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1 Stampa questa pagina Copyright Chiudi [Numero 3 - Settembre 2008] Confronto sull'efficacia dei trattamenti per prevenire le fratture in maschi e femmine con Osteoporosi o ridotta densità ossea Titolo originale: "Systematic Review: Comparative Effectiveness of Treatments to Prevent Fractures in Men and Women with Low Bone Density or Osteoporosis" Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Annals of internal Medicine 5 February 2008 Volume 148 Issue 3 Recensione a cura di: Carlo Fedele Marulli Indirizzo dell'articolo: Visita Parole chiave: Sintesi Sebbene siano disponibili diversi trattamenti per la cura dell'osteoporosi la loro efficacia e sicurezza non è ben documentata; la revisione ha lo scopo di valutare i benefici dei diversi trattamenti in termini di riduzione delle fratture e i loro effetti collaterali. Sono stati interrogati Medline ed altre banche date dal 1996 al novembre 2006 Per valutare l'efficacia sono stati considerati gli studi in cui veniva calcolata la percentuale del rischio di fratture; per valutare gli effetti collaterali sono stati presi in considerazione gli studi in cui veniva segnalata una relazione tra un agente ed un evento cardiovascolare, tromboembolico, dell'apparato digerente superiore, una neoplasia, una osteonecrosi. Esistono buone prove di una maggiore efficacia di alendronato, etidronato, ibandronato, risedronato, ac. Zoledronico, estrogeni, ormoni della paratiroide, raloxifene nel prevenire le fratture vertebrali rispetto al placebo, per la calcitonina le prove erano mediocri e di alendronato, risedronato ed estrogeni nel prevenire le fratture di femore, mentre per l ac. Zoledronico le prove erano mediocri. Gli effetti della Vit. D variavano con le dosi. Il raloxifene gli estrogeni e gli estoprogestinici comportavano un rischio aumentato di fenomeni tromboembolici, l etidronato un rischio maggiore di ulcerazione esofagee e di perforazioni, ulcerazioni e sanguinamenti gastrici Limiti: esistono solo pochi studi in cui i diversi trattamenti sono stati confrontati tra di loro. Conclusioni: Sebbene esistono prove sufficienti che molti agenti siano efficaci nel prevenire le fratture osteoporotiche i dati non sono sufficienti per definirne efficacia relativa e sicurezza Introduzione L'osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e da deterioramento microarchitetturale del tessuto osseo che comporta una ridotta resistenza dell'osso ed una maggiore suscettibilità alle fratture(1) Circa il 54% delle donne di età maggiore a 50 anni avrà una frattura osteoporotica durante la sua vita;inoltre circa il 4% dei pazienti con frattura di femore di età superiore a 50 muore durante il ricovero ed il 24% un anno dopo (2). I suoi costi sono importanti ed in continuo aumento molte stime si basano sui costi delle sole fratture: una revisione del 2003 stimava i costi totali in 17 bilioni di $. (3) Sebbene la maggioranza dei costi sono sostenuti da pazienti pensionati con età maggiore di 65 anni, i costi diretti e la perdita di ore di lavoro sono ugualmente importanti tra le impiegate in postmenopausa. Questa revisione sistematica descrive i benefici in termini di riduzione delle fratture e gli effetti collaterali dei seguenti farmaci bifosfonati (alendronato, etidronato, ibandronato, pamidronato. risedronato, ed acido zoledronico) calcitonina, estrogeni, teriparide, modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni come raloxifene e tamoxifene, testosterone, Vitamina D e calcio Metodi Sono stati analizzati i seguenti database: Medline dal 1966 al dicembre 2006, the ACP Journal Club database, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (no date limits), the Cochrane Database of Systematic Reviews (no date limits), and the Web sites of the National Institute for Health and Clinical Excellence (no date limits) and Health Technology Assessment Programme (January 1998 to December 2006). Sono stati presi in esame in via preliminare le

