SINDROMI NEUROCUTANEE

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1 SINDROMI NEUROCUTANEE Prof. A. Bisecco 1

2 SINDROMI NEUROCUTANEE Condizioni patologiche ereditarie o congenite, caratterizzate da coinvolgimento del SN e della cute Neurofibromatosi Sclerosi tuberosa Sindrome di Sturge-Weber Sindrome di von Hippel-Lindau Teleangectasia emorragica ereditaria Ipomelanosi di Ito Incontinentia Pigmenti Atassia-Teleangectasia Sindrome del nevo epidermico Melanosi neurocutanea Sindrome di Ehlers-Danlos Xantomatosi cerebro-tendinea Emiatrofia Faciale Progressiva Kinky Hair Syndrome (Sindrome di Menkes) Xeroderma Pigmentosum 2

3 NEUROFIBROMATOSI (Biologia molecolare) 2 differenti malattie, causate da mutazioni in geni differenti NF1 (von Recklinghausen disease): 1/3000, più comune NF2 (NF2): 1/ ; schwannomi vestibolari bilaterali, spesso associata ad altri tumori cerebrali o spinali; AD, anche se il 50% dei casi di NF1 è dovuta a mutazioni spontanee NF1: causata da mutazioni nel gene NF1(17q), il cui prodotto, la neurofibromina è una tumor-suppression GTPase-activating protein che inibisce la proliferazione cellulare Ras-mediata (più di 100 mutazioni identificate: no correlazione genotipofenotipo) Mutazioni NF1 somatiche (forme segmentali): solo limitata regione del corpo; possibilità di mosaicismo 3

4 NEUROFIBROMATOSI (Biologia molecolare) NF2: (cromosoma 22): codifica per merlina o schwannomina, oncosoppressore; Insorgenza di neoplasie del SNC; Gravità clinica correlata alla natura della mutazione: mutazioni missenso forme lievi; mutazioni nonsenso con produzione di codoni di stop forme gravi 4

5 NF1: caratteristiche cutanee Macchie caffè-latte (presenti alla nascita, ma possono aumentare di dimensioni e numero nei primi aa di vita) Neurofibromi sottocutanei (cellule di schwann e fibroblasti, aumentano dopo la pubertà) Neurofibromi plessiformi (5-10% di rischio di degenerazione maligna) Freckling ascellare (infanzia, 1-3 mm di diametro) 5

6 NF1: caratteristiche neurologiche Neoplasie cerebrali, spinali e dei nervi periferici (meno aggressivi che nella NF2): Gliomi del nervo ottico (15% pz, spesso unilaterale) Ependimomi, meningiomi ed astrocitomi del SNC Neurofibromi e schwannomi, spesso non sintomatici dei nervi cranici e/o spinali Macrocefalia nella metà dei pz (megaloencefalia, dovuta ad aumento del volume della sostanza bianca) Iperintensità della SB a livello dei gangli della base, talamo, cervelletto e tronco encefalico alla RM: unidentified bright objects (UBOs). Basso/normale QI 6

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8 NF1: coinvolgimento sistemico Noduli di Lisch (amartomi pigmentati dell iride, asintomatici (spesso non presenti in età infantile) Displasia delle arterie renali o carotidee Ipertensione arteriosa (stenosi arrteria renale/feocromocitoma) Displasia delle arterie cerebrali (spesso sindrome di moyamoya) Aneurismi delle arterie Manifestazioni scheletriche: bassa statura, macrocefalia, displasia delle ossa lunghe, scoliosi, erosioni ossee da tumoria adiacenti D.D.: LEOPARD syndrome (lentiggini, anomalie all ECG; ipertelorismo oculare; stenosi polmonare; anomalie genitali M; ritardo di crescita, sordità); spesso associata a macchie caffelatte e cardiomiopatia ostruttiva, AD 8

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11 NF2 Poche lesioni cutanee, spesso subdole Multipli tumori del SNC (Schwannomi, meningiomi, ependimomi, astrocitomi) Rari noduli di Lisch (alcuni pz cataratta posteriore subcapsulare presenile) Schwannomi bilaterali vestibolari Sintomatologia in adolescenza od in età giovane adulta Screening con PEA o RM encefalo annuale 11

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13 Sclerosi Tuberosa Patologia della proliferazione e della differenziazione che coinvolge l encefalo, la cute, i reni, il cuore ed altri organi Autosomico dominante, penetranza variabile; tasso di mutazioni spontanee 66-86% Amartomi principale substrato, patologico, ma possibili anche neoplasie vere (rene ed encefalo) Migrazione neuronale anomala ruolo principale nelle disfunzioni neurologiche Manifestazioni cutanee frequentemente primo riscontro oggettivo Nei bambini coinvolgimento cardiaco e crisi epilettiche spessp primi sintomi 13

14 Sclerosi Tuberosa (genetica) 2 geni responsabili: TSC1 (9q34.3), codificante per l amartina; TSC2 (16p13.3, vicino al gene per il rene policistico dell adulto), codificante per la tuberina Le caratteristiche cliniche delle due mutazioni si sovrappongono, poichè le due proteine formano un unità funzionale singola, proteina modulatrice all interno della via del segnale mtor (mammalian target of rapamycin) Disponibile un test diagnostico molecolare (anche prenatale) ed la mutazione è identificata nell 85% dei pz che soddisfano i criteri clinici 14

15 Sclerosi Tuberosa: caratteristiche cutanee Adenomi sebacei di Pringle Macule ipomelanotiche (90% individui affetti, spesso alla nascita) Shagreen patch (placche zigrinate) Fibromi ungueali Angiofibromi facciali Poliosi 15

16 ST: Coinvolgimento neurologico Ritardo mentale, crisi epilettiche, anomalie del comportamento Probabilmente dovute ad alterazione della migrazione neuronale (per compromissione dell interazione cellulare) e proliferazione anomala di cellule gliali Lesioni neuropatologiche: noduli subependimali, amartomi corticali e sottocorticali (tuberi), aree di ipoplasia corticale, sostanza grigia eterotopica Coinvolgimento retinico: astrocitomi, amartomi, lesioni depigmentate 16

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19 Sindrome di Sturge-Weber Angiomi cutanei faciali (port-wine nevus), a volte anche tronco ed arti Angioma leptomeningeo ed encefalico ipsilaterale Ritardo mentale, emiparesi/emiatrofia controlaterale, emianopsia omonima 19

20 Sindrome di Sturge-Weber Coinvolgimento oftalmologico: glaucoma, buftalmo, ambliopia, angioma corioideo/eterocromasia dell iride omolaterale al nevo Coinvolgimento neurologico: crisi epilettiche, ritardo mentale Neuroimaging: pattern di calcificazione giriforme, angioma leptomeningeo ed intraparenchimale 20

21 Terapia: -controllo crisi epilettiche -asportazione di lesioni vascolari localizzate 21

22 Sindrome di Von Hippel-Lindau Autosomica dominante Emangioblastomi retinici e del SNC, cisti viscerali e neoplasie 1: : VHL gene (cr 3), oncosoppressore, codifica per proteina correlata alla regolazione dell interazione cellula-cellula 22

23 Sindrome di Von Hippel-Lindau caratteristiche cliniche Esordio infantile raro, ma emangioblastomi retinici anche al di sotto di 1 aa (spesso asintomatici, se nella zona periferica della retina) Emangioblastomi SNC (soprattutto cerebellari, bulbari e spinali) Coinvolgimento sistemico: cisti renali, carcinoma renale, feocromocitoma, cisti e tumori del pancreas e dell epididimo 23