Seconda Università di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia Cattedra di Nefrologia Prof. G. B. Capasso. I tumori del rene

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1 Seconda Università di Napoli Facoltà di Medicina e Chirurgia Cattedra di Nefrologia Prof. G. B. Capasso I tumori del rene Dott.ssa Daria Acone, Cattedra di Nefrologia, S.U.N.

2 Tumori maligni del rene Primitivi Secondari Carcinoma a cellule chiare - ADC (85%) Urotelioma di pelvi o uretere (7-8%) Tumore di Wilms o Nefroblastoma e Sarcomi (5-6%)

3 Adenocarcinoma Origina dalle cell. Tubulo contorto prossimale Queste cell. reagiscono positivamente al siero antirene marcato con fluorescina. La fluorescina si trova nelle cell. tubulo prossimale e nelle aree neoplastiche, per questo motivo tale neoplasia è anche nota come tumore a cell. chiare del rene

4 Epidemiologia Più frequente nel sesso maschile Età di insorgenza anni Incidenza calcolata in U.S.A: 75 casi/ persone Più frequente nei paesi nordici (Scandinavia, Nord- America) rispetto a Asia e Africa per fattori genetico- ambientali e diversa aspettativa di vita. Associazione con: Fumo di sigaretta Obesità Agenti chimici (fosfato Pb, dimetilnitrosamina) Infezioni virali, estrogeni.

5 Genetica dell ADC renale Molti studi suggeriscono un possibile ruolo del cromosoma 3 nell'eziologia del carcinoma renale non familiare. Alcuni studi (Carrol; Yoshida) suggeriscono riarrangiamenti nel cromosoma 3. Altri autori utilizzando polimorfismi della lunghezza dei frammenti di restrizione, hanno evidenziato delezioni nella sequenza del DNA del braccio corto del cromosoma 3 e 11 in pazienti affetti da ca. renale. In questi pazienti, inoltre, sono state anche riportate delezioni del cromosoma 6 (Rukstalis). Sia la forma sporadica che familiare del carcinoma renale sono associate con alterazioni strutturali del braccio corto del cromosoma 3, o 3p.

6 Associazione con Malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) La malattia di Von Hippel Lindau è un disordine familiare caratterizzato dallo sviluppo di tumori multipli tra cui il carcinoma renale bilaterale, il feocromocitoma, l'emangioblastoma del sistema nervoso centrale, angiomi retinici, cisti pancreatiche. Il pattern di ereditarietà è autosomico dominante con la perdita di eterozigosi del braccio corto del cromosoma 3. 3 Attraverso studi di linkage, il gene VHL è stato localizzato nella regione 3p[25-26] 26] del cromosoma 3, clonato e mappato (Gorospe 1999). Questo è un gene oncosoppressore.

7 Associazione e con Malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) L'analisi molecolare genetica del carcinoma renale sporadico e delle linee cellulari derivanti da ca. renale umano ha rivelato la perdita di eterozigosi del braccio corto del cromosoma 3 in circa il 90% dei tumori e in quasi tutti i casi di ca. renale a cellule chiare. Le mutazioni del gene VHL sono state osservate nel 57% di 98 carcinomi renali sporadici localizzati ed avanzati e in pazienti con carcinoma renale familiare e traslocazione 3:8 costituzionale bilanciata. Nessuna mutazione del gene VHL è stata trovata in 119 tumori di origine non renale. Ciò suggerisce che la perdita di funzione del gene VHL è critica nello sviluppo del ca renale sporadico

8 ADC renale - Anatomia patologica Macroscopicamente: Massa solida fornita di pseudo-capsula Al taglio colore giallastro con aree eventuali di necrosi che appaiono di colore grigio. Microscopicamente: Cellule di derivazione epiteliale contenenti lipidi che vengono poi estratti durante le preparazioni istologiche; le cellule appaiono chiare e per questo motivo la malattia è detta a a cellule chiare

9 Istotipi di ADC renale Istotipo Cellule chiare Papillare Origine Tubulo contorto prossimale Tubulo contorto distale Incidenza % 7-14 % Cromofobo A cell. dotti collettori Oncocitoma Cell. Intercalate 6-11 % Dotti collettori <1 % Cell. intercalate 7-10 %

10 Clinica Classica triade dolore al fianco macroematuria massa renale palpabile Questi segni e sintomi sono tipici di forme già avanzate e dunque poco curabili. Spesso la diagnosi viene posta, casualmente, nel corso di indagini fatte per altri motivi.