2 revisioni sistematiche e le metanalisi dei trials che riportavano le stime degli effetti dei farmaci sul rischio fratture. Sono state condotte ricerche anche per gli studi che riportassero qualsiasi effetto collaterale a carico dell'apparato cardiovascolare, tromboembolico, neoplasie maligne, apparato gastrointestinale. osteonecrosi. Per le informazioni inerenti l'efficacia sono stati selezionate le metanalisi che riportavano i dati sui rischi di fratture e i trials randomizzati che confrontavano qualsiasi trattamento tra di loro o con il placebo Risultati Dalle fonti consultate sono stati ottenuti 2641 articoli di cui alla fine delle diverse revisioni ne sono rimasti 100 (76 trial clinici randomizzati RCT e 24 metanalisi), gli studi sugli effetti avversi presi in esame sono stati complessivamente 493 Effetti sulla riduzione delle fratture: Confronto con i placebo Per 9 dei 14 farmaci pigliati in considerazione (alendronato, etidronato, residronato, calcitonina, estrogeni, PTH, raloxifene, calcio e vitamina D) sono stati identificate 24 metanalisi e 35 RCT, pubblicati dopo le metanalisi di confronto con placebo; per i 5 farmaci non inclusi nell elenco di cui sopra (ibandronato, pamidronato, ac. Zoledronico e tamoxifene) sono stati identificati 14 RCT di confronto con placebo; per l associazione calcio Vitamina D, l unica pigliata in considerazione in questa revisione, sono stati identificati 3 RCT di confronto con placebo. Fig. 1 Rischio di fratture vertebrali confronto con placebo

3 Fig 2 Rischio di fratture non vertebrali confronto con placebo Fig 3 Rischio di fratture femore confronto con placebo Nel complesso sono state riscontrate buone evidenze che alendronato, etidronato, ibandronato, risedronato, calcitonina e PTH siano più efficaci del placebo nel prevenire le fratture vertebrali e che alendrondato e risedronato lo siano anche per quelle non vertebrali e di femore.(1-4) Due grandi RCT hanno dimostrato che anche l acido zoledronico è efficace nel ridurre le fratture vertebrali e non ma in uno solo si raggiungeva la significatività statistica anche per

4 quelle di femore.(5-6) Per il PTH mentre un grande trial dimostrava che riduceva le fratture non vertebrale(7) due studi di dimensioni più ridotte non confortavano lo stesso risultato(8-9). Buone evidenze esistono anche per gli estrogeni da soli nel ridurre tutti e tre i tipi di fratture; dei tre trial sulla riduzione delle fratture nelle donne in postmenopausa con estrogeni uno era di dimensioni troppo ridotte per evidenziare differenze e degli altri 2 uno di dimensioni maggiori forniva riduzioni maggiori rispetto al placebo e l altro riduzioni non significative.(10-11) Una metanalisi (12) e diversi RCT non dimostravano che il calcio da solo prevenisse le fratture maggiormente rispetto al placebo in donne in postmenopausa. Tra le molte metanalisi condotte sulla Vitamina D alcune dimostravano una riduzione delle fratture rispetto al placebo altre no; parimenti per la Vitamina D3 (800 UI/d) il rischio per fratture vertebrali o di femore non era ridotto significativamente, rispetto al placebo in una popolazione ambulatoriale di età maggiore di 70 anni con una storia di pregresse fratture(13). Per gli analoghi della vitamina D (1-25 idrossivitamina D e 1 idrossivitamina D) il rischio per le fratture vertebrali era ridotto significativamente in 3 metanalisi mentre per quelle non vertebrali e di femore vi era una riduzione significativa in 4 dei 7 studi di confronto Confronto tra farmaci attivi Sono stati identificati 9 RCT di confronto tra bifosfonati ed 1 che confrontava i modulatori dei recettori degli estrogeni, altri 16 trial facevano un confronto tra farmaci di diverse categorie; molti erano stati disegnati per valutare esiti intermedi come la variazione della densità ossea