Prof.ssa Clara Montesissa DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova

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1 "L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA E IL RUOLO DEL MEDICO VETERINARIO". Prof.ssa Clara Montesissa clara.montesissa@unipd.it DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova 1

2 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI TERAPIA ANTIBATTERICA QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per la scelta? CLINICI (primo e più comune approccio) MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma) FARMACOLOGICI (caratteristiche specifiche del farmaco nell animale) QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL ANIMALE? QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE? 2

3 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCE SCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO STRETTO PREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO -REALTA IN CAMPO -NECESSITA D INTERVENTO TEMPESTIVO -PRATICABILITA DELLA SOMMINISTRAZIONE COSTI SOSTENIBILI TEORIA PRATICA nel % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORIO DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO 30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETTRO = INUTILE CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE 3

4 APPROCCIO INTEGRATO PK/PD Fattori legati al farmaco Farmaco Formulazione Solubilità Permeabilità Eccipienti Palatabilità Effetto ottimale Dinamica Cinetica Fattori legati alla specie Anatomia GI Tempo di transito GI Volume secrezioni GI Permeabilità intestinale Legame proteico Metabolismo Eliminazione ph secreti Sali biliari PK- PD Fattori legati alla dinamica Meccanismo di azione Presenza del target Spettro antimicrobico Attività battericida o batteriostatica 4

5 . COME INDIVIDUARE ANTIBATTERICO ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascun microrganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischetto correlata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiunta senza la comparsa di effetti tossici. "sensibile", quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunemente raccomandati, "intermedio", quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo raccomandato, "resistente", quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che risulterebbero tossici nell'organismo.

6 Example Formulary for Poultry Respiratory system: Le indicazioni del laboratorio E. COLI farmaco principio attivo Prima scelta * Doxciclina * Ossitetraciclina Sulfachinossalina * Trimethoprim / sulfonamidico Seconda scelta * Amoxicillina * Ampicillina * Flumechina * Lincomicina / spectinomicina Terza scelta * Difloxacin * Enrofloxacin NB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per la migliore biodisponibilità Poultry Practice De Achterhoek 6

7 Grouping Definition Prima scelta Terapia empirica con antibatterici noti come efficaci nella storia dell animale non criticamente importanti per l uomo Spettro ristretto Seconda scelta Terza scelta No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell animale o dell allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MIC Possibilmente nel singolo animale Antibiotici criticamente importanti per la salute umana No solo se non esistono alternative che devono documentate da AB e anche da dati scientifici Solo in singoli individui e terapia iniettabile. Proibiti No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione 2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 7 (Annex Table 1 of Regulation(EU) No. 37/2010)

8 Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against Remarks Penicillins (betalactams) Dicloxacillin all Cloxacillin all Small G+ bacteria Methicillin none Nafcillin H Oxacillin all Fenoxymethylpenicill in= Penicillin V Benzylpenicillin = Penicillin G Penethamaat hydrojodide Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mam Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus Amoxicillin all Broad G+ and G-bacteria, Ampicillin all anaerobes Clavulanic acid C, Pi Pivampicillin none Individual animals Cefalosporins (betalactams) Cefadroxil none Broad G+ bacteria Cefacetril C including penicillins Individual animals Cefalexin C producing Cefalonium C staphylococci. Cefalothin None Enterococci are resistant, Cefapirin C G-bacteria Individual animals Cefalozin C,S,G moderate sensitive. Cefuroxim None Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, Cefquinome C, Pi,H no alternatives Ceftiofur Mam Cefovecin None 2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8 Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G-bacteria Doxycyclin C,Pi,H anaerobes except Oxytetracyclin All Pseudomonas,

9 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000 spectrum of antibacterial activity as narrow as possible; margin of safety (dose ratio of desired and adverse effects) as high as possible; good tissue penetration if necessary No Enro or Cephalosporin unless. DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica) INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida) CON LA CAPACITA DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica) 9

10 DISTRIBUZIONE PARADOSSO DI POLLYANNA FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONCENTRA FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INEFFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO PROPRIETA FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICROBIOLOGICI FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOSTA MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO (EVIDENTE SUBITO ) POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO) 10

11 DISTRIBUZIONE LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL EFFICACIA? DISTRIBUZIONE DEL FARMACO ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL ORGANISMO IN QUANTITA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE ph IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL ORGANISMO 11

12 DISTRIBUZIONE 12

13 DISTRIBUZIONE e MO intra e extra-cellulari 13

14 DISTRIBUZIONE VD Dose/Co (<0.3 L/kg) (0.3 1 L/kg) (> 1 L/kg) Penicilline Cefalosporine Aminoglicosidi FANS Florfenicolo Sulfamidici Fluorochinoloni Macrolidi Trimetoprim Tetracicline Metronidazolo Rifampicina 14 di 64