11 Principali segni e sintomi emersi dai dati di uno studio americano su 309 pz operati Ematuria 59 Massa addominale 45 Dolore 41 Calo ponderale 28 Sintomi metastatici 10 Triade classica 9 Varicocele acuto 2

12 Caratteristiche dei sintomi Dolore Rado, costante e gravativo Localizzato al fianco e/o in regione lombare Causato dalla distensione della capsula renale e/o ad infiltrazione della capsula Ematuria Macroscopica di colore rosso scuro, spesso con coaguli L ematuria precede la colica o il dolore (nella calcolosi invece la colica precede l ematuria) l È segno di infiltrazione delle vie escretrici

13 Caratteristiche dei sintomi Massa palpabile Le sue caratteristiche cliniche dipendono da: Sede, dimensioni, pannicolo adiposo Varicocele Da invasione, per compressione o infiltrazione, delle vene gonadiche Varicocele acuto e a dx in un adulto deve sempre insospettire!

14 Caratteristiche dei sintomi Sindromi paraneoplastiche Sono caratterizzate da: VES elevata Anemia Ipertensione arteriosa Cachessia Alterazione indici epatici Ipercalcemia Policitemia Amiloidosi

15 Caratteristiche dei sintomi Anemia Presente nel 30-40% dei pz Sproporzionata all ematuria! Infatti più che alle perdite ematiche è attribuibile alla ridotta sintesi di EPO da parte del tessuto infiltrato e all effetto tossico sul midollo. È un anemia normocromica e normocitica come quella da IRC. Ricordiamo, inoltre, lo stato infiammatorio cronico, le perdite ematiche e il basso titolo di ferro.

16 Caratteristiche dei sintomi Eritrocitosi Caratterizzata da: HCT >55%; HB >15 g/l Presente nel 4% circa dei pz Si verifica per ipossia renale da compressione vascolare e dunque stimolo non fisiologico alla produzione di EPO.

17 Caratteristiche dei sintomi Febbre Presente nel 20% circa dei pz È intermittente Causata da pirogeni liberati dal tumore; scompare con l asportazione l del tumore Amiloidosi Presente nel 1-3% 1 dei pz Si associa a s. nefrosica ed epato-spleno spleno- megalia Prognosi infausta

18 Caratteristiche dei sintomi Alterazioni epatiche Presenti nel 15% dei pz Alterazione valori di: ALP, bilirubina, PT, alfa2-glob La causa è ignota. In genere tali alterazioni recedono dopo nefrectomia. Se invece dovessero permanere si deve sospettare una S. Budd-Chiari cioè ostruzione venosa secondaria a embolo tumorale in v. cava inf. opp in vv. sovraepatiche

19 Caratteristiche dei sintomi Ipercalcemia Nel 10-15% 15% dei pz Produzione ectopica di PTH da parte del tumore Alcuni pz hanno presentato: Ipercalcemia con S. Cushing per produzione ectopica di PTH e ACTH.

20 Diagnosi Rx diretta renale stratigrafia Il tumore si presenta come massa che altera il profilo renale. Calcificazioni associate a nepolasia. Pielografia ascendente Utile per opacizzare le alte vie escretrici e studiarne la morfologia Cistoscopia Utile nella diagnostica differenziale con i ca. vescicali (ematuria!)

21 Urografia Metodica molto utile perché permette buona valutazione dei calici, della pelvi e dell uretere. Criterio maggiore: allargamento o distorsione del sistema collettore; dislocazione con amputazione dei calici. (DD con cisti in presenza delle quali i calici sono compressi e dislocati da formazione a contorni netti e definiti). Il ca. renale ha contorni indistinti e presenta opacità all interno della massa; tale opacità è determinata da aree di necrosi che possono essere omogenee o irregolari.

22 Ecografia Ha migliorato diagnostica differenziale tra cisti semplice e tumore solido Sensibilità del 97% Integrazione con scintigrafia Il tumore appare come formazione solida (DD con cisti che sono transoniche, a contenuto liquido, pareti regolari etc.). In genere è ipoecogeno opp. ad ecostruttura mista (aree necrotiche all interno). La forma è sferica,, spesso crescita esofitica. Margini irregolari e mal definiti. Possibile presenza di trombo in v. renale.

23 Arteriografia Tecnica invasiva Catere venoso percutaneo via femorale Permette diagnosi e staging Il tumore appare come tipica lesione ben vascolarizzata, laghi venosi e aree nacrotiche all interno della massa. Test all epinefrina: Causa costrizione di vasi normali lasciando intatti i vasi neoplastici che sono insensibili al farmaco per cui il tessuto tumorale si opacizza. Può raggiungere accuratezza del 90%.

