26/02/2012 MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE REUMATICHE CONNETTIVITI E VASCULITI. scaricato da 1
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- Edoardo Villani
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1 MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE REUMATICHE CONNETTIVITI E VASCULITI CONNETTIVITI SINDROMI CARATTERIZZATE DA IMPEGNO PLURIDISTRETTUALE E DA AUTOIMMUNITA ANTINUCLEARE. LE MANIFESTAZIONI DI CIASCUNA DELLE LOCALIZZAZIONI POSSONO REALIZZARSI CONTEMPORANEAMENTE IN TEMPI DIVERSI scaricato da 1
2 CONNETTIVITI Tappe Storiche Klemperer et al. (1942) Banks et al. (1941) Hargraves (1948) ANA-IF (1960) Banks M.B.: Is there a common denominator in scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus erythematosus,the Libman-Sacks syndrome and periarteritis nodosa? N. Engl.J.Med.1941;225:433 Klemperer P., Pollack A.D., Bauer G.: Diffuse collagen disease: acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma. JAMA 1942;119:331 scaricato da 2
3 CONNETTIVITI SLE SSc DM-PM SJOGREN Altre LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SINDROME VARIABILE CON ATTIVITÀ B-LINFOCITARIA POLICLONALE AUTOIMMUNE CONDIZIONANTE QUADRI CLINICI DIVERSI scaricato da 3
4 Epidemiologia M/F 1/10 Picco Prevalenza Caucasici Aitii Asiatici Afro-Caraibici Età fertile 15-67/100,000 abitanti 20.3/100, /100,000 8/ /100,000 Incidenza /100,000/anno CRITERI CLASSIFICATIVI ACR 1982 (1992) 1. Rash malare 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilità 6. Sierosite 7. Nefropatia 8.Disturbi neurologici 4. Ulcere orali 9. Alterazioni ematologiche 5. Artrite 10.Alterazioni immunologiche 11.ANA scaricato da 4
5 ALTRE MANIFESTAZIONI Dermatiti-Alopecia Jaccoud Osteonecrosi asettica Deficit cognitivi Ipocomplementemia Febbre Perdita di peso Astenia Polmonite Raynaud s Sindrome da ab antifosfolipidi Flebiti Aborti ricorrenti Livedo reticularis scaricato da 5
6 AUTOANTIBODIES ASSOCIATED WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Target Antigen Approximate Frequency Nuclear antigens 99 dsdna 70 Sm 38 RNP (U1-RNP) 33 Ro (SSA) 49 La (SSB) 35 Phospholipids 21 Ribosomal P 10 scaricato da 6
7 FATTORI ETIOLOGICI Substrato genetico + Fattori esogeni IR II Iperattività B Assetto ormonale TH + - TS Autoanticorpi IC defict della clearance Immunoreazioni di tipo III A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: scaricato da 7
8 A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: scaricato da 8
9 Quadro clinico Estremamente polimorfo. Le manifestazioni clinche più frequenti l artrite, le sierositi ela glomerulonefriti. I sono reperti sierologici classici sono l ipergammaglobulinemia, l ipocomplementemia ipocomplementemia, la positività degli ANA. scaricato da 9
10 Manifestazioni generali Astenia: presente in l 80% dei casi. Febbre, non infettiva. oltre Manifestazioni cutanee Lesioni specifiche Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose Lesioni i subacute: anulari policicliche, i psoriasiformi if i Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus Lesioni non-specifiche Vascolari: vasculite, livaedo reticularis, teleangectasie, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli Lesioni i orali, mucose Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa Panniculite Lesioni orticarioidi Sclerodattilia Anomalie pigmentarie Calcinosi cutanea scaricato da 10
11 Rash malare Lupus cutaneo acuto generalizzato scaricato da 11
12 Lupus subacuto,variante anulare scaricato da 12
13 Vasculite cutanea Livaedo reticularis scaricato da 13
14 Manifestazioni muscoloscheletriche Artrite: Possono (artrite di JaCcoud) svilupparsi deformità Miopatia :può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari. Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria amolte malattie reumatiche. Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee scaricato da 14