15 DISTRIBUZIONE 15

16 DISTRIBUZIONE Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distribuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti Molecole ad alta lipofilicità Fluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli Molecole polari poco lipofile Acidi Betalattami (penicilline, cefalosporine), inibitori delle betalattamasi (clavulanati) Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine Molecole da moderata a alta lipofilicità Acidi deboli: sulfonamidi Basi deboli : macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina Attraversano le membrane cellulari. Penetrano in tutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fluido prostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebrospinale no tetraciclina e rifampicina) Non permeano velocemente le membrane cellulari. Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nel liquido sinoviale, pleurico e peritoneale meno facilmente nei fluidi intracellulari, liquido cerebro-spinale, latte SI fluidi trans cellulari e intracellulari. liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDE proteine plasmatiche e dalla lipofilia. Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi e pleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate nei fluidi più acidi del plasma (fluido epitelio bronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina). 16

17 DOSE E FREQUENZA 17

18 . LA FARMACOCINETICA 18

19 CONCENTRAZIONI EMATICHE 19

20 EFFICACIA E CONCENTRAZIONI EMATICHE Antimicrobial conc (ug/ml) C max (Injection, bolus) Area under the curve (AUC) Steady state (feed, water) MIC for bacterium Time > MIC Hours Injection Water/feed MIC 20

21 PARAMETRI PK/PD PK /PD T> MIC Cmax/MIC AUC/MIC 21

22 VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI AMN APR 22

23 PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza Antibiotico PK/PD indice Obiettivo β-lattamine Tempo>MIC Massimizzare il tempo di esposizione Chinoloni Aminoglicosidi 24h AUC/MIC Cmax/MIC Ottimizzare la quantità di AB somministrata Ottimizzare la concentrazione picco Valore critico % intervallo di dosaggio 125 h 10 23

24 . INTERVALLI SOMMINISTRAZIONE DOSE E FREQUENZA 24

25 CEFALOSPORINE EFFICACIA 25

26 BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZIONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO 26

27 AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICITA LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE ALLA MIC PER BUONA PARTE DELL INTERVALLO MA L INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE 27

28 AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITA Frequenza di somministrazione aminogli cosidi iniettabili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentita Perché battericida concentrazione dipendente ma con tossicità Cmax/MIC = 8-10 SOGLIA TOX Cmax 30 mcg/ml MIC di 3 mcg/ml, 28

29 FLUOROCHINOLONI 29

30 Beta-lattamine: PARAMETRI CINETICI E MIC IN VETERINARIA Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC ma 40-70% del T>MIC per efficacia Aminoglicosidi: Ottenere almeno un picco di 8x MIC Fluorochinoloni:Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100 Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti AUC/ MIC 25 a 50 concentrazione media > max 1-2 volte MIC 30

31 MACROLIDI 31

32 FLUOROCHINOLONI FLUMECHINA e ENROFLOXACINA Concentrazioni plasmatiche, polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento 32

33 FENICOLI 33

34 DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi

35 CONCLUSIONI TANTO PIU MIRATO E PRECOCE E L INTERVENTO TANTO MAGGIORE E L EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M.O. Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabilmente uno dei principali fattori di rischio per la resistenza L indicazione di dosaggi specifici per le differenti infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all antibiotico resistenza La possibilità di dare tali indicazioni sulla base della valutazione PK- PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli organismi scientifici LIMITARE E VIGILARE L USO IN DEROGA FARMACOVIGILANZA VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTI MIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT 35

36 RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI Associazioni tra antibatterici le principali ragioni che giustificano l utilizzo delle associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro -conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattamenti prolungati -terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfezioni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei singoli componenti dell associazione -protezione di uno dei componenti l associazione 36

37 LE ASSOCIAZIONI 37

38 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono sulla parete/membrana cellulare, facilitano l accesso dell altro componente 38

39 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE 39

40 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC ASSOCIAZIONE DI MOLECOLE CON SEMIVITA DIVERSA 40

41 interazioni farmaceutiche eccipienti e ingredienti ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE cambiamenti del ph della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di un componente = diminuzione, o scomparsa, dell effetto terapeutico interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, = riduzione della solubilità e precipitazioni dei principi attivi possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversi Molecole acide (penicilline, sulfamidici) con molecole basiche (aminoglicosidi) e formazione di complessi inattivati 41

42 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC Studi preliminari previsti per le associazioni di principi attivi necessari ad ottenere l Autorizzazione alla Immissione in Commercio (AIC): compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tutti i principi attivi previsti nell associazione assenza di qualsiasi interferenza tra i principi attivi associati corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del singolo) 42

43 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC studi di cinetica dei principi attivi in associazione; studio della frequenza di somministrazione nel rispetto della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim) EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI (es rene o intestino se somministrato per os) valutazione della tossicità sull associazione nel suo complesso esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull associazione nel suo complesso. 43

44 GRAZIE PER L ATTENZIONE clara.montesissa@unipd.it 44