24 TAC Usare m.d.c. per le maggiori informazioni ottenibili Tecnica meno invasiva Visualizza il tumore e i suoi rapporti con organi vicini Il ca. appare come formazione solida molto contrastata rispetto al parenchima circostante sano. Possibile discriminare tra aree solide e liquide. Attenta analisi degli organi vicini per eventuali infiltrazioni.

25 RMN Migliori informazioni della TAC soprattutto nelle scansioni frontali e sagittali. Non è esame di prima scelta a causa del costo maggiore

26 Grading patologico L estensione del tumore al momento dell asportazione è l elemento determinante per la prognosi Ca. a cell. chiare associato a sopravvivenza a 5 anni migliore rispetto al ca. a cell. granulose Grado di anaplasia cellulare direttamente proporzionale a peggioramento prognosi

27 Staging clinico Valutare la diffusione regionale e a distanza del tumore Sedi metastatiche più comuni: Vv. renali e v. cava inf. - vasi linfatici Polmoni Scheletro Fegato Surrene omolaterale Rene controlaterale Cervello (più raram.)

28 Per lo staging è necessario eseguire: Scintigrafia ossea con Tc99; utile integrare con Rx scheletro. Eventuali lesioni devono essere indagate con biopsia ossea. Studiare i grossi vasi (v. renale e v. cava inf.) con venografia, vista la tendenza ad infiltrare questi vasi. TC torace per la localizzazione polmonare

29 Staging patologico 1 stadio: ca. confinato all interno della capsula renale 2 stadio: ca. si propaga oltre la capsula ma resta confinato all interno della fascia di Gerota 3 stadio: ca. ha invaso linfonodi regionali, v. cava inf. e v.renale omolaterale 4 stadio: interessamento organi adiacenti o surrene omolat. Dimostrazione di metastasi a distanza

30 Sopravvivenza stadio 60% a 5 anni Sopravvivenza 3 3 stadio 25-12% a 5 anni Sopravvivenza 4 4 stadio 0% a 5 anni

31 Classificazione TNM T estensione della massa neoplastica N M estensione del coinvolgimento dei linfonodi interessamento metastatico

32 T Tumore primitivo TX Il tumore primitivo non può essere definito TO Nessun segno di tumore primitivo T1 Tumore di 7 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato al rene T2 Tumore superiore a 7 cm nella sua dimensione massima, limitato al a rene T3 Tumore che si estende nelle vene maggiori o al surrene o al tessuto perirenale senza superare la fascia di Gerota T3a Estensione del tumore al surrene o al tessuto perirenale senza superare la fascia di Gerota T3b Estensione del tumore alla(e) vena renale(i) o alla vena cava T4 Estensione della neoplasia oltre la fascia di Gerota N Linfonodi regionali NX Lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito NO Metastasi ai linfonodi regionali assenti N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale N2 Metastasi in più linfonodi regionali N3 Metastasi in un linfonodo >5 cm (dimensione massima) M Metastasi a distanza MX Metastasi non accettabili MO Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza

33 Classificazione TNM Suddivisione in stadi Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV T1 T2 T1 T2 T3a T3b T4 Ogni T Ogni T NO NO N1 N1 NO,N1 NO,N1 Ogni N N2,N3 Ogni N MO MO MO MO MO MO MO MO M1

34 La Terapia è Chirurgica Nefrectomia radicale con legatura iniziale del peduncolo vascolare (al fine di prevenire disseminazione di cell. neoplastiche). Viene asportato il rene con la capsula adiposa perirenale. Linfoadenectomia regionale (linfonodi interessati nel 25% dei casi) Asportazione del trombo venoso ove presente; migliora la prognosi e la sopravvivenza. Nefrectomia parziale per ca. piccoli (<4 cm) e ben delimitati, soprattutto nel caso di rene unico.

35 Embolizzazione arteriosa preoperatoria Embolizzazione percutanea transaortica dell arteria renale È indicata in tumori estesi L infarcimento del tumore migliora la risposta immunitaria Le principali complicazioni sono: Embolismo neoplastico Febbre e malessere

36 Terapia adiuvante Asportazione delle metastasi Radioterapia Chemioterapia Immunoterapia

37 Radioterapia Il ca. renale è relativamente sensibile alla irradiazione. Studi compiuti su pz rivelano che la RT (3000 rad per 3 sett) riduce il rischio di recidiva. Raccomandata la RT post-operatoria operatoria in caso di asportazione incompleta o di diffusione extra-renale. renale.

