Numero di DONNE con osteoporosi in Italia N= N=

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1 OSTEOPOROSI Patologia ad eziopatogenesi multifattoriale, causata da una patologica riduzione della massa ossea (componente minerale + osteoide) e da alterazioni microarchitetturali del tessuto osseo, che diventa fragile e maggiormente esposto al rischio di frattura.

2 Numero di DONNE con osteoporosi in Italia N= N=

3 EPIDEMIOLOGIA In Italia (2008) donne con osteoporosi uomini con osteoporosi Oltre i 50 anni di età: fratture del femore all anno Entro 1 anno dalla frattura vi e un rischio di mortalità del 15-30% Tra gli anziani le fx osteoporotiche sono la maggior causa di morte (incidenza sovrapponibile a quella dell ictus e del cr mammario; 4 volte superiore a quella del cr endometriale). Il 20% degli anziani con fx femorali richiede istituzionalizzazione a lungo termine Malattia di rilevanza sociale

4 Osteoporosi primitiva Osteoporosi giovanile idiopatica Osteoporosi post-menopausale (5-29%) Osteoporosi senile Osteoporosi localizzata dovuta a disuso e paralisi Osteoporosi secondaria Disordini endocrini: - iperparatiroidismo - sindrome di Cusching - ipogonadismo - ipopituitarismo - diabete mellito Emopatie: - mieloma multiplo - leucosi - linfomi Osteoporosi da malnutrizione Iatrogena

5 Osteoporosi: caratteristiche cliniche Spesso sono correlate alla presenza di complicanze o di malattie sottostanti. Fratture ricorrenti: anca, polso e vertebre sono le sedi più frequenti; Sintomi acuti - Una frattura osteoporotica è tipicamente associata a: - dolore intenso e localizzato - contrattura muscolare periarticolare - ridotta motilità articolare. Le fratture vertebrali possono essere completamente asintomatiche e associate solo ad una riduzione dell altezza e ad una progressiva cifosi (gobba della vedova). Calo ponderale

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7 RIMODELLAMENTO OSSEO principale processo metabolico dello scheletro La massa ossea totale raggiunge il valore massimo durante la terza decade di vita ed è positivamente influenzata da un adeguato esercizio fisico e dall apporto calcico. Dall età di 35 anni circa, si assiste ad una riduzione della massa ossea che è più rapida nelle donne a causa dell insorgere della menopausa. Massa ossea Fase di raggiungimento del picco Fase di stabilità Fase di perdita della massa ossea Menopausa Maschi Femmine Anni di età

8 Esiste per l intero scheletro una fitta rete di allerta-attivazione, che risponde con solerzia e rapidità alle crepe strutturali, dette microcracks, le quali, se valicano i limiti di sicurezza, vengono avvertite da una sorta di rete antisismica coordinata dagli osteociti I preosteoclasti divengono osteoclasti poli-nucleati ed iniziano il riassorbimento, nel frattempo i preosteoblasti si trasformano in osteoblasti ed iniziano a formare l osteoide che poi mineralizza. La BMU (basic molecular unit) si muove lungo la superficie trabecolare alla velocità di circa 10 µm/day. In un anno ca il 20% di un osso subisce ricostruzione

9 osteoprotegerina

10 Il sistema RANK/RANKL/OPG RANKL è una citochina appartenente alla famiglia dei TNF-ligands, espressa sia in una forma di membrana sulla superficie di cellule osteoblastiche sia in una forma solubile, che legandosi al suo recettore RANK, espresso su cellule della linea osteoclastica stimola la differenziazione e attivazione degli osteoclasti e ne inibisce l apoptosi. Osteoprotegerina (OPG) è una glicoproteina appartenente alla famiglia dei recettori per il TNF, espressa da cellule osteoblastiche, che funziona da recettore trappola solubile, con elevata affinità per il RANKL, a cui si lega, impedendo pertanto il legame RANKL/RANK.