o quella dei marker del metabolismo osseo ma erano troppo piccoli o troppo brevi per evidenziare variazioni nell incidenza di fratture; solo 2 trial erano stati disegnati a questo scopo uno non evidenziò differenze tra risedronato ed etidronato ed un altro che confrontava raloxifene ed alendronato non era sufficientemente potente. In conclusione 1. All interno della classe dei bifosfonati non esiste differenza di efficacia 2. I bifosfonati non risultano più efficaci di Calcitonina, Calcio o raloxifene 3. Sulla base di 6 RCT di potenza non adeguata non esistono differenze di efficacia tra bifosfonati ed estrogeni Effetti su pazienti a diverso rischio Delle 24 metanalisi 6 riferivano i risultati su pazienti a rischio di fratture diverso; dato che i criteri per definire il profilo di rischio nei diversi studi si sovrapponevano ma non erano identici i revisori si sono rivolti ad un gruppo di esperti per valutare questo aspetto Popolazione a basso rischio 4 metanalisi indagavano questa popolazione nella quale il rischio di fratture a 10 anni era fino al 2% e quello per tutta la vita fino al 21%. In due di esse l alendronato risultava più efficace del placebo nel ridurre le fratture vertebrali e non mentre (14) l etidronato lo era solo per quelle vertebrali (15) ma l ampiezza dell intervallo di confidenza ((RR, 0.61[CI, 0.29 a 1.26]) suggerisce che questi agenti in realtà possono non aver avuto alcun effetto o aumentato il rischio di fratture. Per gli estrogeni confrontati con il placebo una metanalisi ha dimostrato risultati insignificanti con una grande variabilità per il rischio di fratture vertebrali. Sia questo studio che un altra metanalisi dimostrano che gli estrogeni riducono il rischio di fratture non vertebrali rispetto al placebo nella prima metanalisi è stato evidenziato che anche i modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni come il raloxifene ed anche la Vitamina D riducono il rischio di fratture vertebrali rispetto al placebo.(16) 2 RCT uno sulla calcitonina ed uno sui modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni dimostrarono che nessuno dei 49 pazienti che assunsero la calcitonina ebbe una frattura entro 24 mesi rispetto ai 2 casi nel gruppo placebo, mentre nel secondo RCT su donne in postmenopausa ad elevato rischio di cancro mammario assegnate a caso al trattamento con raloxifene o tamoxioene non si ebbero differenze tra i due gruppi in trattamento Popolazioni particolari: Uomini Pochi studi hanno valutato questi farmaci nei maschi; tra i 9 trovati in uno si aveva una riduzione delle fratture di femore nel gruppo trattato con risedronato e in un altro una riduzione di quelle di femore nel gruppo trattato con calcitonina in un altro studio il calcio non dimostrò vantaggi rispetto al placebo

5 Pazienti ad aumentato rischio di cadute Sono stati trovati 7 studi che indagavano gruppi di pazienti ad aumentato rischio di cadute come chi aveva avuto uno stroke, i pazienti con Alzheimer, chi aveva avuto una precedente frattura di femore, o chi aveva il Parkinson. E stata dimostrata una riduzione delle fratture vertebrali e non nei pazienti che erano stati sottoposti a trattamento per una frattura di femore e a cui era stato somministrato acido zoledronico.(17) Nei pazienti con Alzheimer il risedronato ridusse il rischio di fratture non vertebrali, mentre nei pazienti con pregressa frattura di femore l acido zoledronico ridusse il rischio di una recidiva anche se non in maniera significativa. Anche il risedronato riduceva il rischio di fratture di femore non solo negli Alzheimer ma anche nei pazienti con stroke ed in quelli con emiparesi; l alendronato risultò più efficace del placebo nel ridurre le fratture di femore nei pazienti con Parkinson mentre la vitamina D si dimostrò più efficace nei pazienti con stroke ed emiparesi. Pazienti con Insufficienza renale In un solo trial si è valutata l efficacia