MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE. Dicembre 2007

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1 MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE Dicembre 2007

2 MIELOPROLIFERAZIONE Eccessiva stimolazione primaria del midollo osseo con aumentata produzione di tutte le linee cellulari insensibili alle citochine

3 SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE ACUTE LEUCEMIE ACUTE SUBACUTE SINDROMI MIELODISPLASTICHE CRONICHE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE

4 SMP CRONICHE SMP SUBACUTE SPM ACUTE CARATTERISTICA: possibile trasformazione dall una all altra forma durante il decorso della malattia

5 Sindromi mieloproliferative croniche LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) POLICITEMIA VERA (M. DI VAQUEZ) (PV) TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE) MIELOFIBROSI (IDIOPATICA) CON METAPLASIA MIELOIDE SPLENO-EPATICA EPATICA (MF) SINDROMI: PERCHE HANNO ALCUNI CARATTERI IN COMUNE ED ETIOPATOGENESI SIMILI MA DIVERSE MIELOPROLIFERATIVE: PERCHE SONO TUTTE CARATTERIZZATE DA UN ESPANSIONE DELLE LINEE MIELOIDI CRONICHE: PERCHE LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI MISURA IN ANNI

6 Sindromi mieloproliferative croniche basi molecolari diverse, ma simili: tirosino chinasi LMC: attivazione costitutiva di abl per formazione di un gene ibrido (bcr-abl) PV, TE, MF: attivazione costitutiva di JAK-2 per mutazioni puntiformi del gene origine cellulare: cellule staminali emo(linfo)poietiche multi(toti)potenti

7 Sindromi mieloproliferative croniche LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA espansione prevalente della granulopoiesi, g-csf-indipendente POLICITEMIA VERA espansione prevalente dell eritropoiesi, eritropoietina-indipendente TROMBOCITEMIA ESSENZIALE espansione prevalente della piastrinopoiesi MIELOFIBROSI COM MMSE espansione extramidollare di tutta l emopoiesi, con fibrosi del midollo

8 Sindromi mieloproliferative croniche Storia naturale TUTTE LE SMC TENDONO A TRASFORMARSI IN ACUTE 1. LA LMC NEL 100% DEI CASI - MEDIANA 4 ANNI 2. LA PV NEL 10-20% DEI CASI-MEDIANA ANNI 1. LA TE NEL 20-30% DEI CASI-MEDIANA 6-8 ANNI 2. LA MF NEL 30-40% DEI CASI-MEDIANA 5-6 ANNI

9 POLICITEMIA VERA espansione primaria dell eritrone per mutazione puntiforme del gene che codifica per una tirosina chinasi (JAK-2) che riconosce diversi ligandi (epo, tpo, g-csf) jak significa janus (giano) chinasi. Nell antica Roma le porte del tempio di giano bifronte erano chiuse in pace e aperte in guerra. nelle cellule e il legame con l epo ad aprire (attivare) JAK-2. ma JAK-2 mutata resta sempre aperta, costitutivamente e trasmette alla cellula un segnale continuo di proliferazione e maturazione. Il risultato principale e un aumento della massa eritrocitaria, della piastrinopoiesi e della granulocitopoiesi

10 POLICITEMIA VERA (PRIMITIVA), POLICITEMIE SECONDARIE E PSEUDOPOLICITEMIE A. POLICITEMIE SECONDARIE AD AUMENTO DELL EPO 1. BASSA po 2 NELL AMBIENTE (ALTA MONTAGNA) 2. BASSA po 2 NEL SANGUE malattie toraciche e polmonari malattie cardiovascolari (cardiovasculopatie congenite con shunt destro-sinistro) 3. BASSA po 2 NEI TESSUTI (Hb CON AUMENTATA AFFINITA PER L OSSIGENO) 4. TUMORI RENALI 5. ALTRI TUMORI (POLICITEMIE PARANEOPLASTICHE) B. PSEUDOPOLICITEMIA riduzione del volume plasmatico

11 POLICITEMIA VERA (PRIMITIVA), POLICITEMIE SECONDARIE E PSEUDOPOLICITEMIE DIAGNOSI DIFFERENZIALE PV PS PP EMATOCRITO PIASTRINE LEUCOCITI EPO BASSA ALTA NORMALE MASSA ERITROCITARIA AUMENTATE AUMENTATE NORMALE VOLUME PLASMATICO NORMALE NORMALE RIDOTTO JAK-2 MUTATO NON MUTATO NON MUTATO CLINICA PRIMARIA SECONDARIA SECONDARIA

