Fisiologia/patologia dell emostasi. dr. A. Carrer Clinica Ematologica ASST Monza

Transcript

1 Fisiologia/patologia dell emostasi dr. A. Carrer Clinica Ematologica ASST Monza

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3 Visione tradizionale

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6 Come studiamo l emostasi in vivo dove sono le cellule?!

7 Prothrombin Time (PT) measures the time to fibrin clot when a tissue factor source (thrombomodulin) + Ca++ is added in citrated plasma FVII, FX, FV, FII

8 activated Prothrombin Time (aptt) measures the time to fibrin clot when plasma in incubated with PL + ca++ and activator FVIII, FXI, FIX, FX, FV, FII (FXII)

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11 Performance dei test in vivo: l'esempio della cirrosi

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13 Journal of Hepatology Volume 61, Issue 1, July 2014, Pages

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17 Sindrome da APL

18 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Trombofilia acquisita con presentazione arteriosa/venosa/placentare associata alla presenza di anticorpi antifosfolipidi, tipicamente anticorpi contro il dominio I della beta2-glicoproteina I. Criteri classificativi in evoluzione. NO un test +, una malattia Meccanismo di trombosi complesso e ancora in parte non compreso. Primaria secondaria catastrofica (CAPS)

19 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi epidemiologia 1-5% della popolazione sana è portatrice di abapl La prevalenza aumenta con età F:M 5:1 Nei pazienti con LES prevalenza fino a 40% (< 10% APLS) Rischio trombosi 0,5-30%

20 Pathophysiological Mechanisms of Thrombogenesis and Sites of Action of Possible Therapeutic Interventions. Giannakopoulos B, Krilis SA. N Engl J Med 2013;368:

21 Criteri diagnostici International Consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndorme

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23 LAC Test funzionale che misura la capacità degli APL di allungare test fosfolipidi dipendente = aptt Enormi differenze intra-lab ed intra-op 2009 ISTH standardizza due test: 1) DRVVT 2) KCT

24 LAC -2 Necessari dunque: 1) allungamento di test PL-dipendente 2) NO correzione con miscela pool plasma normale 3) correzione con sovrasaturazione in PL

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26 Schematic Representation of the Crystal Structure (Fishhook Configuration) of β2-glycoprotein I (β2gpi).

27 Results of Direct Enzyme-Linked Immunosorbent Assays of Affinity-Purified Antiphospholipid Antibodies in Patients with the Antiphospholipid Syndrome.

28 Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome, Volume: 178, Issue: 2, Pages: , First published: 24 March 2017, DOI: ( /bjh.14632)

29 Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome, Volume: 178, Issue: 2, Pages: , First published: 24 March 2017, DOI: ( /bjh.14632)

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34 Lupus anticoagulants and thrombosis: analysis of 4 studies on 226 patients and 447 controls.odds ratios with 95% CI are grouped according to the site and type of thrombosis and the study design. Monica Galli et al. Blood 2003;101: by American Society of Hematology

35 Comparison of lupus anticoagulants ( ) and anticardiolipin antibodies ( ) for their association with thrombosis: analysis of 5 studies on 753 patients and 234 controls.odds ratios with 95% CI are grouped according to the site and type of thrombosis and the... Monica Galli et al. Blood 2003;101: by American Society of Hematology

36 Anticardiolipin antibodies and thrombosis: analysis of 11 cross-sectional, case-control, and ambispective studies on 1883 cases and 2469 controls.odds ratios with 95% CI are grouped according to the site and type of thrombosis and the antibody isotype. Monica Galli et al. Blood 2003;101: by American Society of Hematology

37 Anticardiolipin antibodies and thrombosis: analysis by antibody titers. Monica Galli et al. Blood 2003;101: by American Society of Hematology

38 Stratificazione rischio trombosi e profilo anticorpale

39 This figure compares the association with thrombosis for acl ( ) and the LAC ( ). David A. Garcia et al. Blood 2007;110: by American Society of Hematology

40 Cut-off > 30, HR 3,1 IC 1,8-7,1

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47 This figure compares the association with thrombosis for acl ( ) and the LAC ( ). David A. Garcia et al. Blood 2007;110: by American Society of Hematology

48 APL profile and thrombosis

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56 Trombofilia erediatria

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59 Anomalie 'loss of function'

60 Martinelli I, SISET

61 Martinelli I, SISET

62 Anomalie 'gain of function'

63 Martinelli I, SISET

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65 Diffusione homo sapiens

66 Diffusione F V leiden

67 Blood :

68 A chi chiederli Trombosi in età giovanile (< 50) Trombosi spontanee Trombosi superficiali recidivanti Trombosi in sede atipica (SNC splancniche; + JAK/EPN) Soggetti asintomatici con familiarità per TEV Necrosi cutanea da warfarin (carenza PC) Porpora fulminante neonatale (PC)

69 Cosa chiedere Dosaggio funzionale ATIII Dosaggio funzionale PS/PC Ricerca mutazione FV Leiden Ricerca mutazione FII G20210 A LAC, ACA, ab antib2gpi Omocisteina basale + stato vitamine gruppo B/folati

