"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA IN SUINICOLTURA E IL RUOLO DEL MEDICO VETERINARIO".

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1 "L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA IN SUINICOLTURA E IL RUOLO DEL MEDICO VETERINARIO". MONTICHIARI 6 DICEMBRE 2013 Prof.ssa Clara Montesissa clara.montesissa@unipd.it DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova 1

2 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI TERAPIA ANTIBATTERICA QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per la scelta? CLINICI (primo e più comune approccio) MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma) FARMACOLOGICI (caratteristiche specifiche del farmaco nell animale) QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL ANIMALE? QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE? 2

3 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCE SCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO STRETTO PREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO -REALTA IN CAMPO -NECESSITA D INTERVENTO TEMPESTIVO -PRATICABILITA DELLA SOMMINISTRAZIONE COSTI SOSTENIBILI TEORIA PRATICA nel % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORIO DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO 30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETTRO = INUTILE CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE 3

4 . La formula, lo spettro, la tossicità e la resistenza Caratteristiche dinamiche Meccanismo Spettro resistenza tossicità Aminoglycosides Protein synthesis, Cell membrane leak Gram (-), Gram (+), Not anaerobes Inactivation, Exclusion, Reduced affinity Cephalosporins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity Fluoroquinolones DNA Gyrase Gram (+), Gram (-), Mycoplasma, Not anaerobes Altered binding Nephrotoxic, NMJ block, Ototoxic, Vestibular Hypersensitivity, Immune reactions, Drug Fevers Cartilage damage (juveniles) Macrolides Protein synthesis Gram (+), Mycoplasma Exclusion GI intolerance, NMJ block, Myocardial depression Penicillins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity Hypersensitivity Sulfonamides Folic Acid Synthesis Gram (+), Gram (-), Protozoa Tetracyclines Protein synthesis Gram (+), Gram (-), mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia Competition, Alternate Pathways, Reduced Affinity Exclusion Immune reactions (KCS, polyarthritis), Nephrotoxic, Hemolytic anemia, depression anemia Nephrotoxic, GI irritation, Hepatotoxic, 4 Phototoxic, Dental/Bone (juveniles

5 APPROCCIO INTEGRATO PK/PD Fattori legati al farmaco Farmaco Formulazione Solubilità Permeabilità Eccipienti Palatabilità Effetto ottimale Dinamica Cinetica Fattori legati alla specie Anatomia GI Tempo di transito GI Volume secrezioni GI Permeabilità intestinale Legame proteico Metabolismo Eliminazione ph secreti Sali biliari PK- PD Fattori legati alla dinamica Meccanismo di azione Presenza del target Spettro antimicrobico Attività battericida o batteriostatica 5

6 COME INDIVIDUARE. ANTIBATTERICO ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascun microrganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischetto correlata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiunta senza la comparsa di effetti tossici. "sensibile", quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunemente raccomandati, "intermedio", quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo raccomandato, "resistente", quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che risulterebbero tossici nell'organismo.

7 Example Formulary for Poultry Respiratory system: Le indicazioni del laboratorio E. COLI farmaco principio attivo Prima scelta * Doxciclina * Ossitetraciclina Sulfachinossalina * Trimethoprim / sulfonamidico Seconda scelta * Amoxicillina * Ampicillina * Flumechina * Lincomicina / spectinomicina Terza scelta * Difloxacin * Enrofloxacin NB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per la migliore biodisponibilità Poultry Practice De Achterhoek 7

8 Grouping Definition Prima scelta Seconda scelta Terza scelta Proibiti Terapia empirica con antibatterici noti come efficaci nella storia dell animale non criticamente importanti per l uomo Spettro ristretto No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell animale o dell allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MIC Possibilmente nel singolo animale Antibiotici criticamente importanti per la salute umana No solo se non esistono alternative che devono documentate da AB e anche da dati scientifici Solo in singoli individui e terapia iniettabile. No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione 2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8 (Annex Table 1 of Regulation (EU) No. 37/2010)

9 Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against Remarks Penicillins (betalactams) Dicloxacillin all Cloxacillin all Small G+ bacteria Methicillin none Nafcillin H Oxacillin all Fenoxymethylpenicill in= Penicillin V Benzylpenicillin = Penicillin G Penethamaat hydrojodide Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mam Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus Amoxicillin all Broad G+ and G-bacteria, Ampicillin all anaerobes Clavulanic acid C, Pi Pivampicillin none Individual animals Cefalosporins (betalactams) Cefadroxil none Broad G+ bacteria Cefacetril C including penicillins Individual animals Cefalexin C producing Cefalonium C staphylococci. Cefalothin None Enterococci are resistant, Cefapirin C G-bacteria Individual animals Cefalozin C,S,G moderate sensitive. Cefuroxim None Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, Cefquinome C, Pi,H no alternatives Ceftiofur Mam Cefovecin None 2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 9 Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G-bacteria Doxycyclin C,Pi,H anaerobes except Oxytetracyclin All Pseudomonas,

