, prescritto e somministrato correttamente. Patrizia Berto Professore a Contratto, facoltà di Farmacia, Università di Padova Presidente, pbe consulting, Verona Indice IN EVIDENZA 4 Focus sull EAACI L AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO 7 Allergeni ricombinanti: gli sviluppi nel 2006 Dagli estratti naturali ai vaccini ricombinanti Dr. L. Van Overtvelt (Francia) Allergeni ricombinanti: nuovi strumenti biologici R. Carbonnel (Francia) L AGGIORNAMENTO CLINICO 12 Desensibilizzazione sublinguale in pediatria Prof. C.P. Bauer (Germania) DALLA PARTE DEL PAZIENTE 14 Ascoltare il paziente e la sua famiglia Il Servizio di informazione su Asma e Allergie C. Rolland (Francia) FORUM 16 L utilizzo della SLIT nella pratica quotidiana: Un gruppo di esperti italiani propone come gestire al meglio l immunoterapia sublinguale. Prof. Claudio Ortolani (Milano, Italia) Dott.ssa Stefania La Grutta (Palermo, Italia) RASSEGNA STAMPA 18 EXPRESSionS La Funzione Comunicazione di Stallergenes Direttore della pubblicazione: Christophe Bourdon. Redattore capo: Michèle Lhéritier- Barrand, Lise Lemonnier. Vice direttore editoriale: Chantal Didiot. Comitato editoriale: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Realizzato da: Ektopic. Redattore resposabile: Christiane Mura, Arielle le Masne. Segretaria di redazione/progetto grafico: Catherine Huzer, Estelle Pasquier.Foto: Laurent/BSIP, GOODSHOOT/JupiterImages (pag. 1), DR (pagg ), Stallergenes (pagg ), Comstock (pag. 16).

4 In evidenza Focus sull EAACI (Vienna giugno 2006) Quest anno il tema del congresso dell Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica (EAACI) è stato il progresso nella ricerca, come suggeriva il titolo della XXV edizione: Ricerca di base nelle allergie e nella immunologia clinica un prerequisito per migliorare la cura. Il congresso EAACI 2006 si è rivelato di grande interesse per la ricchezza di notizie in materia di epidemiologia. Sono stati infatti presentati nuovi risultati della Fase III dello studio ISAAC indicativi della continua evoluzione dell incidenza e della prevalenza delle malattie allergiche. Le presentazioni sono state l occasione per un vivace dibattito intorno alle ipotesi igieniche, secondo cui la riduzione delle malattie infettive sembra coincidere con un aumento della prevalenza dell asma. Sono poi stati oggetto di numerose comunicazioni i recenti progressi terapeutici, soprattutto relativi all immunoterapia sublinguale. Si è parlato anche di prevenzione dell allergia, dimostrando in particolare il ruolo dell allattamento nella prevenzione secondaria. Tuttavia si è sollevata una controversia sulla prevenzione terziaria dell allergia da acaro, con discussioni animate sul rapporto costo/beneficio di una eradicazione totale ed efficace degli acari della polvere. L evoluzione dell allergia L apertura dell incontro è stata dedicata all evoluzione della specializzazione dall introduzione del termine allergia, un secolo fa, da parte del pediatra austriaco Clemens von Pirquet. Il Professor Johansson (Svezia) ha descritto il considerevole progresso nello studio delle allergie compiuto nel XX secolo, soprattutto rispetto al ruolo fondamentale delle IgE, all enorme diversità degli allergeni potenzialmente coinvolti e alla comprensione delle complesse interazioni cellulari, caratteristiche delle manifestazioni allergiche. Più di recente, gli ultimi anni sono stati segnati da importanti progressi terapeutici come nuovi metodi di immunomodulazione della risposta delle IgE, lo sviluppo degli allergeni ricombinanti, l utilizzo degli anticorpi monoclonali anti-ige e l azione sui recettori ad alta affinità per le IgE. Per il professor Valovirta (Finlandia), le ripercussioni dell allergia sulla qualità della vita, in particolare per le riniti allergiche, il ruolo del paziente nella gestione del suo trattamento e i problemi sociali legati alle allergie sono le principali sfide degli anni futuri per gli allergologi europei. Johansson SGO, Valovirta E. The Evolution of allergy. [Sessione plenaria 1] 4

5 La dermatite allergica da contatto nel bambino: non così rara! La prevalenza di allergie da contatto nei bambini e i principali allergeni coinvolti hanno rappresentato la materia di studio di un gruppo di dermatologi sloveni in una popolazione di 97 bambini tra 0 e 12 anni. I risultati sono stati confrontati con quelli di un gruppo di adulti (n = 3,440). I patch test erano positivi per il 40,2% dei bambini (64,1% delle bambine) con una sospetta dermatite allergica da contatto, contro il 43.9% di adulti. Gli allergeni coinvolti più frequentemente sono stati il nichel (12), il profumo (Fragrance-Mix) (10), il cobalto (9), la lanolina (7) e la gomma (Mercapto-Mix) (5). I sintomi cutanei erano generalmente localizzati nelle mani (30,7%) e nei piedi (23,1%). In questo studio, la dermatite atopica non sembra un fattore di rischio per le dermatiti allergiche da contatto. In conclusione, nei bambini, l allergia da contatto è una causa di dermatite più frequente di quanto creduto: la sua prevalenza è confrontabile con quella riscontrata negli adulti. Una delle ipotesi evocate dagli autori è che oggi i bambini sono più esposti ai vari allergeni, per esempio a causa del maggiore livello di igiene e di nuovi standard estetici. Primi risultati dello studio ISAAC III La terza fase del programma di ricerca epidemiologica Studio internazionale dell asma e delle allergie nell infanzia (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC) è stato condotto nel 2002 e L obiettivo principale era indicare l evoluzione epidemiologica dell asma, delle allergie e delle rinocongiuntiviti rispetto alla Fase I dello studio, corrispondente ad una media retrospettiva di sette anni. Lo studio ISAAC III ha raccolto dati relativi a bambini tra i 6 e i 7 anni (66 centri in 37 paesi) e a adolescenti tra i 13 e i 14 anni (106 centri in 56 paesi). Nella maggior parte dei centri di ricerca, l evoluzione della prevalenza è di almeno una deviazione standard per almeno una delle malattie. Gli aumenti della prevalenza sono due volte più frequenti delle riduzioni e sono osservati più spesso nella fascia dei 6-7 anni che in quella degli adolescenti. Gli aumenti più significativi riguardano l eczema nei bambini e la rinocongiuntivite allergica in ogni gruppo di età. Una rassicurante eccezione è rappresentata dai sintomi dell asma negli adolescenti, nei quali si osserva più spesso una riduzione di sintomi che un aumento, quanto meno nei centri con un livello di prevalenza più alta. L eterogeneità dei risultati rispetto a paesi e regioni del mondo è il segno che fattori molteplici intervengono nell epidemiologia delle malattie allergiche nel bambino. Asher M et al; ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368: Lunder T et al. Epidemiology of contact allergy in children. [Abstract 1421] Rinite allergica: l immunoterapia sublinguale (SLIT) migliora la qualità di vita L impatto della rinite allergica sulla qualità della vita può essere rilevante: quindi è importante poter valutare l efficacia delle cure a disposizione rispetto a tale parametro. Questo studio italiano ha osservato 452 pazienti affetti da rinite allergica. I principali allergeni erano acari della polvere (208 pazienti) e pollini di graminacee (196 pazienti) o pollini di parietaria (104 pazienti). Le ripercussioni della rinite sulla qualità della vita sono state misurate mediante uno specifico questionario, il RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, Questionario sulla qualità della vita nella rinocongiuntivite), e lo stato clinico mediante le scale analogiche visive di autovalutazione (VAS) del paziente, da 0 (molto male) a 10 (molto bene). Questi due parametri sono stati valutati prima e dopo un anno di immunoterapia sublinguale (SLIT), (fase di induzione di 11 giorni seguita da 300 IR x 3/settimana). Prima del trattamento, la qualità della vita era la stessa per i tre allergeni principali. Il deterioramento medio della qualità di vita, come valutato dal RQLQ, è stato ridotto da 2.93 ± 1.04 prima della SLIT a 1.50 ± 0.98 dopo la SLIT, indicando un miglioramento significativo (p < 0.001); sulle scale VAS, i punti ottenuti sono stati rispettivamente di 4.47 ± 2.11 e 6.92 ± 1.64 (p < 0.001). Alte dosi di SLIT procurano un significativo miglioramento della qualità della vita in pazienti affetti da rinite allergica. Amoroso S et al. Quality of life in allergic rhinitis and impact of high dose sublingual immunotherapy. [Abstract 1399] Clin Exp Allergy Reviews 2006; 6:

6 In evidenza Probiotici e immunità In questo studio sono stati inclusi tredici bambini con dermatite atopica e allergia alimentare, i quali hanno ricevuto o probiotici (n = 7) o un placebo (n = 6) per 3 mesi. I risultati in vitro (stimolazione con l estratto grezzo di arachide) dimostrano che l aggiunta di probiotici alle colture di cellule mononucleari del sangue provoca un aumento della proliferazione cellulare e della produzione di interferone-γ, IL-10 e TNF-α. Anche dopo la somministrazione orale di probiotici, la proliferazione cellulare è aumentata in vitro, mentre la produzione di IgE è diminuita. Tuttavia, in vivo, si osserva una riduzione della produzione di interferone-γ, IL-10 e TNFα. Rimangono immutati gli score di gravità della dermatite atopica e il livello di sensibilizzazione (prick test cutaneo e IgE-specifico). Quindi, benchè tali esiti invitino alla prudenza nell estrapolazione dei risultati ottenuti in vitro e in vivo, essi indicano tuttavia che i probiotici potrebbero avere un effetto potenziale immunomodulatorio in vivo. van Hoffen et al. Differences in the immunomodulatory potential of probiotics in vitro versus ex vivo upon oral administration in children with atopic dermatitis and food allergy. [Abstract 300] L efficacia e tollerabilità della SLIT in un protocollo ultra-rush costagionale Lo scopo dello studio multicentrico tedesco ECRIT (Efficacy of Coseasonal Rush sublingual Immunotherapy in patients with allergic rhinoconjunctivitis to grass pollen, Efficacia dell immunoterapia sublinguale costagionale con metodica rush in pazienti con rinocongiuntivite allergica da graminacee) era di valutare su larga scala l efficacia e la tollerabilità dell immunoterapia sublinguale (SLIT) somministrata durante la stagione pollinica come trattamento della rinocongiuntivite allergica. I risultati sono stati ottenuti nella prima stagione di trattamento su 173 pazienti. La SLIT è stata somministrata, dopo una fase di induzione di 60 minuti ( IR), con una dose giornaliera di 300 IR per tutta la stagione pollinica (durata media di trattamento: 87,7 giorni, IR). Paragonato allo stato basale, il punteggio combinato (sintomi e consumo di farmaci) era aumentato dell 8,9% nel gruppo placebo ed era diminuito del 28,2% nel gruppo SLIT (p = 0.033). Nel corso del trattamento non sono state osservate reazioni anafilattiche o sistemiche gravi. Non c è stata differenza nell incidenza di effetti collaterali tra il gruppo placebo e il gruppo SLIT. Questo studio, effettuato su una grande coorte di pazienti, mostra che la SLIT con una induzione ultra-rush è efficace e ben tollerata fin dalla prima stagione di trattamento e costituisce quindi un opzione terapeutica interessante per i pazienti con rinocongiuntivite allergica. Verso la produzione di Der p 1 ricombinante Nel caso di allergia da acaro della polvere di casa, l immunoterapie utilizza attualmente estratti biologici complessi. Per aprire la strada ad una nuova generazione di cure con allergeni ricombinanti, un gruppo franco-olandese si è interessato alla produzione dell allergene maggiore Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 1) da piante di tabacco. Diverse forme di Der p 1 (glicosilato o no, con o senza attività della cisteina proteasi, con o senza propeptidi) potrebbero quindi essere espresse nelle foglie di tabacco. La configurazione, le capacità di legarsi alle IgE e l induzione della proliferazione di cellule linfoidi delle molecole ricombinanti di Der p 1 così ottenute sono confrontabili a quelle delle molecole naturali. Questa tecnica di produzione economica potrebbe essere all origine di allergeni ricombinanti in conformazione nativa da utilizzare a scopo terapeutico o diagnostico. Burtin D et al. Expression of the house dust mite major allergen Der p 1 in tobacco-plants. [Abstract 193] 6 Ott H et al. ECRIT-study : safety and efficacy of coseasonal SLIT in patients with grass pollen allergy. [Abstract 1685]

7 L'aggiornamento scientifico Gli allergeni ricombinanti: gli sviluppi nel 2006 Ad oggi, grazie alle tecniche di biologia molecolare (clonazione e sequenziazione) sono stati identificati e caratterizzati più di 500 allergeni. E quindi possibile sostituire gli estratti biologici naturali con allergeni ricombinanti prodotti con l ingegneria genetica, da utilizzare a scopi diagnostici e terapeutici. Dagli estratti naturali ai vaccini ricombinanti La produzione di allergeni ricombinanti mediante tecniche biotecnologiche apre la strada a nuovi trattamenti di desensibilizzazione specifica (SIT) è il solo trattamento curativo specifico per allergie di tipo IgE (tipo I). L immunoterapia Questo metodo dà prova di essere particolarmente efficace per la rinite allergica, per l asma da lieve a moderata e per l ipersensibilità ai veleni di imenotteri. Gli estratti naturali sono miscele proteiniche complesse Oggi la SIT consiste nella somministrazione, per via sottocutanea o sublinguale, di estratti solubili preparati da una fonte naturale di allergeni (colture di acari della polvere di casa, pollini, muffe, epitelio di animali, ecc.). Tali estratti allergenici sono in realtà miscele proteiniche complesse, composte, da un lato, di allergeni maggiori e minori e, d altro lato, di componenti biologicamente inattivi come altre proteine non allergeniche, glicoproteine, carboidrati. Questa eterogeneità richiede la realizzazione di procedure standardizzate specifiche che assicurino l uniformità da lotto a lotto. La standardizzazione si fonda prevalentemente sulla misura della capacità totale dell estratto di legarsi alle IgE (quindi, sull attività allergenica totale). Oggi, nuove tecnologie (SELDI- TOF, elettroforesi 2D-gel e PF2D) sono utilizzate per ottenere un profilo preciso delle proteine presenti nell estratto. Tuttavia questi metodi non sono quantitativi, quindi non possono venire utilizzati come base per la taratura del controllo di qualità dei lotti farmaceutici [1]. Le principali caratteristiche degli allergeni ricombinanti Proprietà Rispetto agli estratti allergenici, gli allergeni ricombinanti presentano molti vantaggi [1]: -sono perfettamente caratterizzati a livello molecolare e immunochimico; - sono altamente purificati; - sono facili da standardizzare; - permettono diagnosi e cure più precise. Wild o ipoallergenici? Gli allergeni ricombinanti noti come wild type vengono prodotti in modo da imitare gli allergeni naturali in ogni loro dettaglio. Il termine wild viene utilizzato in contrapposizione a ipoallergenico, che caratterizza gli allergeni modificati mediante la mutagenesi diretta o la modificazione della struttura tridimensionale per ridurre la loro capacità di legarsi alle IgE. Il contributo degli allergeni ricombinanti alle future terapie allergiche Uno studio multicentrico europeo, che ha utilizzato la via sottocutanea, ha mostrato per la prima volta che gli allergeni ricombinanti (e in particolare il Bet v 1) erano altrettanto efficaci rispetto agli allergeni naturali [2]. Al momento si stanno conducendo trial clinici con compresse sublinguali di Bet v 1. In seguito, l ottimizzazione della formulazione e dell adiuvante dovrebbe rendere possibile un miglioramento apprezzabile della cura delle allergie respiratorie. E su questo concetto che vengono sviluppati allergeni enhanced con l obiettivo di definire un prototipo di trattamento sublinguale ricombinante. I vantaggi degli allergeni ricombinanti si esprimono in termini di purezza, riproducibilità, tracciabilità e rendimento. 7