dell alendronato in pazienti con Insufficienza renale, in essi la riduzione risultava paragonabile rispetto a chi non aveva insufficienza renale Pazienti in terapia cronica con steroidi È stata ritrovata una revisione sistematica e 6 RCT pubblicati successivamente in cui si valutavano gli effetti dei bifosfonati su questi pazienti; nella prima in 3 RCT vi era una probabile riduzione delle fratture nel gruppo trattato ed in 1 si aveva una riduzione di circa il 10% delle fratture vertebrali nel gruppo trattato con risedronato. IN 3 dei 6 RCT pubblicati successivamente alla revisione sistematica si aveva una riduzione delle fratture con l uso dei bifosfonati Reazioni avverse Cardiovascolari: Non sono state evidenziate reazioni avverse più numerose nel gruppo trattato con Calcio, Vitamina D, PTH e Calcitonina. In un RCT fu messo in evidenza un rischio aumentato di Fibrillazione atriale nei trattati con Ac zoledronico (18) però questo dato non fu confermato in uno studio successivo (19),anche l alendronato comportò un aumento del rischio di Fibrillazzione atriale. Gli estrogeni provocarono un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari mentre il raloxifene produsse un aumento del rischio di embolia polmonare, di tromboembolismo venoso e di lievi sintomi cardiaci come dolore toracico, palpitazioni, tachicardia, vasodilatazione. Un analogo aumento del rischio tromboembolico fu messo in evidenza anche nei pazienti che usavano estrogenei o una loro combinazione con i progestinici Gastrointestinali Tutti i bifosfonati con l eccezione dell acido zoledronico produssero ulcerazioni esofagee, tuttavia in un solo trial fu dimostrato un rischio maggiore con l etidronato rispetto al placebo. Perforazioni, ulcerazioni o sanguinamenti furono segnalati per tutti i bifosfonati tranne che per l acido zoledronico. Considerando gli effetti gastrointestinali lievi come reflusso gastroesofageo, irritazione esofagea, bruciore retrosternale, nausea e vomito i dati raggruppati di 18 trial sull etidronato dimostrarono che questo provocava tali disturbi in maniera più significativa rispetto al placebo, analoghi effetti anche per il pamidronato, mentre alendronato, ibandronato, risedronato ed acido zoledronico non si dimostrarono più dannosi del placebo. Nei confronti tra farmaci l alendronato provocò un maggior numero di disturbi gastrici rispetto ad etidronato e rispetto a calcitonina o ad estrogeni Cancro I dati di 5 trial hanno dimostrato che nelle utilizzatrici di estrogeni c era un rischio di cancro della mammella inferiore ma nelle utilizzatrici di estroprogestinici il rischio era maggiore rispetto al placebo però queste pazienti erano a rischio più basso per il cancro del colon

6 Osteonecrosi Non è stato individuato alcun studio che abbia dimostrato una superiorità di un principio attivo rispetto ad un altro; la maggioranza degli studi è stata condotta su donne con osteoporosi postmenopausa ed in esse l alendronato, l etidronato, l ibandronato, il risedronato, la calcitonina, la teriparide, ed il raloxifene si sono dimostrati efficaci nel prevenire fratture vertebrali e non. In accordo con le disposizione dell FDA per ottenere l approvazione nella prevenzione dell osteoporosi molti trial avevano come esito primario un miglioramento della densità minerale ossea e non una riduzione delle fratture; questi effetti sono stati dimostrati per il raloxifene e per l etidronato che quindi hanno ottenuto l approvazione nella prevenzione dell osteoporosi. Anche gli estrogeni hanno questa indicazione, tuttavia le evidenze dimostrano una riduzione delle sole fratture vertebrali e delle anche. Né il tamoxifene né il testosterone sono approvati dalla FDA con la indicazione trattamento o prevenzione dell osteoporosi ed anche nella presente revisione non sono stati evidenziati studi in tal senso. L acido zoledronico è approvato per il trattamento ma non per