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12 Controllo ormonale della dinamica ossea: paratormone (PTH) si libera in seguito a ipocalcemia OSSO: -stimola gli osteoclasti ed aumenta il loro numero -stimola gli osteociti a secernere enzimi proteolitici, che provocano il riassorbimento della matrice proteica - inibisce gli osteoblasti RENE: -diminuisce il riassorbimento del fosforo da parte del tubulo prossimale, abbassando così la fosforemia -aumenta inoltre il riassorbimento di calcio a livello del tubulo distale INTESTINO: -stimola a livello renale l'idrossilazione della 25(OH)D3 si in 1,25 (OH)2D3, metabolita più attivo della vitamina D, che a livello intestinale aumenta l assorbimento di calcio e fosforo

13 Controllo ormonale della dinamica ossea: Calcitonina - ipercalcemia Viene prodotta dalle cellule parafollicolari, o cellule C, della tiroide. La sua secrezione provocata in risposta ad alti livelli di calcemia. La calcitonina agisce a due livelli: livello osseo: inibisce il riassorbimento periosteocitario, diminuisce il numero e l'attività degli osteoclasti, previene l'osteolisi indotta dal PTH; livello renale: determina un aumento della clearance renale del calcio e del fosforo.

14 Fattori di rischio per osteoporosi Non modificabili genetica (costituzione) sesso femminile età menopausa precoce Modificabili attività fisica ridotta alimentazione insufficiente stile di vita (alcool e fumo) farmaci

15 Ma perché l osteoporosi post menopausale? Estrogeni e tessuto osseo Recettori per estrogeni sulle cellule ossee Stimolo sull assorbimento del calcio ( aumento dei recettori intestinali per I,25(OH)2D3) Inibizione della produzione delle interleuchine ( IL-I e IL-6 ) con diminuzione dell osteoclastogenesi e dell attività degli osteoclasti e quindi del riassorbimento Stimolazione osteoprotegerina Aumento della riserva secretoria di calcitonina endogena (ormone ipocalcemizzante)

16 E Stimolo diretto APOPTOSI DEGLI OSTEOCLASTI Stimolo indiretto - Inibizione produzione e azione di citochine IL-1, TNF-β e IL-6 - Sistema RANK-L-OPG

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18 La massa ossea è geneticamente predeterminata nella misura del 60-80%, mentre il 20-40% viene determinato dall alimentazione, da fattori ambientali e dallo stile di vita (alcol, nicotina e sedentarietà)

19 PREVENZIONE DELL OSTEOPOROSI La prevenzione deve essere attuata a tutte le età Adeguato apporto di Ca e VitD Astensione dal fumo Attività fisica Evitare abuso alcool nella donna in menopausa eventuale terapia ormonale(hrt)

20 FATTORI OSTEOPENIZZANTI: CAFFEINA (> 200 mg al dì): - effetto calciurico - diminuisce la densità minerale ossea (postmenopausa) ALCOOL (forti bevitori): - riduzione della densità minerale ossea (tossicità sugli osteoblasti, deficit estrogenico) - tendenza alle cadute FUMO: - ridotto assorbimento intestinale di calcio - tossicità diretta sugli osteoblasti - deficit estrogenico

21 CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g) LATTE 120 mg/100 g ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g) PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g FRUTTA SECCA (mandorle 234 mg/100 g Nocciole 250 mg/100 g)

22 Vitamina D -Favorisce il trasporto attivo del calcio attraverso la mucosa intestinale e di conseguenza il suo riassorbimento - Il calcitriolo(1,25-diidrossi Vit. D) stimola direttamente l attività degli osteoblasti e permette la risposta dell osso allo stimolo del paratormone

23 Vitamina D La vitamina D3 (colecalciferolo) sintetizzata dall organismo a livello cutaneo per esposizione al sole o assunta con gli alimenti. In condizioni di normale esposizione la fotosintesi provvede fino al 90% del fabbisogno giornaliero, stimato in 400 UI, limitando al 10-20% le necessità di apporto coi cibi. Livello serico che dovrebbe essere garantito è di ng/ml Solo la forma attivata 1,25(OH) 2 D può agire sui recettori ossei ed intestinali Dose Die Età 200 UI < 50 aa 400 UI aa Olio di fegato di merluzzo 1 cucch UI Anguilla 150 gr UI Sardina 120 gr UI Tonno 120 gr UI 600 UI 1000 UI > 70aa Salmone 120 gr 950 UI Uova 2 360