15 Sierositi Possono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite. La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi. I versamenti sono generalmente modesti. Impegno renale nel LES La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l 80 80% nelle diverse casistiche Fino al 25% dei pazienti con impegno sviluppa insufficienza renale cronica E caratterizzato dalla presenza di infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite) Importante fattore prognostico renale una La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES scaricato da 15
16 Classificazione WHO Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Classe II: gn mesangiale Classe focale III: gn proliferativa Classe IV: proliferativa diffusa Classe V: gn membranosa Classe VI: sclerosi glomerulare Assenza di alterazioni Lieve proteinuria, i modeste alterazioni i del sedimento urinario Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renale Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Insufficienza renale terminale Mesangial proliferative glomerulonephritis.. Light micrograph of a mesangial glomerulonephritis showing segmental areas of increased mesangial matrix and cellularity (arrows). scaricato da 16
17 Manifestazioni neuropsichiatriche Manifestazioni neurologiche 1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi 2. Convulsioni 3. Accidenti cerebrovascolari, ictus 4. Mielite trasversa 5. Multinevriti 1. Psicosi Manifestazioni psichiatriche 2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria 3. Disturbi neurocognitivi scaricato da 17
18 Manifestazioni a carico dell apparato respiratorio Pleurite Polmonite lupica acuta Interstiziopatia cronica Ipertensione polmonare Emorragia polmonare Manifestazioni cardiache Pericardite Coronaropatie: aterosclerosi accelerata vasculite coronarica Miocardite Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative. scaricato da 18
19 Manifestazioni ematologiche Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmune Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti- leucociti. Linfopenia: da anticorpi l infocitotossici. Piastrinopenia: da anticorpi anti-piastrine o da sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi fosfolipidi. Manifestazioni gastrointestinali Vasculite mesenterica Peritonite scaricato da 19
20 ATEROSCLEROSI ACCELERATA IMA ICTUS Quando sospettare un lupus sistemico Poliartrite simmetrica Citopenie Dermatiti Glomerulonefrite Febbre ASSOCIAZIONE DI REPERTI A CARICO DI ORGANI/APPARATI DIVERSI scaricato da 20
21 ITER DIAGNOSTICO ANA ANTICORPI MARCATORI ATTIVITÀ DEFICIT FUNZIONALE DANNO scaricato da 21
22 CRITERI PER ATTIVITÀ C3, C4 C3d, C4d Anti-dsDNA ECLAM Set di Criteri i LACC Altri TERAPIA MODULATA AL SINGOLO PAZIENTE NSAIDS Cortisonici Antimalarici MTX Ciclofosfamide γ-globuline ALTRI scaricato da 22
23 -Rituximab Belimumab Abatacept Altri SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Sindrome caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose e aborti spontanei in pazienti con presenza nel siero di anticorpi anti-fosfolipidi a titoli medio-alti scaricato da 23
24 Caratteristiche demografiche Colpisce principalmente giovani donne Può essere PRIMITIVA o SECONDARIA E primitiva nel 50% circa dei casi Esordisce (primo evento trombotico) tra i 30 ed i 45 anni Una poliabortività può realizzarsi in pazienti più giovani APS primaria In assenza di altre evidenze di laboratorio e cliniche di altra patologia APS secondaria 1. Malattie autoimmuni sistemiche: Lupus eritematoso sistemico Sindrome di Sjogren Vasculiti Artrite reumatoide 2.Neoplasie scaricato da 24
25 MANIFESTAZIONI CLINICHE Tutte sostenute da trombosi venose e/o arteriose e/o del microcircolo in qualsiasi distretto episodiche ed a volte imprevedibili. MANIFESTAZIONI CLINICHE ostetriche Poliabortività Perdita fetale Parti pretermine Ritardo di accrescimento Aumentata incidenza di complicanze materne: gestosi, eclampsia (25% dei casi) scaricato da 25
26 MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Corea Epilessia TIA/ ictus Emicrania/cefalea intrattabile Mielite trasversa (rara) MANIFESTAZIONI CUTANEE Livaedo reticularis Ulcere cutanee scaricato da 26
27 Livaedo reticularis scaricato da 27