10 CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000 spectrum of antibacterial activity as narrow as possible; margin of safety (dose ratio of desired and adverse effects) as high as possible; good tissue penetration if necessary No Enro or Cephalosporin unless. DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica) INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida) CON LA CAPACITA DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica) 10

11 DISTRIBUZIONE PARADOSSO DI POLLYANNA FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONCENTRA FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INEFFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO PROPRIETA FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICROBIOLOGICI FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOSTA MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO (EVIDENTE SUBITO ) POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO) 11

12 DISTRIBUZIONE LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL EFFICACIA? DISTRIBUZIONE DEL FARMACO ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL ORGANISMO IN QUANTITA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE ph IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL ORGANISMO 12

13 DISTRIBUZIONE 13

14 DISTRIBUZIONE e MO intra e extra-cellulari 14

15 DISTRIBUZIONE 15

16 DISTRIBUZIONE VD Dose/Co (<0.3 L/kg) (0.3 1 L/kg) (> 1 L/kg) Penicilline Cefalosporine Aminoglicosidi FANS Florfenicolo Sulfamidici Fluorochinoloni Macrolidi Trimetoprim Tetracicline Metronidazolo Rifampicina 16 di 64

17 DISTRIBUZIONE Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distribuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti Molecole ad alta lipofilicità Fluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli Molecole polari poco lipofile Acidi Betalattami (penicilline, cefalosporine), inibitori delle betalattamasi (clavulanati) Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine Molecole da moderata a alta lipofilicità Acidi deboli: sulfonamidi Basi deboli : macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina Attraversano le membrane cellulari. Penetrano in tutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fluido prostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebrospinale no tetraciclina e rifampicina) Non permeano velocemente le membrane cellulari. Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nel liquido sinoviale, pleurico e peritoneale meno facilmente nei fluidi intracellulari, liquido cerebro-spinale, latte SI fluidi trans cellulari e intracellulari. liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDE proteine plasmatiche e dalla lipofilia. Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi e pleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate nei fluidi più acidi del plasma (fluido epitelio bronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina). 17

18 DOSE E FREQUENZA 18

19 . LA FARMACOCINETICA 19

20 CONCENTRAZIONI EMATICHE 20

21 EFFICACIA E CONCENTRAZIONI EMATICHE Antimicrobial conc (ug/ml) C max (Injection, bolus) Area under the curve (AUC) Steady state (feed, water) MIC for bacterium Time > MIC Hours Injection Water/feed MIC 21

22 PARAMETRI PK/PD PK /PD T> MIC Cmax/MIC AUC/MIC 22

23 VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI AMN APR 23

24 PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza Antibiotico β-lattamine Chinoloni Aminoglicosidi PK/PD indice Obiettivo Tempo>MIC Massimizzare il tempo di esposizione 24h AUC/MIC Cmax/MIC Ottimizzare la quantità di AB somministrata Ottimizzare la concentrazione picco Valore critico % intervallo di dosaggio 125 h 10 24

25 . INTERVALLI SOMMINISTRAZIONE DOSE E FREQUENZA 25

26 CEFALOSPORINE EFFICACIA 26

27 BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZIONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO 27

28 AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO Rapido assorbimento sistemico solo per via parenterale (EV, IM); minuti si raggiungono livelli terapeutici ottimali Scarso o nullo assorbimento per os Via orale = topica Diffondono solo in sede extracellulare (non passano le membrane), essendo idrosolubili con valori di pka tra 8 e 11 (in forma dissociata atutti i ph fisiologici) DISTRIBUZIONE Vd basso (0.3 l/kg) BUONA (Spazi extracellulari); muscoli, bile, liquido peritoneale(meno in liquido pleurico, sinoviale, pericardico e latte). NON passano barriera emato- liquorale, anche a meningi infiammate; PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE Proporzionale alla funzionalità ELIMINAZIONE RENALE ACCUMULO IN CORTECCIA RENALE 28

29 AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITA Frequenza di somministrazione aminogli cosidi iniettabili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentita Perché battericida concentrazione dipendente ma con tossicità Cmax/MIC = 8-10 SOGLIA TOX Cmax 30 mcg/ml MIC di 3 mcg/ml, 29