12 POLICITEMIA VERA MASSA ERITROCITARIA AUMENTATA Hct,, Hb, ERITROCITI AUMENTATI PIASTRINE SPESSO AUMENTATE MODERATA LEUCOCITOSI Hb g / dl PIASTRINE x 10 9 /L LEUCOCITI x 10 9 /L GRANULOCITI NEUTROFILI JAK-2 EPO NORMALE % NORMALE NORMALE PV % MUTATA RIDOTTA

13 POLICITEMIA VERA - astenia - prurito - disturbi della microcircolazione (estremita, vista, udito, cefalea) - trombosi venose e arteriose (infarto miocardico, ictus cerebrale, sindrome di Budd-Chiari, ecc) - rubeosi del volto e delle estremita - infezione congiuntivale - splenomegalia - ipertensione arteriosa patogenesi: aumentata resistenza al circolo, ipossia tissutale, facilitazione alla formazione di trombi, liberazione di istamina

14 CRITERI DIAGNOSTICI della PV Categoria A 1 Elevata massa eritroc. >36 ml/kg M > 32 ml/kg F 2 Saturazione Hb O 2 >92% 3 Splenomegalia Categoria B 1 Plts > 400x 10 9 /L 2 WBC >120 x 10 3 /L 3 FAL >100 4 B 12 sierica > 900 pg/ml A1+A2+A3 A1+A2+ 2 criteri B CRITERI AGGIUNTIVI: EPO sierica ridotta CFU-E spontanee in vitro Jak2 617V>F

15 Quadro clinico della PV Splenomegalia (70%) Epatomegalia (40%) Prurito Eritromelalgia Epigastralgie, ulcera peptica Ipertensione (50%) Cefalea, vertigini, parestesie Pletora > PCV > plts > WBC iperuricemia

16 POLICITEMIA VERA - TERAPIA CONTROLLO MASSA ERITROCITARIA 1. salassi (sottrazione eritrociti, sottrazione ferro) 2. farmaci citotossici, interferon CONTROLLO NUMERO PIASTRINE / LEUCOCITI 1. farmaci cttotossici, interferon 2. anagrelide CONTROLLO AGGREGAZIONE PIASTRINICA 1. aspirina, bassa dose (100 mg) 2. altri farmaci antiaggreganti

17 POLICITEMIA VERA - DECORSO COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI, TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI PROGRESSIONE / TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (< 20%) SOPRAVVIVENZA MEDIANA ANNI

18 CAUSE DI TROMBOCITOSI PRIMITIVE POLICITEMIA VERA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE MIELOFIBROSI IDIOPATICA 5q- SYNDROME SECONDARIE ASPLENIA DA RIGENERAZIONE EMATICA MALATTIA INFIAMMATORIE IATROGENE NEOPLASIE (mesoteliomi)

19 TROMBOCITOSI SECONDARIE (TS) SPLENECTOMIA o AGENESIA SPLENICA NEOPLASIE (soprattutto polmonari) INTERVENTI CHIRURGICI MALATTIE RENALI CRONICHE FASE POST-EMORRAGICA SIDEROPENIA DA SANGUINAMENTO CRONICO INFEZIONI Condizioni di trombocitosi transitoria

20 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE CONDIVIDE LE MEDESIME BASI MOLECOLARI DELLA PV (MUTAZIONI JAK-2), MA NON IN TUTTI I CASI ESPANSIONE PRIMARIA DELLA PIASTRINOPOIESI DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON TROMBOCITOSI SECONDARIE DISTURBI DELLA MICROCIRCOLAZIONE E COMPLICAZIONI CARDIOVASCOLARI TROMBOTICHE SIMILI A QUELLE DELLA PV ASPIRINA E FARMACI ANTIAGGREGANTI FARMACI CITOTOSSICI, INTERFERON, ANAGRELIDE PROGRESSIONE A MIELOFIBROSI TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (20-30%)

21 Criteri diagnostici della ET Piastrine > 600 x 10 9 /L Hb < 130 gr/l o masse eritrocitarie normali Normali depositi marziali midollari o mancata risposta alla terapia marziale Ph assente Fibrosi < 1/3 del preparato Esclusione forme reattive