38 Chemioterapia Fase I TOSSICITA Fase II ATTIVITA I protocolli più usati prevedono l uso l di: Vinblastina + idrossiurea Vinblastina + vincristina + merdossiprogesterone acetato Vinblastina + metotrexate + bleomicina 5-fluorouracile

39 Interferone Risposta terapeutica 26% Effetti collaterali noti: sindrome similinfluenzale Non esiste una terapia standard

40 Immunoterapia Il ca. renale è un tumore immunogenico Documentata regressione spontanea e simbiosi ospite-tumore. tumore. Dimostrati Ag tumorali specifici sulla membrana di cell. neoplasiche renali Sono allo studio protocolli di terapia genica, vaccinoterapia, TNF e IL-2 Dimostrato miglioramento della cititossicità cellulo-mediata dopo asportazione del tumore

41 Immunoterapia Uso di IL-2 2 come immunostimolante Uso di cell immunocompetenti attivate in vitro con stimolazione immunogena Utilizzare cell LAK prelevate dal circolo ematico, immunostimolate e poi reinfuse Prelevare linfociti infiltranti il tumore (teoricamente già attivati contro Ag neoplastici), sottoposti a tecniche di proliferazione in vitro e quindi somministrati al pz Isolamento di estratti proteici (Ag) da cell neoplastiche e loro infusione in circolo; questi fungono da vaccino proteico e possono stimolare risposta immune contro cell che esprimono tali Ag (es. metastasi)

42 Terapia delle metastasi è Chirurgica Il 25% dei pz alla diagnosi presenta metastasi Metastasi solitaria polmonare Resezione polmonare Sopravvivenza a 5 anni del 33% Metastasi cerebrale Compare dopo 1 anno circa dalla lesione primitiva Escissione + RT = sopravvivenza del 36% Metastasi multiple Nefrectomia palliativa

43 Sarcomi di origine renale 1-3% dei tumori maligni primitivi del rene Fibrosarcoma è il tipo istologico più comune Rapida crescita con invasione della v. cava inf. Clinica: massa renale palpabile, ematuria e dolore (classica triade) Sopravvivenza a 5 anni è bassa

44 Sarcomi di origine renale Leiomiosarcoma Più frequente nel sesso femminile Clinica: dolore è il sintomo iniziale ma spesso metastasi a distanza sono già presenti alla diagnosi Sopravvivenza a 5 anni è bassa Altri tipi istologici sono: Rabdomiosarcoma, osteosarcoma, liposarcoma Sono molto maligni con interessamento metastatico a distanza

45 Sarcomi di origine renale Terapia: La terapia di elezione è Chirurgica perché questo tipo di tumore è Radioresistente Poco rispondente alla chemioterapia

46 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Neoplasia embriogenica È uno dei tumori più comuni nell infanzia, secondo solo al neuroblastoma 6-30% dei tumori addominali maligni dell infanzia Incidenza 1/ nati vivi 1/3 dei casi sotto i 2 anni di età 2/3 dei casi sopra i 3 anni di età

47 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Eziologia Associato spesso a malattie congenite dell app. urogenitale (es.: rene a ferro di cavallo, ipospadia, criptorchidismo). Alterazione genetica ereditata a carico di un cromosoma (1 allele mutato); la seconda alterazione, necessaria per sviluppare il tumore, viene acquisita più tardi nel cromosoma sano (2 allele mutato). Fra la alterazioni genomiche più frequenti: delezione braccio corto cromosoma 11.

48 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Eziologia Gene implicato è WT1, oncosoppressore deputato al controllo dell embriogenesi embriogenesi dell app. urogenitale. La sua delezione comporta, dunque, non solo la neoplasia ma anche malformazioni a carico dell app. urogenitale.

49 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Clinica Massa renale palpabile scoperta casualmente dal genitore o dal pediatra durante controllo clinico di routine; dimensioni variabili da pochi cm fino a masse che occupano gran parte dell addome. Alla palpazione è liscio, solido, immobile (cisti e idronefrosi sono mobili alla palpazione). Può essere nodulare al tatto. Calo ponderale, astenia, malessere, febbre

50 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Clinica Nel 50% dei casi dolore addominale come sintomo iniziale Ematuria macroscopica 10-20% Ipertensione arteriosa 63% dovuta a iperproduzione di Renina da parte tel tessuto neoplastico

51 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Anatomia patologica Massa lobulata di colore grigiastro, materiale mucinoso Istologicamente: materiale epiteliale e stromale con alto grado di atipie cellulari, segno prognostico sfavorevole.