8 L'aggiornamento scientifico Con la SLIT, la strategia si fonda sull utilizzo di allergeni ricombinanti in conformazione naturale per facilitare il loro riconoscimento e la loro cattura da parte della cellule dendritiche di tipo Langerhans della mucosa orale. In teoria, forme ipoallergeniche dovrebbero condurre a vaccini per via sottocutanea più sicuri, tuttavia il loro interesse per l immunoterapia sublinguale (SLIT) rimane poco definito. In verità, la presentazione di allergeni ricombinanti in conformazione naturale sembra ancora preferibile, in quanto da un lato vi sono pochi mastociti a livello della mucosa sublinguale e, d altro canto, il riconoscimento delle IgE rende possibile reclutare le cellule dendritiche di tipo Langerhans FcεRI+ in grado di produrre il TGF-β e la IL-10 [3]. Metodi di produzione Iniziando da una fonte di allergeni, il messaggero RNA (mrna) viene isolato e utilizzato come modello per la corrispondente sintesi di DNA complementare (cdna) (figura 1). Il passaggio successivo è l amplificazione mediante PCR (polymerase chain reaction reazione di polimerizzazione a catena) della codificazione genetica per l allergene identificato (l elenco è disponibile sul sito Il gene interessato viene poi inserito in un vettore adeguato, generalmente un plasmide, per facilitare la sua espressione nell ospite. Vari generi di ospite Sistemi di espressione procariota come i batteri (Escherichia coli) producono proteine ricombinanti senza alcuna modificazione post-traslazionale. Ciò permette, quindi, nella maggior parte dei casi, di ottenere allergeni la cui reattività è confrontabile con quella della forma nativa in modo economico, facile e veloce. Tuttavia, quando sono necessarie una conformazione spaziale particolare o modificazioni post-traslazionali - come la glicosilazione si può usare un sistema di espressione eucariota, come il lievito (Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae), il baculovirus degli insetti e varie piante come il tabacco Nicotinana tabacum od orzo. Questi sistemi, tuttavia, non inducono necessariamente una glicosilazione identica a quella della glicoproteina naturale. La scelta del sistema di espressione dipende quindi dalla natura della proteina che si deve esprimere e dal suo utilizzo successivo. Purificazione Alla fine del processo di fermentazione e dell induzione dell espressione genetica, la proteina ricombinante viene purificata con metodi cromatografici adatti. I livelli di caratterizzazione e standardizzazione ottenuti con gli allergeni ricombinanti saranno, in teoria, molto più alti di quelli che possono essere ottenuti con estratti allergenici: livelli di omologia, purezza, concentrazione allergenica, attività e contaminazione potenziale. Adiuvanti e galenici Le proteine altamente purificate o ricombinanti non sono molto immunogeniche; per questo motivo occorre un adiuvante che induca le risposte immuni appropriate fornendo un cosegnale alle celluli immuni [1, 4]. In latino adjuvare significa aiutare, quindi un adiuvante può essere definito come qualunque molecola biologica o sintetica che se combinata con un antigene - aiuta la modulazione della risposta immune. L interesse degli adiuvanti L impiego di adiuvanti ha numerosi obiettivi: - aumentare l efficacia del vaccino; - permettere la riduzione delle dosi a parità di efficacia; - semplificare la somministrazione. Quale adiuvante scegliere? Il ruolo delle cellule T regolatorie e delle citochine immunosoppressive (IL-10 e TGF-β) come nella SIT e come mediatori di normali risposte immuni ad allergeni, è ben definito [5]. Per questo motivo gli adiuvanti in grado di indurre cellule dendritiche tolerogeniche e/o i linfociti T regolatori potrebbero essere buoni candidati [1, 4]. I modelli umani (co-colture di cellule dendritiche derivate da monociti e linfociti T) e modelli animali (topo BALB/C sensibilizzato con albume d uovo) sono stati impiantati per selezionare i candidati adiuvanti (figure 2). I risultati del nostro lavoro suggeriscono che una combinazione di 1α,25-diidrossivitamina D3 e desametasone o batteri lattici come il Lactobacillus plantarum, possono indurre una forte produzione di IL-10 da parte delle cellule T umane e aumentare l efficacia della SLIT in topi sensibilizzati dopo la co-somministrazione di albume d uovo. Forme galeniche Formulazioni galeniche innovative come compresse, biofilm o polveri mucoadesive possono essere anche utilizzate per aumentare il tempo di contatto con la mucosa sublinguale e per facilitare l identificazione delle cellule dendritiche locali [1, 4]. Il nostro 8

9 Figura 1: Le fasi principali nella produzione di un allergene ricombinante lavoro ha indicato che questa formulazione mucoadesiva di albume d uovo aumenta l efficacia della SLIT in topi sensibilizzati con l albume d uovo. Fonti di allergene Dr L. Van Overtvelt Antony (Francia) Purificazione di mrna Conclusioni La produzione di allergeni ricombinanti apre la strada allo sviluppo di test diagnostici e di nuovi trattamenti desensibilizzanti. Gli allergeni ricombinanti sono già disponibili in vitro per i test diagnostici e sono utili per i pazienti con sensibilizzazioni multiple; inoltre permettono di identificare meglio le allergie crociate e di posizionare la SIT. In futuro potrebbero inoltre venire utilizzate per i test diagnostici in vivo: test cutanei e test di provocazione. Negli anni futuri, il trattamento basato su allergeni ricombinanti costituirà un sicuro progresso nella cura delle malattie allergiche. Trascrizione inversa di cdna Sonda = iniettore dell oligo-nucleotide Amplificazione del gene di interesse mediante PCR Vettori E. coli Modello umano in vitro Inserzione del vettore (clonazione) Vettori ricombinanti Trasformazione dell ospite Produzione, selezione e purificazione degli agenti trasformanti e purificazione Proteina ricombinante Figura 2: Selezione dei candidati adiuvanti P. pastoris IL-12R Adiuvanti CD4+ Th1 Tbet IFN-γ 1- Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from biological extracts to recombinant allergens. Allergy 2006; 61 (Suppl. 81): Pauli G, Mallin H, Rak S et al. Clinical efficacy of subcutaneous immunotherapy in birch pollen allergic patients: a randomized, double-blind, placebocontrolled study with recombinant Bet v 1 versus natural Bet v 1 or standardized birch extract. XXVe EAACI, Vienna, june 2006 [Abstract 83]. 3- Novak N. Targeting dendritic cells in allergen immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: Mascarell L, Van Overtvelt L, Moingeon P. Novel ways for immune intervention in immunotherapy: Mucosal allergy vaccines. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergenspecific sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61: idc DC CD4 nativo CD4+ GATA 3 + +Th0 IL-4 24 ore 7 giorni Th2 ICOS DC inmatura DC attivata CD4+ Foxp3 TGFβ Treg IL-10 Analisi della produzione di fenotipi e citochine Analisi dell espressione del gene Modello murino in vivo Aerosol Sacrificio OVA i.p. OVA+Allume Trattamento sublinguale 2x/settimana per 2 mesi OVA +/- adiuvante o formulazione Analisi della funzione respiratoria, delle risposte umorali e cellulari e dell infiammazione Sensibilizzazione Desensibilizzazione 9