22 Criteri diagnostici della ET piastrinosi : > 600 X 109/l Hb normale e massa esritrocitaria normale assenza del Cromosoma Philadelphia Iperplasia megacariocitaria Assenza di fibrosi midollare Reazione leucoeritroblastica splenomegalia assenza di altre cause di trombocitosi

23 Quadro clinico della ET Splenomegalia (50%) Pseudo-iperpotassiemia Eritromelalgia Cefalea, parestesie, vertigini Emorragie/trombosi Complicanze gravidiche

24 MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE SPLENO-EPATICA (MF / MMSE) BASI MOLECOLARI NON BEN DEFINITE (TALORA JAK-2) CIRCOLAZIONE CELLULE STAMINALI (CD 34) FIBROSI MIDOLLARE (BIOPSIA OSSEA) SPLENOMEGALIA, EPATOMEGALIA, EMOPOIESI SPLENO- EPATICA ANEMIA PROGRESSIVA PIASTRINOSI / PIASTRINOPENIA LEUCOCITOSI CON PRECURSORI ERITROBLASTICI E GRANULOCITARI TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA (30-40%)

25 Cause di mielofibrosi Acuta: idiopatica chemioterapia radiazioni leucemia acuta- megacarioblastica Cronica: mal ematologiche metastasi ossee reaz infiammatorie morbo di Paget iperparatiroidismo LES

26 LE SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE SONO PRODOTTE DA EVENTI CHE MODIFICANO LA FUNZIONE DI DIVERSE TIROSINO-CHINASI LMC BCR-ABL MF JAK-2 2 e.. TE JAK-2 2 e.. PV JAK-2 2 e.. DALLE BASI MOLECOLARI ALLA TERAPIA MIRATA LMC PV TE MK BCR-ABL JAK-2?? INIBITORI DI ABL INIBITORI DI JAK-2 2???

27 PATOLOGIA PIASTRINICA

28 mitocondri glicogeno granuli α granuli densi

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30 Funzione piastrinica Adesione al vaso Aggregazione tra piastrine Liberazione del contenuto dei granuli Attività procoagulante (amplificazione dell emostasi) Interazione con altre cellule (PMN)

31 ALTERAZIONI DEL NUMERO PIASTRINOSI PIASTRINOPENIE ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA

32 INQUADRAMENTO PIASTRINOPENIA Piastrinopenia isolata o combinata Anamnesi familiare Anamnesi patologica Anamnesi farmacologica Esame obiettivo

33 Megacariocitopoiesi midollare Parametri cinetici piastrinici

34 Citologia (megacariociti midollo osseo) Sopravvivenza piastrinica (cinetica piastrinica) Turn-over piastrinico (n piastrine prodotte giornalmente dal midollo osseo: n piastrine / n giorni sopravvivenza X correzione in funzione dell entità del pool piastrinico splenico)

35 Classificazione piastrinopenie

36 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE (Tura e coll.) Ridotta produzione di megacariociti I GRUPPO Aplasie midollari congenite: sindrome di Fanconi, piastrinopenia con assenza del radio (TAR) acquisite: idiopatiche e secondarie (agenti fisici, chimici, infettivi, ecc.) Neoplasie midollari (LAM, LAL, mieloma, LLC, ecc.) Infiltrazione neoplastica del midollo (linfomi, carcinomi, ecc.) Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Fortemente ridotti Normale Turnover piastrine Ridotto

37 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE (Tura e coll.) II GRUPPO Ridotta Deficit di vitamina B12, produzione di acido folico piastrine Sindromi preleucemiche (mielodisplasie, ecc.) Piastrinopenie familiari Sindrome di Wiskott -Aldrich Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrine Normali o aumentati Normale o lievemente ridotta Ridotto

38 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE (Tura e coll.) Megacariociti Sopravvivenz a piastrinica Turnover piastrine Aumentata distruzione delle piastrine Cause extracorpus colari III GRUPPO Porpore trombocitopenic he - idiopatica e m. di Werlhof - alloanticorpi - farmaci e infezioni - collagenopatie - anemie emolitiche autoimmuni - malattie linfoproliferative Aumentati Fortemente ridotta Aumentato (ma anche normale o ridotto) Cause intracorpusc olari Sindrome di Bernard-Soulier, ecc. Normali o aumentati Ridotta Aumentato variabilment e