30 AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICITA LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE ALLA MIC PER BUONA PARTE DELL INTERVALLO MA L INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE 30

31 FLUOROCHINOLONI 31

32 Beta-lattamine: PARAMETRI CINETICI E MIC IN VETERINARIA Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC ma 40-70% del T>MIC per efficacia Aminoglicosidi: Ottenere almeno un picco di 8x MIC Fluorochinoloni:Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100 Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti AUC/ MIC 25 a 100 concentrazione media > MIC max 2 volte 32

33 DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi

34 PLEUROMUTILINE TIAMULINA E VALNEMULINA SPETTRO D AZIONE BATTERI GRAM+, Clostridi, Micoplasmi, Haemophilus, Campylobacter, inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S del ribosoma batterico sono potenti inibitori della peptidil transferasi (rrna) impediscono il corretto posizionamento del trnas necessario per la sintesi della catena polipetidica PER QUESTO MOTIVO L ASSOCIAZIONE CON BATTERICIDI (es: -lattamine) RISULTA SPESSO IN INDIFFERENZA O ANTAGONISMO 34

35 DISTRIBUZIONE tiamulina iniettabile Tiamulin conc (ug/ml) 14 Farmacocinetica tiamulina iniettabile (McKellar et al, ) Plasma Lung Colon contents Mhp MIC90 App MIC90 Bhd MIC90

36 TIAMULINA Tiamulin conc (ug/ml) Tiamulin in water Tiamulin dose (mg/kg bwt) Tiamulin water plasma Mhp MIC50 Tiamulin feed plasma Mhp MIC90

37 Tiamulin conc (ug/ml) Tiamulin in water TIAMULINA Tiamulin dose (mg/kg bwt) Tiamulin water plasma Mhp MIC50 Tiamulin feed plasma Mhp MIC90 Tiamulina dose (mg/kg bwt) 13.2 acqua 120ppm mangime 220 ppm ppm in acqua Tiamulina acqua polmone (ug/ml) Tiamulina acqua plasma (ug/ml) Tiamulina mang polmone (ug/mg) Tiamulina mangi plasma (E) (ug/ml) 0.1 -

38 TILMICOSINA TIM ( µg/ml ) 2,0 1,5 1,0 0,5 GIORNO 1 GIORNO 6 Cinetica plasmatica della somministrazione di TILMICOSINA bolo orale 10 mg/kg Day 1 Day 6 0, tempo (ore) Mean± SD Mean ± SD C max ( µg/ml ) 1,31 ± 0,65 1,30 ± 0,63 T max ( h ) 0,66 ± 0,30 0,56 ± 0,29 AUC 0- (h*µg/ml) 3,59 ± 0,63 3,31 ± 0.63 MRT ( h ) 5,29 ± 1,35 6,85 ± 3,09 38 t 1/2 (h) 2,60 (0,77-6,41) 4,31 (1,65-11,55)

39 DISTRIBUZIONE TILMICOSINA CONIGLIO Polmone e PAM 1000 TIM >> plasma 100 aumenta durante il trattamento Polmone 2 gg = 5 xplasma Polmone 5 gg = 8 xplasma PAM = > 300 x plasma µ g / ml ,1 Dopo la sospensione della terapia Veloce decremento nel polmone Più lento nei PAM 0,01 D 2 D 5 D 7 W 1 W 3 lung plasma PAM Dopo 1 giorno 136 ± 62 mg/ml Dopo 3 giorni 44 ± 13 µg/ml 39

40 MACROLIDI 40

41 FLUOROCHINOLONI FLUMECHINA e ENROFLOXACINA Concentrazioni plasmatiche, polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento 41

42 FENICOLI Fenicoli Attività battericida Resistenza ridotta 42

43 FENICOLI 43

44 CONCLUSIONI TANTO PIU MIRATO E PRECOCE E L INTERVENTO TANTO MAGGIORE E L EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M.O. Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabilmente uno dei principali fattori di rischio per la resistenza L indicazione di dosaggi specifici per le differenti infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all antibiotico resistenza La possibilità di dare tali indicazioni sulla base della valutazione PK- PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli organismi scientifici VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTI MIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT FARMACOVIGILANZA LIMITARE E VIGILARE L USO IN DEROGA 44

45 LE ASSOCIAZIONI 45

46 RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI Associazioni tra antibatterici le principali ragioni che giustificano l utilizzo delle associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro -conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattamenti prolungati -terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfezioni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei singoli componenti dell associazione -protezione di uno dei componenti l associazione 46