10 L'aggiornamento scientifico Allergeni ricombinanti: nuovi strumenti biologici Grazie alle loro caratteristiche, soprattutto la purezza, gli allergeni ricombinanti sono considerati come strumenti di grande utilità nello studio degli estratti allergenici, della diagnosi, dell eziologia e della cura delle malattie allergiche. Un allergene ricombinante è una molecola prodotta con tecniche biotecnologiche che rendono possibile l identificazione prima e la riproduzione poi di proteine specifiche da un estratto allergenico. La maggior parte degli allergeni ricombinanti viene espressa nell Escherichia coli ed è generalmente paragonabile alle molecole naturali, sia dal punto di vista strutturale, sia da quello della sequenza di aminoacidi. La designazione degli allergeni viene stabilita secondo una nomenclatura ufficiale ( Essi sono raggruppati secondo le loro funzioni biochimiche, quindi si trovano gruppi di proteine strutturali, di proteine regolatorie, di proteine di riserva, di proteine PR (patogenesi-relative), ecc. Una migliore comprensione dell epidemiologia delle allergie Test in vitro con allergeni ricombinanti permettono lo studio di fenomeni complessi come le differenze nella reattività clinica secondo la geografia o come l esistenza di reazioni crociate tra fonti allergeniche apparentemente distanti. Più concretamente, le possibilità offerte dalle misurazioni delle IgE specifiche per gli allergeni ricombinanti per evidenziare i profili di sensibilizzazione consentono di spiegare perché nel Nord Europa i sintomi caratteristici di un allergia da frutta e verdura sono spesso sindromi orali, mentre i pazienti del Sud Europa presentano più frequentemente sintomi sistemici. Lo studio di tali profili, in realtà, mostra che la sensibilizzazione al Bet v 1 (l allergene maggiore della betulla) domina nel Nord Europa, indirizzando la sensibilizzazione verso la reattività a omologhi di questa proteina presenti in altre specie, mentre nelle regioni mediterranee dominano le sensibilizzazioni alle proteine LTP (Lipid transfer proteins proteine responsabili del trasferimento di lipidi) con una predominanza di vere allergie alimentari. Determinare i profili di reattività e analizzare le reazioni incrociate Gli allergeni ricombinanti aprono un nuovo campo di studio e offrono già informazioni precedentemente inaccessibili. Questo per esempio è quanto accade per una fonte allergenica come il polline di betulla, in cui essi Allergeni da betulla 10 Allergene rbet v 1 rbet v 2 rbet v 3 rbet v 4 rbet v 6 rbet v 7 Peso molecolare 17kDa 15kDa 23kDa 8kDa 34kDa 18kDa Disponibile InmunoCAP Nome PR-10 Profilina CBP Polcalcina Reazione crociata Si Si No Si Si No Pollini di alberi: ordine delle Fagali, albero di quercia, albero di castagna Cibi di origine vegetale: carota, sedano, mela, pera, ciliegia, nocciola, ecc. Molti pollini e cibi di origine vegetale Polcalcina Solo pollini Isoflavon e reduttasi Cibi di origine vegetale: pera, pesca, arancia, litchi, zucchina, carota Ciclofilina

11 permettono di specificare la molecola (o le molecole) responsabile dei sintomi (tabella pagina 10). Quando le piante sono tassonomicamente vicine e impollinano durante lo stesso periodo, essi consentono inoltre di determinare qual è la fonte allergenica veramente responsabile dei sintomi. Presto, con l analisi degli allergeni ricombinanti, sarà possibile capire quali sono le proteine in grado di indurre reattività clinica e quali sono responsabili di reattività crociata in modo da poter indicare la via per una migliore cura del paziente. Utilizzando le misurazioni di IgE specifiche per gli allergeni ricombinanti in associazione con le misure tradizionali è comunque già possibile ottenere profili di reattività che consentono di capire l origine delle reazioni e analizzare le interazioni eterospecifiche potenziali. E inoltre possibile determinare il profilo di sensibilizzazione prima di un trattamento immunoterapico specifico, così da valutare se le reazioni allergiche del paziente sono causate dalla sensibilizzazione all allergene maggiore di una fonte allergenica (per esempio il Bet v 1 nel polline di betulla). In questo caso è davvero probabile che il paziente risponda meglio all immunoterapia perché l estratto contiene una quantità alta e controllata di allergene maggiore. Migliorare la sensibilizzazione dei test diagnostici Infine, gli allergeni ricombinanti sono attualmente impiegati per migliorare i test in vitro. In alcuni casi, quando l estrazione non consente di rappresentare un componente allegenico specifico in quantità sufficiente, l aggiunta dell estratto di questa proteina ottenuto con la ricombinazione genetica migliora la sensibilizzazione clinica. Il miglioramento del lattice con l aggiunta di allergene ricombinante rhev b 5 o, più di recente, il miglioramento della nocciola, arricchita di rcor a 1, sono due esempi concreti. Conclusioni R. Carbonnel Medical business and development, Phadia, St Quentin en Yvelines (Francia) Dieci anni fa, fu presentato il primo allergene ricombinante basato su tecnologia ImmunoCAP. Da allora, sono stati sviluppati gli studi in vitro e oggi sono disponibili oltre trenta allergeni ricombinanti. I nostri ricercatori continuano le ricerche, studiando l impatto clinico ed esplorando nuove strade per un miglior utilizzo di questi nuovi strumenti. Siamo convinti che gli allergeni ricombinanti non siano solo ottimi elementi di ricerca, bensì che abbiano già applicazioni nel presente per la diagnosi in vitro di manifestazioni allergiche, a beneficio degli allergologi e dei loro pazienti. Glossario Allergeni maggiori e minori In una fonte allergenica (polline, alimento, ecc.) si può distinguere tra: - allergeni maggiori, contro i quali almeno il 50% dei soggetti sensibilizzati alla sostanza ha sviluppato gli anticorpi IgEspecifici, misurabili nel siero. Esempio: il BET v 1 è l allergene maggiore nel polline di betulla. - allergeni minori: sono presenti in meno del 50% dei soggetti. Citochine Sono proteine solubili che trasmettono messaggi tra le cellule. Agiscono come mediatori intercellulari quando si legano a specifici recettori localizzati sulle cellule bersaglio. Le citochine includono le linfochine, le monochine, le interleuchine e gli interferoni. Desensibilizzazione, immunoterapia specifica, vaccinoterapia allergenica Sono termini sinonimi corrispondenti ad uno stesso trattamento, che agisce direttamente a livello di linfociti T, riorientando la risposta immunologica del paziente allergico. IL-10 L Interleuchina-10 è una citochina che riduce la risposta proinfiammatoria. Mutagenesi diretta L introduzione di mutazioni nel DNA per indurre la modifica degli aminoacidi designata nella sequenza di una proteina. Plasmide Piccolo frammento di DNA circolare extracromosomico in grado di replicarsi autonomamente nella cellula di origine e nella cellula ospite. I plasmidi sono il principale veicolo di inserzione per nuove informazioni genetiche nei micro-organismi o nelle piante. SELDI-TOF Lo spettrometro di massa SELDI-TOF (Surface Enhanced Laser Desorption Ionisation - Time Of Flight Ionizzazione per deassorbimento laser a superficie potenziata tempo di fuga) si distingue dagli altri tipi di spettrometri di massa per la possibilità di mantenere selettivamente le proteine di un campione su varie superfici chimiche. PF2D Sistema di frazionamento bi-dimensionale. TGF-ß Il fattore trasformatore di crescita beta è una citochina con effetti pleiotropici. In particolare inibisce la proliferazione di cellule linfoidi e ha un effetto immunosoppressivo. Tracciabilità La possibilità di seguire un prodotto nelle diverse fasi di produzione, trasformazione e commercializzazione. 11