39 PORPORE TROMBOCITOPENICHE IMMUNOLOGICHE P.T. Idiopatica (M. di Werlhof) P.T. associata a malattie autoimmuni Anemia emolitica autoimmune (Fisher-Evans) Collagenopatie (LES) Disordini tiroide Cirrosi biliare primitiva P.T. associata a malattie linfoproliferative Leucemia linfatica cronica Linfomi Hodgkin e non Hodgkin Paraproteinemia P.T. da farmaci* Sedormid (isopropilcarbamide) Clorotiazide Pas Chinino Chinidina P.T. da alloanticorpi Immunizzazione materno-fetale Trasfusioni P.T. da infezione HCV; HIV; HP (?) Moltissimi altri farmaci di largo impiego (analgesici, eparinici, antiinfiammatori, antipiretici, antibiotici, sulfamidici, diuretici, ecc.) possono produrre occasionalmente piastrinopenia. Il loro meccanismo d azione è ignoto, ma per alcuni di essi potrebbe essere immunologico.

40 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE (Tura e coll.) Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrine Aumentato consumo di piastrine IV GRUPPO Coagulazione intravasale disseminata (CID) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Sindrome uremicoemolitica di Gasser Normali Ridotta Aumentato

41 CLASSIFICAZIONE PIASTRINOPENIE (Tura e coll.) Megacariociti Sopravvivenza piastrinica Turnover piastrine V GRUPPO Emarginazion e delle piastrine Splenomegalia Emangiomi giganti Emangiomi diffusi Normali o aumentati Normale Normale o aumentato

42 PIASTRINOPENIE Classificazione Da alterata o diminuita megacariopoiesi acquisite ereditarie Da alterata distribuzione Da aumentato consumo non-immunologiche immunologiche

43 PRINCIPALI PIASTRINOPENIE EREDITARIE Autosomica dominante Mediterranea, May-Hegglin Sindr.. di Alport e varianti Paris-Trousseau Quebec, vw IIb Autosomica recessiva X-linked Trombocitopenia amegacariocitica TAR Chediak-Higashi Di Hermansky-Pudlak Anemia di Fanconi Bernard-Soulier Sindr.Wiskott Wiskott-Aldrich

44 PIASTRINOPENIE EREDITARIE CON PIASTRINOPATIA Difetti Adesione Aggregazione Bernard-Soulier vw IIb Difetti di release Difetti A.Procoagulante Hermasky-Pudlack Chediak-Higashi Wiskott-Aldrich Piastrine Grigie Aspirin-like Scott

45 Assente Assente Normale Normale Agglutinazione Agglutinazione Normale Normale 0 Aggregazione Aggregazione TE TE Giganti Giganti Normale Normale Morfologia Morfologia plts plts SI SI NO NO Piastrinopenia Piastrinopenia Emorragie Emorragie Emorragie Emorragie Clinica Clinica Autosomica Autosomica recessiva recessiva Autosomica Autosomica recessiva recessiva Ereditariet Ereditarietà Bernard Bernard- Soulier Soulier Glanzmann Glanzmann

46 AUMENTATA DISTRUZIONE PIASTRINICA NON-IMMUNOLOGICA MICROANGIOPATIE TTP, UHS, DIC eclampsia sepsi, vasculite emangiomi cavernosi ALTRE: protesi vascolari ipersplenismo PNH mal. cardiogene cianotizzanti

47 MICROANGIOPATIE TTP, UHS, DIC ESORDIO piastrinopenia acuta e severa EMORRAGIE TROMBOSI a rischio di vita segni neurologici insufficienza renale coliche addominali

48 MICROANGIOPATIE Distruzione selettiva di piastrine aumento megacariociti,, piastrine grandi e attivate (GMP-140, βtg/pf4) Anemia schistociti,, emolisi Coagulazione intravascolare (assente nella TTP) PT, PTT,, ATIII, DD alterati

49 CID da liberazione tromboplastine tissutali Distacco di placenta Embolia di liquido amniotico Ritenzione di feto morto Aborto nel II trimestre Emolisi intravascolare Neoplasie (adenok( mucipari,, M3) Embolia adiposa Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da armi da fuoco

50 CID da danno endoteliale Aneurisma dell aorta Sindrome uremico emolitica Glomerulonefrite acuta Febbre delle montagne Rocciose