24 Osteoporosi: trattamento Stile di vita. - assunzione giornaliera di calcio - assunzione giornaliera di vitamina D - esercizio fisico (moderato) - eliminare il fumo e altri fattori di rischio

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26 1) Bifosfonati Terapia farmacologica 2) Stronzio ranelato 3) Modulatori Selettivi dei Recettori per gli Estrogeni (SERMs) 4) Derivati del paratormone 5) Denosumab

27 I BIFOSFONATI Molecole simili al pirofosfato, si concentrano nelle aree di riassorbimento e alterano specificamente l attività degli osteoclasti, inducendone apoptosi o necrosi Bifosfonati I generazione non amino bifosfonati Etidronato (Etidron ), Clodronato (Difosfonal, Climaclod ) Bifosfonati II generazione amino bifosfonati Alendronato (Alenic, Dronal ), Pamidronato (Amidrox, Aredia ), Ibandronato (Bandronat ) Bifosfonati III generazione amino-bifosfonati + anello eterociclico Risedronato (Actonel ), Zoledronato (Aclasta, Zometra )

28 Formano una struttura tridimensionale capace di chelare i cationi bivalenti (Ca ++ )

29 DIVERSO MECCANISMO D AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI: AMINOBPS VS NON-AMINOBPS Non-aminoBPs Incorporazione in nucleotidi di adenina Accumulo negli osteoclasti di ATP non utilizzabile Apoptosi osteoclastica AminoBPs Inibizione della via del mevalonato (inibizione dell enzima farnesyl-pirofosfato sintetasi) Inibizione della prenilazione di proteine Alterazione di processi di proliferazione e di trasduzione dei segnali Apoptosi osteoclastica Rogers MJ, 2003; Kimmel DB, 2007

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31 Farmacocinetica Scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale Biodisponibilità dopo una dose orale varia tra 1-10% cade al 0% in presenza di cibo, calcio e antiacidi Assunzione con acqua (200 ml) e attendere 2 ore prima di assumere cibo Somministrazioni giornaliere, settimale, mensile Dopo somministrazione e.v. la loro emivita plasmatica è breve (min) per l elevata affinità per l osso e per l elevata clearance renale Emivita ossea può essere di mesi o anni, ma non corrisponde all emivita farmacologica Eliminazione inalterata con le urine, non esistono enzimi capaci di rompere il legame P-C-P

32 ALENDRONATO: efficace nella prevenzione delle fratture osteoporotiche in varie sedi Percentuale cumulativa di donne con osteoporosi che hanno subito fratture vertebrali, femorali in tre anni di trattamento con Alendronato o placebo

33 Fra gli effetti collaterali dei bifosfonati bisogna ricordare: - osteonecrosi delle ossa del cavo orale - dolore severo osseo, articolare e muscolare

34 Sicurezza dei Bifosfonati nella terapia dell osteoporosi Gli effetti collaterali sono legati al loro meccanismo d azione (blocco della via del mevalonato) OS IV Sicurezza scheletrica (fratture anomale) Intolleranza gastrointestinale Reazione acuta Insufficienza renale - +/- Fibrillazione atriale - +/- Erosioni esofagee o gastrichemolta acqua e mantener e ortostatis mo per almeno 30 min. Osteonecrosi della mandibola +/- +/-

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36 Trattamento in prevenzione delle fratture Sono candidate le persone con più fattori di rischio: in particolare bassa BMD (bone mineral density), terapie osteopenizzanti, età avanzata e basso peso corporeo I Bifosfonati sono i farmaci di prima scelta tra essi si dovrebbe preferire le molecole più studiate e con documentazione di efficacia sia in prevenzione primaria che secondaria e su tutti i distretti scheletrici L alendronato è il farmaco dotato di queste caratteristiche Istituto Superiore Sanità, Sistema Nazionale Linee Guida Giugno 2009