70 Tempistica MAI in corso di terapia anticoagulante

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72 Tempistica MAI in corso di terapia anticoagulante Ad almeno un mese (meglio tre) da sospensione estroprogestinici (PS carenza e APCR + da ormone) MAI in corso di evento acuto (falsi positivi per consumo inibitori) MAI in gravidanza

73 Anomalie emostasi in gravidanza fisiologica Carenza PS APCR acquisita ATIII = o lievemente ridotta PC invariata D-dimero sempre attivato Iper-FBG Aumento livelli fattori della coagulazione (soprattutto FVIII:C) Aumento livelli vwf

74 Piastrinopenia da eparina

75 Case Vignette A 64-year-old woman who is hospitalized with endocarditis and whose condition is clinically stable while she is receiving intravenous antibiotic agents has had a decrease in platelet count from 161,000 per cubic millimeter on day 7 of hospitalization to 60,000 per cubic millimeter on day 9. She has been receiving low-molecular-weight heparin at a dose of 40 mg per day since admission. How should her case be further evaluated and treated?

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77 Pathogenesis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:

78 Importance of PF4/heparin ultralarge complexes (ULCs) in HIT pathogenesis. Gowthami M. Arepally Blood 2017;129:

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80 Timing of HIT and Rationale for Platelet Count Monitoring at Various Time Points. Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:

81 4T Scoring System for Evaluating the Pretest Probability of HeparinInduced Thrombocytopenia. Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:

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84 Diagnosis of HIT. Greinacher A. N Engl J Med 2015;373:

85 The patient described in therecommendations vignette had a marked decrease in the Conclusions and platelet count after several days of therapy with low-molecularweight heparin, which raises concern about HIT. Calculation of the 4T score is recommended to determine her risk of HIT. Her score of 5 points (decrease in platelet count, 2; timing, 2; thrombosis, 0; and likelihood of other reasons, 1, since her endocarditis is stable and the platelet count is too high for antibiotic-induced immune thrombocytopenia) places her at intermediate risk. Although routine screening for PF4 heparin antibodies is strongly discouraged, patients at intermediate or high risk should undergo this testing. A positive anti PF4 heparin IgG enzyme immunoassay is necessary for the diagnosis of HIT but is nonspecific.

86 Conclusions and Recommendations A strongly positive test (optical density, >1.5) or positive plateletactivation assay would strongly support the diagnosis of HIT. Treatment involves the prompt cessation of heparin and the initiation of an alternative anticoagulant (argatroban or danaparoid, both of which are approved for this indication, or fondaparinux or bivalirudin, with use of these agents supported by case series).

87 Coagulazione intravascolare disseminata

88 definizione

89 definizione Sindrome clinica sempre secondaria (eventi di varia natura), dovuta a un eccesso di trombina, che superando i meccanismi di controllo (ATIII, TM-PC/PS, TFPI) determina una massiva coagulazione intravascolare sistemica che comporta: 1) danno ischemico multiorgano 2) consumo fattori emostasi/plt: sanguinamento anche fatale.

90 Cause Infezioni (qualunque germe ma soprattutto G-) Neoplasie solide ed ematologiche (soprattutto leucemia acuta promielocitrica Trauma/ustioni Complicanze ostetriche (embolismo liquido amniotico, abruptio placentiae, ritenzione feto morto) Ipotermia e ipertermia Morso di serpente Embolia grassosa Rigetto trapianto Miscellanea (trasfusione ABO incompatibile, emangiomi, aneurismi grossi vasi, reazioni allergiche severe anche farmacologiche)

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92 Ruolo della Trombomodulina nella coagulopatia da sepsi J Intensive Care. 2015; 3(1): 1.

93 Ruolo della Trombomodulina nella coagulopatia da sepsi J Intensive Care. 2015; 3(1): 1.

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95 Coagulopatia nella leucemia acuta promielocitica

96 Una diagnosi difficile Necessaria una patologia scatenante Eventi vascolari e/o emorragici diffusi NESSUN test da solo è sufficiente!

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99 Diagnosi differenziali

100 Una diagnosi difficile fasi della CID CID pre-clinica compensata CID clinica scompensata Insufficienza multiorgano

101 CID pre-clinica compensata Clinica silente Lab: PT/aPTT/FBG: normali piastrine: normali d-dimero: INCREMENTATO TAT 1+2: incrementato ATIII: ridotta

102 CID clinica scompensata Clinica: sanguinamento per lesioni (tipicamente venopunture), petecchie/ecchimosi, iniziali segni clinici/biochimici di danno d'organo Lab: PT/aPTT/FBG: allungati piastrine: ridotte d-dimero: molto incrementato ATIII: ridotta

103 Danno multiorgano Clinica: sanguinamento spontaneo anche maggiore, insufficienza multiorgano (rene, fegato) Lab: PT/aPTT/FBG: molto allungati piastrine: severamente ridotte d-dimero: molto incrementato ATIII: severamente ridotta

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105 Una diagnosi difficile

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107 Perchè è importante una diagnosi precisa di overt-cid

108 Diagnostic approach to the patient with a catastrophic thrombotic presentation. Thomas L. Ortel et al. Blood 2015;126: by American Society of Hematology