47 ASSOCIAZIONE BETA LATTAMINE -AMINOGLICOSIDI RAZIONALE = ALLARGAMENTO DELLO SPETTRO E COMPLETAMENTO AZIONE DEL BATTERICIDA BETA-LATTAMINA DA PARTE DELL AMINO GLICOSIDE LA DIVERSA DINAMICA CONSENTE AZIONE LESIVA SULLA PARETE CELLULARE CHE PERMETTE UNA MIGLIORE PENETRAZIONE ALL INTERNO DEL BATTERIO -LE DIVERSE AZIONI BATTERICIDE CONSENTONODI AGGREDIRE I BATTERI CON DUE MECCANISMIDIFFERENTI CHE NON INTERFERISCONO TRALORO L EFFETTO POST-ANTIBIOTICO DELL AMINOGLICOSIDE ASSICURA UNA MAGGIORE DURATA D AZIONE ANCHE QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI ANTIBIOTICO SCENDONO AL DI SOTTO DEI VALORI DI MIC SITUAZIONE CHE SAREBBE NEGATIVA PER LA SOLA BETA-LATTAMINA LIMITI: -CINETICA POCO FAVOREVOLE (basso Vd) -I MICOPLASMI NON SONO INCLUSI NELLO SPETTRO -TRATTAMENTI RIPETUTI O FORME L.A. 47

48 Associazioni autorizzate SULFAMIDICI E DIAMINO PIRIMIDINE SPETTRO D AZIONE VASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+ (strepto e stafilococchi, pneumococchi, actinobacilli) E GRAM-(più limitato pasteurelle, shigelle, coli) E PROTOZOI (coccidi, toxoplasmi) MDA EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI (es rene o intestino se somministrato per os) -Vd LIMITATO (sulfamidici) TRATTAMENTI RIPETUTI -RESISTENZE (esistenti e a rapida insorgenza) -GRAM E MICOPLASMI POCO SENSIBILI (M. fuori dallo spettro) 48

49 Associazioni autorizzate MACROLIDI O PLEUROMUTILINE + TETRACICLINE Batteriostatico + batteriostatico Differente Mda Inibizione sintesi proteica inattivazione attività sub Ribosomiale 30 S e 50 S Prodotti Tiamulina clortetraciclina, doxicilina Tilosina + clortetraciclina ossitetraciclina, Tilosina + spectinomicina Tilosina + sulfametazina Razionale Ampliamento dello spettro e potenziamento dell' attività

50 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE batteriostatico+batteriostatico, probabile effetto additivo (eccezione l associazione sulfamidico-trimetoprim: il doppio blocco sequenziale nella sintesi di acido tetraidrofolico, determina un effetto sinergico ) [E+F] battericida+battericida, possibile effetto sinergico (benzilpenicillinastreptomicina: agendo sulla parete cellulare, la benzilpenicillina facilita l entrata della streptomicina all interno della cellula batterica) [A+B] battericida+batteriostatico, possibile effetto antagonista (il batteriostatico, bloccando la crescita batterica, toglie substrato all azione del battericida) [C+D]. Eccezione: la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono sulla parete/membrana cellulare, facilitano l accesso dell altro componente 50

51 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE 51

52 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE 52

53 interazioni farmaceutiche eccipienti e ingredienti ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE cambiamenti del ph della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di uno o più principi attivi (ad esempio tutte le β-lattamine sono molto sensibili all acidità) = diminuzione, fino alla scomparsa, dell effetto terapeutico interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, conservanti, addensanti, disperdenti, emulsionanti = riduzione della solubilità e precipitazioni dei principi attivi possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversi reazione tra molecole debolmente acide (penicilline, sulfamidici) con molecole basiche (aminoglicosidi) e formazione di complessi inattivati 53

54 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC ASSOCIAZIONE DI PA CON SEMIVITA DIVERSA 54

55 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC Studi preliminari previsti per le associazioni di principi attivi necessari ad ottenere l Autorizzazione alla Immissione in Commercio (AIC): compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tutti i principi attivi previsti nell associazione assenza di qualsiasi interferenza tra i principi attivi associati corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del singolo) 55

56 ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC studi di cinetica dei principi attivi in associazione; studio della frequenza di somministrazione nel rispetto della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim) valutazione della tossicità sull associazione nel suo complesso esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull associazione nel suo complesso. 56

57 GRAZIE PER L ATTENZIONE clara.montesissa@unipd.it 57