37 RANELATO DI STRONZIO (osseor os ) - O OC CH 2 CN Sr++ - O OC S N * C H 2 CO O - * C H 2 CO O - Sr++ molecola composta da due atomi di stronzio (catione fisicamente e chimicamente simile al calcio) e una molecola di acido ranelico, priva di attività farmacologica (funge da carrier ) Il farmaco ha un'elevata affinità nei confronti dell'osso dove viene inizialmente adsorbito alla superficie dei cristalli di idrossiapatite, ma, nel corso del processo di mineralizzazione, viene in parte incorporato nell'osso al posto del calcio Lo stronzio sembra possedere, anche se con un meccanismo cellulare non ancora chiarito, una duplice azione che si traduce in un aumento della formazione dell'osso e in una riduzione del riassorbimento (studi animali in vitro e in vivo)

38 Farmacocinetica Biodisponibiltà del 25% per os; il calcio ed il cibo la riducono del 60/70% Somministrazione preferibilmente la sera 2 ore dopo la cena (1 bustina/g) Picco plasmatico 3-5 ore dopo la dose orale Non è metabolizzato ed ha un T/2 di circa 60 ore Escrezione per via renale e intestinale In caso di pazienti con Cl creatinina < a ml/min sarebbe da evitare (mancanza di studi) Interazioni farmacologiche Latte, composti contenti calcio riducono la sua biodisponibilità, gli antiacidi (contenenti alluminio o magnesio) riducono l assorbimento: distanziarli di almeno 2 ore e possibilmente assumerli dopo il Farmaco Stronzio ranelato non dovrebbe essere somministrato con tetracicline o chinoloni orali (formazione di complessi)

39 Studio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention, N Engl J Med. 2004) 1649 donne in post-menopausa (età media 70 anni) con osteoporosi e almeno una frattura vertebrale, randomizzate in due gruppi: RANELATO di STRONZIO 2 g/die VS PLACEBO tutte hanno assunto Calcio e Vitamina D follow up di 3 anni END POINT: nuova frattura vertebrale sintomatica Il Ranelato di Stronzio siè dimostratoefficace e la differenza è significativa. Con una riduzione del Rischio Relativo del 41% a 3 anni Aumento della densità minerale ossea a 3 aa 14.4% vertebre lombari e 8.3 % collo femorale Nessuna differenza per seri effetti collaterali

40 Poichè lo lo stronzio (catione bivalente simile simile al calcio) calcio) non è metabolizzato, non è metabolizzato, si ipotizzasi che ipotizza il sale che il sale ranelato ranelato possa possa avere avere un ruolo un in ruolo tale reazione in tale reazione E doveroso sospendere E doveroso il Farmaco. sospendere Jonville-Bra Farmaco. A.P. et al., Allergy 2009 Aumento rischio di infarto:protelos/osseor è ora limitato al trattamento dell'osteoporosi severa - nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture - o negli uomini con aumentato rischio di fratture.

41 Modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni (SERMs) La più ovvia strategia preventiva per l osteoporosi post menopausa e la Terapia Ormonale Sostitutiva (HRT) National Institutes of Health (Women s Health Initiative) ha evidenziato un aumento del rischio sia di cancro al seno che di eventi cardiovascolari Science, 14 November 2003

42 Selettivi Modulatori dei Recettori per gli Estrogeni Goal farmacologico è produrre gli effetti positivi dell attività estrogenica su alcuni tessuti, ma antagonizzare tale attività in altri (estrogeni carcinogenesi- mammella endometrio) nella terapia ormonale in postmenopausa Combinazione di differente espressione dei fattori di trascrizione nei diversi tessuti e diversa interazione tra SERM e recettori per gli estrogeni: raloxifene-er Agonista Osso CVS Antagonista Seno Utero Farmaci non steroidei che si legano ai recettori per gli estrogeni agendo da agonisti o da antagonisti a seconda del tessuto target

43 RALOXIFENE (Evista, Optruma ) Farmacocinetica Assorbito rapidamente per os Emivita plasmatica circa 28 ore Eliminato soprattutto con le feci dopo glicurono-coniugazione (scarso metabolismo via CYPs) Riduce il colestrolo totale e le LDL, non aumenta le HDL Non modifica la sintomatologia vasomotoria 3 anni di trattamento con raloxifene preserva la BMD, riduce il turnover osseo e l incidenza di fratture vertebrali in donne in postmenopausa con osteoporosi (ma non fratture non-vertebrali) Controindicazioni: Tromboembolismo venoso