12 L'aggiornamento clinico La desensibilizzazione sublinguale in pediatria: oltre 10 anni di esperienza L immunoterapia sublinguale (SLIT) è un opzione terapeutica da prendere in considerazione fin dai 5 anni di età per la rinite allergica e l asma controllata da lieve a moderata. Durante il trattamento con la SLIT, l allergene agisce sulle cellule dendritiche della mucosa orale, stimolando la produzione di linfociti Treg. Fin dallo sviluppo dell immunoterapia specifica subcutanea (SCIT), altre forme di trattamento, in particolare la somministrazione orale di allergeni, sono state studiate per migliorare e facilitare il trattamento dei pazienti allergici. Tra queste, la somministrazione sublinguale è risultata particolarmente interessante e superiore alla via digestiva in termini di efficacia e risposta immunologica. La SLIT consiste nel depositare alcune gocce di allergene sotto la lingua, mantenendole per due o tre minuti, in modo da permettere l assorbimento da parte della membrana mucosa orale. Nei bambini, l immunoterapia sublinguale viene utilizzata da circa dieci anni. La SLIT contribuisce a riequilibrare il bilancio Th1/Th2 La SLIT permette di curare le allergie IgEmediate. L aumento di produzione di IgEmediate all origine di queste allergie è legato a un relativo sbilanciamento in favore dei linfociti Th2 rispetto ai linfociti Th1. La regolazione dell equilibrio Th1/Th2 viene realizzata attraverso i linfociti regolatori T (Treg), la cui attività, nei soggetti atopici, è ridotta. Il trattamento con SLIT induce la cattura dell allergene da parte delle cellule dendritiche della mucosa sublinguale, inducendo la stimolazione dei linfociti Treg. Tale stimolazione risulta in una moltiplicazione di cellule Treg e in una aumentata produzione di citochine, come l interleuchina-10 (IL-10), che induce la sintesi delle IgG4 e una riduzione della produzione di IgE attraverso un aumento relativo della popolazione di Th1. Questo fenomeno contribuisce a riportare in equilibrio il bilancio Th1/Th2 [1]. Indicazioni ed effetti a lungo termine della SLIT sui bambini L efficacia della SLIT nel trattamento della rinocongiuntivite allergica e dell asma controllata da lieve a moderata nei bambini è oggi comprovata [2]. I dati raccolti per più di dieci anni in bambini con asma o rinite allergica da acari hanno dimostrato una documentata efficacia, che si mantiene per tutto il periodo di trattamento e perdura dopo l interruzione della cura [3]. Studi in aperto hanno addirittura dimostrato che il rischio di aggravamento della malattia allergica, in particolare la sensibilizzazione a nuovi allergeni, potrebbe risultare ridotta dalla SLIT dopo la fine del trattamento. Gli allergeni disponibili Gli allergeni più comunemente utilizzati con la SLIT sono i pollini e gli acari [4]. Quando possibile, l immunoterapia deve essere effettuata con un solo allergene o gruppo di allergeni; l effetto sembra essere funzione della dose somministrata (dose terapeutica cumulativa). La SLIT come trattamento dell allergia alimentare è attualmente in uso solo in casi isolati e non fa parte della pratica clinica standard. E stata applicata in alcuni studi [5]; tuttavia il suo interesse richiede la conferma di ulteriori ricerche. La SLIT nei bambini asmatici L immunoterapia, somministrata per via sottocutanea o sublinguale, è compatibile con il trattamento di base dell asma. Quindi la cosomministrazione della SLIT con corticosteroidi inalatori, antistaminici o antagonisti dei recettori dei leucotrieni è perfettamente possibile. L impatto di questi farmaci sull efficacia 12

13 della SLIT non è molto noto; tuttavia il trattamento con questi farmaci è talvolta la condizione necessaria per iniziare la SLIT o la SCIT, in quanto l immunoterapia può solo essere affrontata in periodi di stabilità della malattia (asmatica, per esempio). L interesse per un trattamento precoce L immunoterapia dovrebbe iniziare il più presto possibile nel corso della malattia allergica, in una fase iniziale e senza attendere la comparsa di sintomi secondari (evoluzione spontanea). In teoria è possibile utilizzare la SLIT nei bambini fin dall età pre-scolare, anche se il compimento della cura dipende prevalentemente dall aderenza al trattamento da parte del bambino e dei suoi genitori. Il momento ottimale per l inizio del trattamento dovrebbe essere definito caso per caso a seconda della gravità delle manifestazioni e delle capacità del bambino e della sua famiglia. Di fatto l immunoterapia viene iniziata solitamente uno o due anni dopo la comparsa della malattia. La questione relativa al miglioramento dei risultati terapeutici grazie a un trattamento precoce rimane aperta e dovrebbe essere oggetto di studi futuri. L importanza dei dati sulla sicurezza Fintanto che la SLIT è gestita a casa, senza alcuna supervisione medica, la sua innocuità è di estrema importanza. I numerosi studi pubblicati a oggi e i dati risultanti dalla pratica clinica non hanno mai riportato alcun effetto collaterale grave di tipo allergico (shock anafilattico, per esempio) alle dosi raccomandate dai produttori [6]. Questi risultati relativi alla sicurezza sono stati stabiliti in bambini di cinque anni e oltre. Per bambini più piccoli i dati sono al momento insufficienti. In generale la SLIT è ben tollerata nonostante effetti collaterali piuttosto comuni localizzati nel sito di somministrazione. Il giudizio complessivo relativo alla SLIT sia da parte delle famiglie, sia da parte del personale medico, è generalmente molto positivo. Nei bambini, che solitamente temono le iniezioni e preferiscono ricevere il trattamento in un ambiente familiare, la SLIT è particolarmente indicata e presenta grandi opportunità di successo a condizione di fornire spiegazioni chiare e di adottare un approccio personalizzato. Pr. C.P. Bauer Monaco (Germania) L immunoterapia dovrebbe essere effettuata durante periodi di stabilità della malattia asmatica. Un dialogo aperto, spiegazioni dettagliate e informazioni chiare e complete sono alcune delle condizioni essenziali per il successo del trattamento. 1- Akdis CA, Barlan B, Bahceciler N, Akdis M. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61 (suppl. 81): Pham-Thi N, de Blic J, Scheinmann P. Sublingual immunotherapy in the treatment of children. Allergy 2006; 61 (suppl. 81): Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P et al. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60: Enrique E, Pineda F, Malek T et al. Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract. J Allergy Clin Immunol 2005; 116 : Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:

14 Per il paziente Ascoltare il paziente e la sua famiglia 14 Saper rispondere alle aspettative e alle richieste del paziente è parte integrante della cura dell asma e delle allergie. Il dialogo medico-paziente durante il consulto è uno degli elementi principali di un approccio totale, fondamentale per collocare la malattia e il suo trattamento in modo personalizzato nella vita di ciascun paziente. Anche se il dialogo rimane aperto e attento, però, numerosi pazienti rimangono in ansia e disarmati riguardo alle conseguenze della malattia sulla loro routine quotidiana: paura del trattamento, incomprensione sulla necessità di proseguire la cura anche quando tutto va bene, preoccupazioni per l ambiente, timori di avere una nuova reazione allergica grave (soprattutto nel caso di bambini con allergie alimentari), ecc. QUARTIS : Questionario sull allergia respiratoria trattata con l immunoterapia sublinguale. Oggi la maggior parte dei pazienti desidera essere coinvolta nelle proprie decisioni terapeutiche. Nel campo dell immunoterapia sublinguale (SLIT), l adesione del paziente alla cura e la sua osservanza sono essenziali. Con questo obiettivo in Francia è stato sviluppato uno specifico questionario, QUARTIS, per i pazienti con rinite allergica perenne o stagionale. QUARTIS è uno strumento utilizzabile durante il periodo di trattamento, dalla decisione di introdurre la desensibilizzazione alla fine della cura. Le diverse parti del questionario sono state concepite per fornire informazioni sintetiche ma complete, tra cui la percezione sulla gravità della malattia (scala dei sintomi e dell allergia su base giornaliera) e la percezione del trattamento SLIT: motivi per seguire la cura, aspettativa su vantaggi e svantaggi, facilità di utilizzo, svantaggi percepiti, soddisfazione rispetto al trattamento, effetti collaterali. Uno studio presentato all EAACI nel giugno 2006* ha reso possibile la validazione della rilevanza di QUARTIS, rendendo il questionario uno strumento promettente per una migliore gestione della cura in pieno accordo con il paziente. Uno studio osservazionale longitudinale è tuttora in corso per confermare il valore predittivo di QUARTIS nella pratica clinica. Disponibile in francese, QUARTIS sarà presto disponibile in inglese, italiano, tedesco e spagnolo. * Didier A et al. Development and validation of a questionnaire dedicated to the management of adults patients treated with sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. XXVe Congres of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Vienna (Austria), june 2006 [Abstract 1398]. Gruppi di supporto ai pazienti in Europa Oltre all azione a livello individuale, i gruppi di supporto per i pazienti hanno un ruolo chiave nel dialogo con i professionisti della sanità e con le istituzioni pubbliche nella realizzazione di misure di sanità pubblica (lotta al tabacco e all inquinamento, sicurezza alimentare, etichettatura dei cibi, ecc.). L EFA (European Federation of Allergy and Airway Diseases Patients Association, Federazione Europea delle associazioni di pazienti con malattie allergiche e delle vie aeree), fondata nel 1991, oggi comprende 40 associazioni in tutta Europa: Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Finlandia, Francia, Grecia, Italia, Lituania, Lussemburgo, Norvegia, Olanda, Regno Unito, Repubblica Slovenia, Svezia e Svizzera. Le organizzazioni appartenenti all EFA includono quindi oltre persone: pazienti allergici, asmatici o BPCO e professionisti della sanità. Una rappresentanza così forte conferisce all EFA un indiscutibile peso per intervenire nelle politiche mediche a livello europeo con l obiettivo di migliorare la salute e la qualità di vita dei pazienti. Tra le numerose iniziative intraprese in questi anni dall EFA, citiamo la partecipazione a diverse grandi ricerche sulla popolazione. Combattere per il respiro, per esempio, ha raccolto importanti dati su come è vissuta l asma grave. Nel campo della rinite allergica, la Ricerca sull allergia: la voce del paziente ha permesso di valutare l impatto di questa malattia sulla qualità di vita e sulle attività quotidiane di più di pazienti, indicandone i principali effetti scatenanti (vedi figura). L EFA partecipa anche a EuroPrevall, un ampio studio europeo sulla prevalenza e le cause dell allergia alimentare. Fattori scatenanti della rinite allergica ( Patient Voice Allergy Survey, Ricerca sull allergia: la voce del paziente participant) Sapone 8 Freddo 11 Caldo 14 Umidità 16 Inquinamento industriale 17 Inquinamento da traffico Detergenti per la casa Alimenti Piumini Profumi 24 Muffe 27 Fumo di sigaretta 30 Animali 36 Polvere 57 Pollini Per maggiori informazioni sull EFA, consultare il sito 75

15 Asthme & Allergies Infos Service Il Servizio di informazione sull asma e sulle allergie Dal febbraio 2002, il Servizio di informazione sull asma e sulle allergie, riceve le telefonate dei pazienti asmatici e/o allergici e delle loro famiglie. Il Servizio è stato creato su iniziativa della Direzione Generale per la Salute, che lo ha affidato all Asthme & Allergies Association (Associazione per l asma e le allergie). Come dimostra il suo successo, determinato a oggi da oltre richieste trattate, questa linea telefonica francese risponde a una reale necessità. Mireille Landucci Consulente della linea telefonica La grande maggioranza di telefonate (90%) al Servizio di informazione sull asma e sulle allergie («Asthme & Allergies Infos Service») sono di pazienti e di familiari; una richiesta su dieci viene da un professionista della salute. Nonostante gli argomenti siano spesso correlati, il 59% di chiamate è sull asma, mentre il 41% è sulle allergie in generale. Le richieste, che sono molto diverse, possono essere raggruppate sulla base della ragione della telefonata, che riassume bene le preoccupazioni dei pazienti e dei loro parenti (v. figura). Più informati, soprattutto sulle cure La richiesta di maggiori informazioni è il principale motivo della telefonata. Infatti, dopo il consulto dal medico, il paziente spesso desidera approfondire alcuni punti citati durante la visita e avere documentazione di riferimento a sua disposizione. Le domande relative alle cure sono le più frequenti e rappresentano il 21% delle richieste di informazioni. Le questioni relative al rischio di effetti collaterali dei farmaci nel breve, ma soprattutto nel lungo periodo e in particolare nei bambini, sono le maggiori cause di preoccupazione. Analogamente, la necessità di un trattamento di lungo periodo non è sempre capita o accettata bene e i consulenti dedicano molto tempo a rassicurare e spiegare l importanza di questo tipo di trattamento. Raccomandazioni utili per evitare gli allergeni, soprattutto relativamente agli acari della polvere, sono la seconda categoria di domande più frequenti (17%). Le allergie alimentari costituiscono il terzo motivo principale di telefonata (15%). La proporzione di chiamate su questo argomento è notevolmente aumentata da quando è stato lanciato il numero verde gratuito e testimonia l angoscia dei famigliari che hanno un bambino con allergia alimentare e che sono alla ricerca di soluzioni pratiche: decifrare le etichette dei cibi, consigli dietetici, suggerimenti pratici per sostituire un alimento allergenico con un altro, ecc. Infine molte chiamate riguardano la dermatite atopica, la rinite allergica, ecc. Motivazioni che spingono a telefonare al Servizio di informazione sull asma e sulle allergie ( : telefonate) Informazioni specifiche Un orientamento verso le diverse opzioni di cura Quasi un terzo delle telefonate al Servizio di informazione sull asma e sulle allergie («Asthme & Allergies Infos Service») sono ispirate dalla richiesta di essere indirizzati verso un certo tipo di professionista o di istituzione medica. Tali richieste Assistenza e orientamento riguardano la richiesta di indirizzo verso verso specialisti (49%) e verso le Asthma Schools. Queste scuole costituiscono una vera e propria estensione del consulto con il medico e offrono un apprezzabile contributo al miglioramento della cura della malattia. Essere ascoltati e sostenuti Parlare, testimoniare Un considerevole numero di persone che telefonano sentono l esigenza di essere ascoltati sull argomento specifico del loro trattamento e di discutere il loro disagio circa la malattia, che spesso non viene compresa appieno da chi li circonda, in famiglia, al lavoro o a scuola. Spesso sono genitori di bambini asmatici o allergici, che provano una particolare ansia sulla malattia del bambino e si sentono soli e incompresi. 57% 11% 32% Christine Rolland, Direttrice dell Associazione per l asma e le allergie, Parigi (Francia) 15