51 CID da infezioni Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, meningo- cocchi; gram-negativi Virali: arbovirus,, varicella, vaiolo, rosolia Parassitarie: malaria, kala-azar azar Rickettsiosi: : febbre delle montagne Rocciose Micotiche: istoplasmosi acuta

52 Quadri clinici e laboratorio EMORRAGICO emorragie cutanee emorragie mucose emorragie su ferite emorragie su punture TROMBOTICO acrocianosi gangrene dita, genitali, naso della CID LABORATORIO piastrinopenia schistociti > PT > PTT < fibrinogeno >> FDP

53 Sindrome di Moskowitz TTP Triade sintomatologica Anemia emolitica Trombocitopenia Manifestazioni neurologiche

54 Sindrome di Moskowitz TTP forme cliniche ACUTA: piu frequente, ad andamento tumultuoso, fatale INTERMITTENTE: episodi occasionali ad intervalli irregolari CRONICA: piu rara, ad intervalli regolari di qualche mese (piu( piu comune in eta pediatrica)

55 Sindrome di Moskowitz TTP laboratorio Piastrine < Hb < 8 bilirubina elevata reticolociti aumentati LDH elevato test di Coombs negativo GB >15000 (con forme immature Segni di CID secondaria

56 Sindrome di Gasser (UHS) Tipica dell eta eta pediatrica Incidenza max 6-12 mesi Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare (tossine Shigella) Trombocitopenia Insufficienza renale acuta Anemia emolitica intravascolare (schistociti) Proteinuria ed ematuria DI REGOLA: 1 EPISODIO Trombocitopenia Insufficienza renale acuta Anemia emolitica intravascolare (schistociti) Proteinuria ed ematuria DI REGOLA: 1 EPISODIO

57 TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA PSEUDOPIASTRINOPENIA IDIOPATICA SECONDARIA Werlhof mal. collagene infezioni (HIV,HCV,etc etc) linfomi farmaci ALLOANTICORPI porpora neonatale post-trasfusionale trasfusionale

58 TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA caratteristiche eziologiche ALLOANTICORPI MISTE porpora neonatale post-trasfusionale trasfusionale post-trapianto trapianto SLE, RA, APs infezioni virali tumori linfomi AUTOANTICORPI ITP farmaci

59 TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICA caratteristiche cliniche PREVALENZA /100000/anno ESORDIO EMORRAGIE ACUTO CRONICO ACUTE CRONICHE ITP virale neonatale farmaci ITP virale plts <20000 modeste TROMBOSI SPLENOMEGALIA in presenza di LAC, APA rara

60 Fattori di rischio per PIASTRINOPENIE FARMACOLOGICHE Età >60 anni o < 1 mese Sesso femminile Anamnesi positiva Presenza di nefropatie e/o epatopatie Associazione con particolari allotipi HLA

61 ITP Criteri diagnostici maggiori Assenza di pattern familiare Ridotta sopravvivenza piastrinica Megacariociti normali/aumentati Aumentato volume piastrinico Esclusione di cause di piastrinopenia secondaria (farmaci, altre patologie autoimmuni,, virosi, linfomi, malattie epato-spleniche

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63 Malattie mieloproliferative subacute MIELODISPLASIE (MDS)

64 SINDROMI MIELODISPLASTICHE Disordini clonali della cellula staminale Eritropoiesi inefficace Ipercellularità midollare Citopenia periferica uni-bi-trilneare Tendenza alla blastizzazione

65 Incidenza e prevalenza 80% età > a 60 aa. Per lo più sporadica (rare forme familiari) 4-8 casi/10 5 abitanti/anno popolazione pediatrica 5/10 6 abitanti > 70 aa /10 5 > prevalenza sesso maschile aree urbane Incremento apparente per migliore capacità diagnostica.

66 Eziologia Radiazioni, RT alte dosi difficilmente MDS basse dosi RT alto tasso mutazioni Farmaci Benzene, Alchilanti, Inibitori " topoisomerasi II (epipodofillotossine) Fumo Tossici Metalli pesanti, solventi organici e pesticidi,tinture di capelli,colle MDS post-bmt Predisposizione genetica (neurofibromatosi I, Fanconi)

67 Caratteristiche genetiche Difetto genetico nell 80% delle MDS 50% con citogenetica convenzionale e 30% con genetica molecolare traslocazioni reciproche: neo-cromosoma sostanza patogena delezioni: perdita di un controllore/ guardiano o di produttore di inibitore.