44 Altro: Bazedoxifene (CONBRIZA)

45 Derivati del paratormone : PTH 1-84 e PTH 1-34 Analoghi ricombinanti del paratormone umano La somministrazione continua di PTH o elevati livelli circolanti di PTH (iperparatiroidismo) provocano demineralizzazione e osteopenia Somministrazioni intermittenti (pulsatili) di PTH promuovono la formazione ossea In base ai PM la dose equivalente di PTH 1 34, relativa alla molecola di PTH 1 84 è del 40% (20 e 40 µg di teriparatide sono equivalenti a 50 e 100 µg di 1 84 PTH rispettivamente) Forme di osteoporosi che non rispondono alle altre classi di farmaci, l assunzione può essere prolungata per un periodo massimo di 24 mesi da non ripetere nell arco della vita.

46 TERIPARATIDE (frammento 1-34 del PTH) Effetto anabolico sul tessuto osseo, con aumento di massa ossea per stimolazione diretta degli osteoblasti e inibizione dell apoptosi. Riduce le fratture vertebrali e non vertebrali. Si somministra per via sottocutanea (20-40 mcg/die). Indicato nei pazienti a più elevato rischio o non responders Effetti collaterali lievi (mialgie, astenia, nausea) Segnalato nei roditori sviluppo di sarcomi osteogenici (terapia prolungata a dosi alte)

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48 The Osteoclastic Vicious Cycle Has Become Complex Rank-L attiva gli osteoclasti Denosumab è un anticorpo monoclonale che si lega a Rank-L Denosumab riduce il turnover osseo nelle pazienti con cancro al seno e metastasi osse Nature Medicine 2006 Eur. J. Cancer Suppl. 2004

49 Denosumab lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti CFU-M Pre- Osteoclasti RANKL RANK OPG Denosumab Ormoni Fattori di crescita Citochine Inibizione della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti Osteoblasti Formazione ossea In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche Inibizione del riassorbimento osseo Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

50 Proprietà farmacologiche di denosumab Anticorpo monoclonale completamente umano isotipo IgG 2 Elevata affinità per il RANK Ligando umano Struttura di denosumab Elevata specificità per il RANK Ligando Legame con TNF-α, TNF-β, TRAIL, o CD40L non rilevabile s.c. ogni 6 mesi Ig = immunoglobuline; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α related apoptosis-inducing ligand. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:

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54 Osteoporosis e aderenza alla terapia Meno del 50% dei pazienti continua la terapia per più di un anno Pazienti che iniziano la terapia Effetti avversi Problemi di sicurezza Problemi di salute Assenza di effetto Aderenza Pazienti che continuano la terapia Assenza di motivazione Costo Dosaggio non idoneo Altre cause

55 La bassa aderenza alla terapia è associata ad un aumentato rischio di fratture low Fracture Risk by Adherence Level high p < p = Increased Risk of Fracture 1 p = high Adherence Level low Data from 38,000 women in a managed care database

56 Farmaci approvati dalla FDA per la prevenzione o trattamento dell osteoporosi DRUG Antiresorptive Alendronate Risedronate Ibandronate Zoledronic acid Raloxifene Estrogen Teiparatide Anabolic Increasing Options for the Treatment of Osteoporosis Khosla S., N Engl J Med Aug DOSE 10 mg/day or 70 mg/wk orally 5 mg/day or 35 mg/wk orally 2.5 mg/day or 150 mg/mo orally or 3 mg intravenously every 3 mo 5 mg intravenously every 12 mo 60 mg/day orally Variable doses and routes(oral and transdermal) 20µg/day subcutaneously Commento dell autore If the drug (denosumab)goes on to be approved by thefood and Drug Administration (FDA), what effect will it have on the care of patients with osteoporosis? Fortunately for our patients, but perhaps less so for the pharmaceutical industry, the field of antiresorptive drugs is fairly crowded. Denosumab seems at least as efficacious as the best of the currently approved alternatives. The real need in osteoporosis treatment is for additional anabolic agents. Beyond the science driving new drug development, however, will remain the art of being a physician. Specifically, our success or failure in combating osteoporosis increasingly depends not so much on the drugs available to us, but rather on our ability to engage our patients and ensure that they take the medications we prescribe