52 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Metastasi Si realizzano per via linfatica ed ematica Spiccata tendenza all invasione vascolare Gli organi più colpiti sono: Fegato Polmone

53 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Diagnosi D. differenziale: idronefrosi, malattia cistica renale, tumore pararenale, ematoma. Urografia Indagine radiologica più utile Distensione dei calici con localizzazione del m.d.c. attorno alla massa TAC ed Ecografia Utili entrambe Possono differenziare tra massa solida e cisti Evidenziano eventuale coinvolgimento di altri organi

54 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Arteriografia Poco indicata nel bambino Da considerare solo in caso di sospetta localizzazione bilaterale Ricerca di metastasi TC torace (polmone) TC addome (fegato) Scintigrafia ossea Poco indicata la biopsia in caso di massa sospetta

55 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Staging Gruppo I Gruppo II Gruppo III Gruppo IV Gruppo V tumore limitato ad un rene e completamente asportabile tumore si estende al di fuori del rene ma completamente asportabile tumore asportabile parzialmente, con residuo interessamento intraaddomin. metastasi ematogene tumore bilaterale, sia sincrono che metacrono

56 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Terapia Chirurgica Nefrectomia tot con rimozione in blocco di rene, fascia di Gerota, capsula surrenale Consigliata rimozione di organi vicini a cui il tumore aderisce (es.: milza, psoas, coda pancreas) Esplorazione completa dell addome: linfonodi regionali e para-aortici aortici

57 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Radioterapia Il tumore è relativamente radiosensibile Indicata nei gruppi II-III III-IVIV Si comincia dopo 48 ore dalla rimozione Eventuale ritardo nell irradiazione è fattore prognostico negativo Campo di irradiazione ampio con schermatura del rene controlaterale Dose rad regolata in base all et età del pz RT preoperatoria poco indicata perché può compromettere una corretta valutazione istologica

58 Nefroblastoma - Tumore di Wilms Chemioterapia Ha migliorato la prognosi in associazione a RT e chirurgia Actinomicina D e Vincristina a dosi variabili in base al peso Doxorubicina in aggiunta se c èc alto grado di anaplasia cellulare

59 Tumori benigni del rene Angiomiolipoma Neoplasia benigna di tipo amartomatoso Costituito da diversi tessuti: adiposo, vascolare, muscolare. Nel 18% dei casi l amartoma l è associato a sclerosi tuberosa Clinica Spesso è muta A volte dolore al fianco con massa palpabile Rara l ematurial

60 Angiomiolipoma Anatomia patologica Massa giallastra o grigia non capsulata Aree necrotico-emorragiche emorragiche Presenza di adipociti, cellule muscolari lisce detto in questo caso leiomioma Vasi con pareti spesse e tortuose

61 Angiomiolipoma Diagnosi Ecografia massa iperecogena per presenza di tessuto adiposo TC o RM Massa ipodensa o iperintensa per presenza di tessuto adiposo Urografia Non dirimente

62 Angiomiolipoma Terapia Tumori <4 4 cm controllo nel tempo Tumori >4 4 cm embolizzazione arteriosa enucleazione con risparmio di tessuto Nefrectomia solo in caso di emorragia imponente

63 Tumori benigni del rene Oncocitoma 3-5% di tutte le neoplasie renali Di solito monolaterale Anatomia patologica Oncociti: cellule chiare, citoplasma granulare per i numerosi mitocondri. Originano da elementi cellulari che rivestono i dotti collettori Sono tumori capsulati, di colore marrone, di dimensioni variabili (6 cm) Al taglio sono compatti, privi di aree di colliquazione, presentano zona centrale cicatriziale

64 Oncocitoma Clinica Ematuria micro- o macro-scopica Dolore al fianco Raramente è apprezzabile una massa palpabile

65 Oncocitoma Diagnosi Urografia Massa solida intraparenchimale TC e RM Massa ipodensa con area centrale di maggiore densità (zona cicatriziale) Arteriografia Aspetto a raggi di ruota per confluenza vasi verso il centro (non patognomonico infatti può essere presente in ADC)

66 Oncocitoma Terapia Difficoltà nella diagnosi differenziale spesso richiede il trattamento radicale anche in questi casi La terapia, dunque è chirurgica in caso di dubbio diagnostico

67 Grazie dell attenzione