16 Forum L utilizzo della SLIT nella pratica quotidiana: Un gruppo di esperti italiani propone come gestire al meglio l immunoterapia sublinguale. I Practice Parameters INTERVISTA : Prof. Claudio Ortolani Fondazione Internazionale per le Scienze Mediche e Allergologiche Istituto Allergologico Lombardo - Milano Dott.ssa Stefania La Grutta IBIM-CNR-Palermo (Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare) Dirigente ST VIII Ambiente e Salute - ARPA Sicilia Era importante ottenere un consenso su alcuni parametri da parte del maggior numero di esperti riuniti in una sessione. 16 Expressions: Prima di tutto, che cosa si intende per Practice Parameters? CLAUDIO ORTOLANI: Si intende una serie di indicazioni pratiche sull utilizzo di un trattamento e nel caso specifico della immunoterapia sublinguale. Expressions: Perché i Practice Parameters per la SLIT? CLAUDIO ORTOLANI: Perché esistono studi controllati in doppio-cieco contro placebo valutati in meta-analisi, almeno per quanto riguarda l efficacia della rinite, che stabiliscono che il trattamento è efficace per determinati allergeni. Sulla base di tale studi sperimentali il medico basa la propria decisione di trattare o non trattare. Tuttavia una serie interrogativi del medico su come utilizzare al meglio l immunoterapia stessa non emerge dall analisi dei lavori. Era importante ottenere un consenso su alcuni parametri da parte del maggior numero di esperti riuniti in una sessione. Expressions: Come siete riusciti a mettere insieme i pareri di più di 40 specialisti? CLAUDIO ORTOLANI: Mediante un questionario distribuito a un gruppo rappresentativo che ha utilizzato e utilizza la SLIT. Le risposte ottenute sono state elaborate ed il risultato della indagine discusso insieme. Ne sono derivati i Practice Parameters. Expressions: Come era composto il gruppo di esperti? CLAUDIO ORTOLANI: Erano presenti specialisti allergologi, pediatri, pneumologi, internisti e otorinolaringoiatri. Expressions: Cosa è emerso dalla discussione? CLAUDIO ORTOLANI: Le opinioni sui vari quesiti sono state classificate secondo i criteri EBM (Evidence Based Medicine) che si basano su una serie di categorie. Shekelle ha introdotto la forza delle raccomandazioni suddivisa in 4 gradi (da A a D). L esigenza di parametri pratici ha portato il panel di esperti a valutare per alcune problematiche se fosse disponibile una evidenza (in molti casi è stata trovata) e naturalmente dove non ci fosse a stimolare i partecipanti a impostare ricerche apposite. L opinione degli esperti non è da sottovalutare.

17 DOMANDA RISPOSTA A B C D Expressions: Quali sono stati gli argomenti specifici trattati? CLAUDIO ORTOLANI: Prima di tutto, le indicazioni al trattamento. L indicazione per la rinite esiste indipendentemente dal grado di gravità, mentre per l asma esiste una limitazione per quella grave e non stabilizzata. E un limite conosciuto dallo specialista per una questione di sicurezza. E anche chiaro che una volta stabilizzata, l asma può trarre grande giovamento dall ITS perché mediante questo trattamento è possibile ridurre il consumo dei farmaci e interferire sul decorso della malattia. Altro argomento è stato la scelta dell allergene, che è basata sulla storia clinica e sul risultato dei test e in particolare dei test cutanei e, ove non attendibili o possibili, il dosaggio delle IgE specifiche. Può verificarsi che ci sia concomitanza di allergeni come responsabilità clinica e in questo caso lo specialista opera una scelta. In questo caso è importante la valutazione clinica, che deve portare a scegliere per la SLIT l allergene che costituisce il maggior responsabile della sintomatologia. Expressions: Nel panel di Esperti erano presenti anche un gruppo di Pediatri, quali sono le novità in ambito pediatrico emerse da questo lavoro? STEFANIA LA GRUTTA: In merito alle indicazioni alla SLIT, dati recenti hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nei bambini trattati di età compresa tra 3 e 5 anni. Infatti, l incidenza e il grado di severità degli effetti avversi non differiscono da ciò che si verifica in altre fasce di età. Inoltre, sulla base delle evidenze scientifiche è emersa una raccomandazione di tipo C che considera adeguato il precoce avvio del trattamento a partire dall età 3 anni. Certamente la SLIT si propone come terapia particolarmente elettiva per la fascia di età pediatrica, sia per la facilità di impiego e la elevata compliance, sia per la possibilità di intervenire nella modifica della storia naturale della malattia allergica. Expressions: Lo schema di terapia della SLIT per il bambino è differente da quello dell adulto? STEFANIA LA GRUTTA: Tutti gli schemi di trattamenti attualmente suggeriti (co-stagionale, pre-co-stagionale, continuo), sono ugualmente validi per il bambino. Riguardo lo schema di somministrazione, la fase di induzione può essere modificata sulla base della tolleranza del paziente, rispetto alla possibile comparsa di reazioni locali nel cavo orale o di reazioni gastrointestinali. Indicazioni alla SLIT Indicazione correlata alla severità della patologia Scelta dell allergene per la SLIT Età per la SLIT Trattamento in pazienti polisensibilizzati Schemi di somministrazione Modifica della fase di induzione Durata della SLIT Rinocongiuntivite Asma Rinite:Intermittente e Persistente (tutti gli step) Asma: Intermittente E da Persistente Lieve a Moderato In accordo con la combinazione di storia clinica e SPT A partire dai 3 ai 5 anni Più di 60 anni Gli allergeni clinicamente più rilevanti Pre-costagionale (Pollini) Continuo (allergeni perenni o pollinazione prolungata) In base alla tollerabilità del paziente 3-5 anni Expressions: Questo documento è stato preparato in Italia, ma secondo Lei potrebbe essere utilizzato nel contesto internazionale? STEFANIA LA GRUTTA: Certamente, il documento ha una sua valenza specifica in Italia, perchè nasce dal consenso di esperti italiani nella disciplina e dall analisi delle recenti evidenze scientifiche. L utilizzo in campo internazionale del documento, può comunque essere positivamente considerato alla luce del più ampio contesto europeo di una recente pubblicazione, della Task Force sulla Immunoterapia della EAACI. E stato recentemente pubblicato su Allergy, la rivista dell EAACI, un interessante articolo su «Standards for practical allergen-specific immunotherapy», finalizzato al raggiungimento di un comune gold standard per assicurare l optimum di qualità per questa terapia. Nel documento internazionale, gli Esperti hanno sviluppato un attenta analisi delle evidenze scientifiche della Immunoterapia specifica iniettiva e sublinguale, in riferimento agli aspetti fondamentali delle caratteristiche dei prodotti allergenici, delle indicazioni, dell efficacia e sicurezza, e degli schemi di somministrazione. 17