68 Classificazione FAB RA Blasti perif <1% Blasti midollo <5% RARS RAEB <1% >1% <5% <5% 5-20% >15% sideroblast i CMML RAEB-t <1% >5% <5% 20-30% 5-20% monociti

69 Classificazione WHO RA Con sideroblasti ad anello (RARS) Senza sideroblasti ad anello Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCDM) Con sideroblasti ad anello (RCDM-RS) Senza sideroblasti ad anello AREB AREB-I blasti midollari < 10% AREB-II blasti midollari > 10% < 20% Sindrome 5q- MDS inclassificabili

70 Periferico Midollo Freq Blasti morfol blasti morfol LA RA 5-10% <1% Anemia <5% Displasia eritrone 6% RARS 10-12% <1% Anemia <5% > 15% sideroblasti 1-2% RCMD 24% <1% Citopenia <5% Displasia >1 11% RCMD-RS 15% <1% Citopenia <5% > 15% sideroblasti RAEB-1 40% <5% Citopenia 5-9% Displasia 1 o >1 25% Auer - RAEB % Citopenia 10-19% Displasia 1 o >1 33% Auer + MDS-U? <1% Citopenia <5% Displasia mielo e mega? 5q-? <5% Anemia <5% Mega N o 0% Plts N o

71 Diagnosi: esclusione altre forme di citopenia Malattie congenite Anemia sideroblastica congenita Anemia di Fanconi Sindrome di Diamond Blackfan Sindrome di Kostmann Sindrome di Schwachmann Sindrome di Down Deficit di cofattori B12, folati, ferro Farmaci Malattie croniche Insufficienza renale Infezioni Collagenopatie Infezioni virali EBV, Parvo B19, HIV Mieloftisi PNH Aumentato sequestro splenico

72 Genetica 5q- si associa a RA t (5;12) (q 33; p13) si associa a CMML 17 p- Trisomia 8 20q-

73 Prognosi Hb PMN Plts Blasti Età Forma Farmaci Genetica Favorevole >100 >2.5 <16 >100 <5% <60 Primitiva topoisomerasi N, 5q-, del (20), Y- Sfavorevole <100 <2.5 >16 <100 >5% >60 Secondaria Alchilanti Crom 7, del 12(p)

74 Prognosi score Blasti midollari <5% 5-10% 11-20% 21-30% Cariotipo Buono Medio Brutto Normale, -Y, 5q- altre 3 anomalie crom 7 Citopenia 0 o 1 2 o 3 (n linee) Hb <100 g/l Plts <100 x 10 9 /L N <1500 μl score >2.5 rischio Basso Intermedio1 Intermedio2 alto

75 Classificazione MPD POLICITEMIA RUBRA VERA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA MIELOFIBROSI IDIOPATICA CON METAPLASIA MIELOIDE MPD ATIPICHE

76 OVERLAP tra le MPD MF PV ET CML AL

77 Genetica della LMC

78 Citogenetica della LMC

79 Effetti biochimici della FUSIONE bcr/abl Produzione di una proteina chimerica (P-210) Attivita della P-210: tirosinchinasica tirosinchinasi ATP P a substrati proteici

80 Quadro clinico della MF Splenomegalia (60-100%) Epatomegalia (40-70%) Calo ponderale (10-50%) Sudorazioni notturne (20%) Quadro leuco-eritroblastico Anemia Piastrinopenia Neutrofilia

81 ALTERATA MEGACARIOPOIESI ACQUISITA Leucemie, mielofibrosi Sindromi mielodisplastiche,, PNH Anemia aplastica Sindrome amegacariocitaria idiopatica Mieloftisi Agenti chimici o fisici (immunomediata) Agenti virali Deficit vitamina B 12, deficit folati Farmaci (citotossici( citotossici,, ASA, ticlopidina)

82 RIDOTTA PRODUZIONE TROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICA ANEMIA DI FANCONI TAR, WISKOTT-ALDRICH MAY-HEGGLIN, ALPORT MIELODISPLASIE LEUCEMIE ACUTE ANEMIE APLASTICHE RADIAZIONI FARMACI INFEZIONI VIRALI MIELOFTISI