28 Ulcere cutanee in un paziente con anticorpi anti-fosfolipidi MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE Piastrinopenia Anemia emolitica microangiopatica scaricato da 28
29 ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi venose Trombosi venosa profonda agli arti inferiori Trombosi della cava, della porta, della vena epatica, splenica, delle vene renali, mesenteriche Tromboembolia polmonare Trombosi della vena retinica ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi arteriose Trombosi dell arteria renale, epatica, splenica, mesenterica Trombosi dell arteria retinica Trombosi delle e arterie e ossee (necrosi avascolare) a scaricato da 29
30 CRITERI CLASSIFICATIVI Clinical Criteria 1. Vascular thrombosis One or more clinical episodesf of arterial, venous, or small vessel thrombosis in any tissue or organ. 2. Pregnancy morbidity a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 1oth week of gestation, or b) One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia, or recognized features of placental insufficiency, or c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded. CRITERI CLASSIFICATIVI Laboratory Criteria 1. Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to thè guidelines of the International Society on Thrombosis and Hemostasis 2. Anticardiolipin antibody of immunoglobulin (Ig) G or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (>40 GPL or MPL, or >99th percentile), on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA). 3. Anti-ß2-glycoprotein I antibody of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer >99th percentile) present on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA. scaricato da 30
31 CRITERI CLASSIFICATIVI Definite antiphospholipid syndrome (APS) is present if at least one of the clinical i l criteria i and one of the laboratory criteria are met. Classification of APS should be avoided if less than 12 weeks or more than 5years separate the positive antiphospholipid anti-body test and the clinical manifestation. In studies of populations of patients who have more than one type of pregnancy morbidity, investigators are strongly encouraged to stratify groups of subjects according to a, b, or eabove. CRITERI CLASSIFICATIVI non diagnostici 71% sensibilità ( 29% falsi negativi) 98% specificità (2% falsi positivi) scaricato da 31
32 PATOGENESI double hit hypothesis First Hit: azione procoagulante degli anticorpi antifosfolipidi Second Hit: evento scatenante (e.g. infezioni, traumi, immobilizzazione etc.) PATOGENESI First Hit Induzione di resistenza alla proteina C attivata Attivazione piastrinica produzione di TB2 Attivazione endoteliale espressione di TF Attivazione del Complemento Inibizione della funzione della β2 glicoproteina I inibitore dell aggregazione piastrinica vwf indotta -inibitore dell aggregazione piastrinica vwf-indotta -attivatore del plasminogeno scaricato da 32
33 MANIFESTAZIONI DI ESORDIO DELLA APS SPECIALISTI DI RIFERIMENTO LIVAEDO ABORTIVITA etc. DISORDINI NEUROLOGICI TROMBOSI MAGGIORI ALTERAZIONI EMATOLOGICHE DERMATOLOGO OSTETRICO NEUROLOGO MEDICO D URGENZA EMATOLOGO QUALSIVOGLIA (ALLA FINE) REUMATOLOGO scaricato da 33
34 PUNTI CALDI Quando ricercare la presenza di anticorpi antifosfolipidi Quali test utilizzare QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI? Trombosi arteriose e/o venose prima dei 45 anni Associazione di trombosi arteriose evenose Episodi trombotici ricorrenti Trombosi in distretti inusuali: vena retinica, vena porta, vena renale, circolo cerebrale Aborti ripetuti, in particolare nel 2 o 3 trimestre di gravidanza o pre-eclampsiaeclampsia precoce (< 20 settimane di gestazione) Livedo reticularis scaricato da 34
35 QUALI TEST UTILIZZARE Lupus anticoagulant (APTT; dvvr time) Anticorpi ianticardiolipina dilii (IGIM)(ELISA) (IgG; IgM) (ELISA) Anticorpi antiβ2glicoproteina I (IgG,IgM) (ELISA) A. Tripodi: Lupus 2009; 18: TERAPIA Anticoagulanti ( dicumarolici, eparina) Aspirina Plasmaferesi Igev scaricato da 35
SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI
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