18 Rassegna stampa Venter C, Pereira B, Grundy J, Clayton CB, Arshad SH, Dean T. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: La prevalenza dell allergia alimentare nei bambini Lo studio di una coorte di popolazione di bambini di 6 anni residente nell Isola di Wight (Regno Unito) ha valutato la prevalenza dell allergia alimentare distinguendo i dati riportati dai genitori e i casi di allergia alimentari obiettivamente diagnosticati. Ha inoltre analizzato la prevalenza di sensibilizzazione ai più frequenti allergeni alimentari. Su una popolazione totale di bambini di 6 anni, 798 hanno partecipato allo studio. In 94 casi i genitori hanno menzionato problemi con almeno un cibo e/o un ingrediente alimentare, con una prevalenza dell 11,8% (95% CI: ). Il cibo o l ingrediente citato più frequentemente erano latte o latticini (40%), arachidi (16%), uova (16%), additivi e coloranti (13%), noci e altra frutta secca (12%), frumento (11%). I prick test cutanei (SPT) con un panel di allergeni alimentari e inalanti predefinito sono stati effettuati a 700 bambini e il tasso di sensibilizzazione a questo panel di allergeni alimentari è risultato del 3,6% (25/700; 95% CI: ). La prevalenza di allergie alimentari era del 2,5% (95% CI: ) sulla base del test di provocazione orale in aperto e/o di anamnesi suggestive associate a test cutanei positivi. Si è ridotta a 1,6% (95% CI: ) quando la diagnosi è stata realizzata in OPT (oral provocation test) doppio cieco con una diagnosi clinica o in associazione ad un passato clinico evocativo e un SPT positivo. I tassi di percezione dell allergia alimentare sono quindi decisamente più alti della prevalenza di sensibilizzazione ai principali allergeni alimentari come documentati da SPT o di provocazione orale. Franchi M, Carrer P, Kotzias D et al. Allergy 2006; 61: Combattere l inquinamento interno Mentre l inquinamento domestico è molto analizzato, le conseguenze dell inquinamento domestico sono molto meno note, soprattutto in termini di allergie, asma e altre malattie respiratorie. Il progetto europeo THADE (Towards Healthy Air in Dwellings in Europe, Verso una salubrità dell aria nelle abitazioni in Europa), condotto dalla Federazione europea delle associazioni di pazienti con malattie allergiche e delle vie aeree (EFA), aveva come obiettivo lo studio di questo vasto argomento attraverso i dati riportati in letteratura. Le lezioni da imparare a seguito di questo lavoro sono molte: eccone alcune. Gli abitanti delle città europee spendono più dell 85% del loro tempo al chiuso: casa, scuola, ufficio, negozi, ecc. All interno, i principali inquinanti dell aria (composti aromatici e carbonilici) sono stati trovati in misura da 2 a 5 volte maggiore che all aria aperta. L ambiente interno ha subito un profondo cambiamento con l arrivo di moderni materiali per l arredamento, tappeti sintetici e sistemi di ventilazione. Le principali fonti di inquinamento interno che hanno un provato impatto negativo sulla salute di inquinamento interno, sono: fumo di sigaretta, acari, allergeni da animali domestici, scarafaggi, muffe, pollini, ossido di azoto (acido nitrico), formaldeide, ecc. Gli effetti dannosi degli inquinanti interni possono apparire a tre livelli: - sensibilizzazione iniziale mediante l attivazione del sistema immunitario; - sintomi scatenati in soggetti già sensibilizzati; - cronicizzazione dello stato infiammatorio delle mucose respiratorie. Misure di controllo per l inquinamento interno sono ancora in fase embrionale in Europa ma molto rimane da fare: migliorare i sistemi di riscaldamento e ventilazione, combattere contro l umidità e le muffe, progredire nella pulizia della casa e nell igiene, rimuovere i materiali di rivestimento delle pareti, controllare le fonti di inquinamento come il tabacco, ecc. Il report completo relativo a THADE è pubblicato sul sito 18

19 Passalacqua G, Guerra L, Fumagalli F, Canonica GW. Treat Respir Med 2006; 5: Il profilo di tollerabilità dell immunoterapia sublinguale L immunoterapia sublinguale (SLIT) viene utilizzata nella pratica clinica da circa venti anni con l obiettivo principale di migliorare la tollerabilità, evitando gli effetti negativi del tradizionale trattamento delle malattie respiratorie allergiche. Ad oggi sono stati pubblicati 32 studi controllati e randomizzati e 6 studi post-marketing, che rendono possibile sostenere con una solida documentazione il profilo di tollerabilità della SLIT. Secondo questi studi, gli effetti negativi osservati più frequentemente con la SLIT sono prurito orale o edema orale, seguiti da disordini gastrointestinali. Tali effetti secondari sono sempre descritti come moderati e facilmente controllati con un aggiustamento delle dosi. Eventi avversi sistemici (asma, orticaria, angioedema) sono riportati sporadicamente, e, a parte eventi indesiderati orali e gastrointestinali, l incidenza di tali effetti non sembra differente in pazienti trattati con placebo o con la SLIT. Il profilo di tollerabilità della SLIT è confrontabile in adulti e bambini. Studi post-marketing mostrano con continuità che l incidenza di effetti negativi legati alla SLIT è inferiore al 10%, o meno di 1 evento su dosi, conferendo alla SLIT un profilo di tollerabilità molto migliore di quello dell immunoterapia sottocutanea. Infine, dati molto recenti indicano che l incidenza degli effetti negativi della SLIT non aumenta in bambini al di sotto dei cinque anni. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al ; The PAT investigator group. Allergy 2006; 61: Immunoterapia specifica e prevenzione a lungo termine dell asma nel bambino I primi risultati dello studio PAT (Preventive Allergy Treatment, Trattamento preventivo dell allergia) ha mostrato che tre anni di desensibilizzazione con immunoterapia specifica (SIT) in bambini con rinite allergica stagionale alle graminacee o al polline di betulla riduceva significativamente il rischio di sviluppo di asma durante il periodo di trattamento (OR = 2.52 [95% CI: ]), rispetto a un trattamento puramente sintomatico (J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251 6). Cosa succede due anni dopo la fine dell immunoterapia? Due anni dopo l interruzione della SIT, sono stati valutati 183 bambini dei 205 della coorte iniziale, di età tra gli 11 e i 22 anni (età media 15,6). Oltre alla valutazione clinica, sono stati condotti test di provocazione congiuntivale (CPT) e test di provocazione bronchiale alla metacolina durante la stagione del polline e in inverno. Il miglioramento significativo della rinite allergica stagionale e i risultati del CPT osservati dopo 3 anni, perdurano dopo 5 anni di follow-up. I 142 bambini senza asma all inclusione sono stati analizzati specificatamente per lo sviluppo di una sintomatologia asmatica alla fine del periodo dei 5 anni: il rischio di sviluppo di asma si è ridotto significativamente nel gruppo trattato con la SIT rispetto al gruppo di controllo (15/75 contro 29/67; OR = 2.68 [95% CI: ]) e il numero di bambini con aggravamento dello score di asma è stato notevolmente minore (p<0.01) rispetto al gruppo di controllo. A causa del miglioramento spontaneo dei soggetti del gruppo di controllo, nel periodo di follow-up, non è stata notata alcuna differenza nella risposta bronchiale alla metacolina. I risultati preliminari di follow-up della coorte dello studio PAT 7 anni dopo il termine della SIT sono stati comunicati all ultimo congresso AAAAI (J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 721 [abstract LB6]). Il follow-up totale a 10 anni ha interessato 157 bambini. Tra coloro senza asma all inclusione, avevano sviluppato l asma 24 su 29 (83%) nel gruppo di controllo e solo ai 16 su 48 (33%) nel gruppo trattato con la SIT: OR = 2.48 (95% CI: ). La SIT sembra quindi essere un opzione terapeutica che permette anche di garantire una prevenzione a lungo termine contro lo sviluppo dell asma. 19

20 Viale Certosa, ang.via Tibullo, Milano - Italia - Tel Realizzazione : Ektopic /06 - Stallergenes Communication Department