la prevenzione dell osteoporosi; sulla base di due grandi studi che l hanno confrontato rispetto a placebo in donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture l evidenza di una sua efficacia nel prevenire le fratture vertebrali e non è apparsa buona e quella per fratture di anche abbastanza buona. L evidenza di efficacia è meno certa per il calcio e per la vitamina D anche se per quest ultima varia a seconda del tipo di analogo usato, della dose e del tipo di frattura presa in considerazione. Tra le molte metanalisi alcune dimostrarono una riduzione altre no per cui non si può affermare in maniera univoca una sua efficacia; il fatto che il rischio di fratture si sia ridotto in donne con stroke potrebbe significare che la vitamina D previene le fratture perché le donne trattate cadono di meno dato per altro confermato da altri studi (20). Esistono sufficienti prove di efficacia che molti farmaci considerati nella revisione riducano le fratture in donne osteoporotiche in postmenopausa, ma la stessa cosa non si può affermare per la popolazione a basso rischio e per i maschi, per cui, considerando gli effetti collaterali legati alla loro somministrazione, occorrono altri studi per valutare se i vantaggi superino i rischi legati alla loro somministrazione. Limiti per dimostrare l efficacia di questi farmaci anche nella popolazione a basso rischio sono rappresentati dalle grandi dimensioni dei campioni di popolazione e dai lunghi tempi in cui queste debbono essere studiate. Esistono differenze nella frequenza osservata di effetti collaterali gastrointestinali tra studi di piccole dimensioni e studi maggiori e questo può essere spiegato in quanto forse in quelli di dimensioni maggiori i pazienti sono più attenti nell osservare le precauzioni con cui vanno assunti questi farmaci. Per quanto riguarda l osteonecrosi della mandibola anche se sono stati osservati numerosi casi in pazienti in terapia con dosi massicce di bifosfonati per via endovenosa non è possibile stabilire l'entità del rischio. In una revisione del 2006 gli autori hanno osservato che il 94% dei casi era stato segnalato nei pazienti in terapia per via venosa per cancro, ed anche se il rischio nei pazienti che assumono questi farmaci per via orale è incerto sono opportuni ulteriori studi per valutarne l'incidenza (21). A questo proposito è stato costituita una task force da parte della Società Americana per lo studio delle malattie ossee la quale ha concluso che anche se il rischio di osteonecrosi della mandibola appare nei consumatori di bifosfonati orali minore rispetto a quelli che li consumano per via venosa la sua incidenza potrebbe essere più alta di quella suggerita dai dati della letteratura (22) Limiti della revisione Sebbene le ricerche in letteratura sia state estese non si può escludere che alcuni lavori non in lingua inglese o non pubblicati non siano stati presi in considerazione possono essere stati commessi dei bias di pubblicazione che hanno prodotto una sovrastima dei risultati; molti studi hanno valutato solo le modifiche della densità ossea e non le variazioni del rischio di fratture e quando l'outcome era quest'ultimo gli studi erano di scarsa potenza perché si evidenziassero importanti variazioni. Molti studi erano eterogenei come disegno per cui poco confrontabili ed in poche di essei veniva pigliata in considerazione la compliance dei pazienti al trattamento. Per quanto riguarda gli effetti avversi il loro computo si limita solo a quelli che erano stati esplicitamente segnalati negli studi presi in esame Conclusioni In sintesi anche se esistono buone evidenze che molti agenti siano efficaci nel prevenire le fratture da osteoporosi i dati non sono ancora sufficienti per garantire sicurezza ed efficacia di

7 questi farmaci ed è improbabile che latri studi siano condotti in tal senso a meno che non servano per scopi registrativi Progettoasco.it