L'EPN è associataadun rischio più elevato di tromboembolia venosa rispetto ai comuni stati di ipercoagulabilità ereditari

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Aniella Testa
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1 L'EPN è associataadun rischio più elevato di tromboembolia venosa rispetto ai comuni stati di ipercoagulabilità ereditari massimo Rischio relativo Rischio di sviluppare eventi tromboembolici venosi (VTE) RR 62 volte più alto rispetto alla popolazione generale EPN Deficit AT Deficit PC Deficit PS Fattore V di Leiden Mutazione PT AT, antitrombina; PC, Proteina C; PS, Proteina S; PT, Protrombina; VTE, tromboembolismo venoso La frequenza di eventi di tromboembolismo venoso (VTE) (n. per 100 pazienti-anno) si basa su 105 eventi di VTE in 1683,4 pazienti-anno e su una frequenza di VTE nella popolazione generale di 0,001 per anno. McKeage K. Drugs. 2011;71:

2 Rischio di primo evento ischemico (FEIS) elevato nei pazienti con EPN L età del FEIS nei pazienti con EPN è molto più bassa rispetto alla popolazione generale 1 2,3 1 2, Gostynski M et al. J Neurol 2006;253:86 91; 2.Hillmen P et al. Blood 2007;110: ; 3. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc.

3 La trombosi è la principale causa di morte nei pazienti con EPN 1 Rappresenta il 40 67% delle cause di morte 2 Il primo evento trombotico (ET) può essere fatale 2,3 Il primo ET aumenta il rischio di morte di 5-10 volte 2 Il 44% di pazienti sviluppa eventi trombotici clinici 2 Si verifica in sedi tipiche e atipiche 4 Non è adeguatamente gestita con l'anticoagulazione 2 Tutti i pazienti con EPN sono a rischio di trombosi 2 1. International PNH Group et al. Blood 2005;106: ; 2. Hillmen et al. Blood 2007;110: ; 3. Audebert HJ et al. J Neurol 2005;252: ; 4. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 506

4 La trombosi si verifica sia in sedi tipiche sia venosa superficiale cerebrale/giugulare interna Embolo polmonare in sedi atipiche* Infarto miocardico/ angina instabile Evento cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio ARTERIOSA epatica/ vena porta VENOSA mesenterica/della vena splenica venosa profonda* *124 eventi, 63 pazienti *Comprende il 18,5% a livello delle estremità inferiori e il 14,5% di altro tipo (vena cava inferiore, estremità inferiore bilaterale, vene pelviche, vene uretrali, vene ascellari, vene succlavie, e vene brachiocefaliche). Hillmen P et al. Blood 2007;110:

5 L'emolisi e alcuni sintomi clinici espongono i pazienti a un incremento del rischio di TE: Registro EPN della Corea del Sud LDH 1,5 x ULN 7.0 Dolore addominale LDH 1,5 x ULN + dolore addom Dolore toracico LDH 1,5 x ULN + dolore toracico Dispnea LDH 1,5 x ULN + dispnea Emoglobinuria LDH 1,5 x ULN + emoglobinuria *P<0,05 rispetto a LDH < 1,5 volte l ULN + assenza di sintomi TE: tromboembolia. ULN: limite superiore della norma Lee, JW et al. Int J Hematol. 2013;97: Rapporto di probabilità di TE

6 La trombosi e l associazione dell emolisi con uno o più sintomi clinici portano ad un aumento del tasso di mortalità Definita da storia di insufficienza renale acuta o tasso di filtrazione glomerulare stimato (< 60 ml/min/1.73 m2) rilevati prima o durante la diagnosi di EPN ULN: limite superiore della norma Jang JH, et al. J Korean Med Sci 2016; 31:

7 Patogenesi multifattoriale della trombosi nell'epn La patogenesi della trombosi nell'epn è il risultato di un'attivazione incontrollata del complemento 1 del complemento: fattori C5b 9 L'emolisi provoca riduzione dei livelli di ossido nitrico e vasocostrizione 2 4 Le piastrine subiscono modifiche morfologiche, rilasciano microparticelle (attivazione piastrinica), e formano aggregati (aggregazione piastrinica) 2,4 del complemento: fattore C5a I leucociti rilasciano fattore tissutale e citochine infiammatorie (IL-6) per avviare la coagulazione 2,3,5 I leucociti riducono l'espressione del recettore dell'attivatore del plasminogeno(par), causando una fibrinolisi compromessa 4 1. McKeage K. Drugs 2011;71: ; 2. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137: ; 3. Weitz I. Thrombosis Res 2010;125:S106 S107; 4. Helley D et al. Hematologica.2010;95: ; 5. Markiewski MM et al. Trends Immunol 2007;28:

8 L'attivazione cronica incontrollata del complemento causa vasocostrizione e trombosi cronica incontrollata del complemento C5b-9 Emolisi cronica [NO] Regolazione compromessa della muscolatura liscia Vasocostrizione locale Effetto pro-infiammatorio sulle cellule endoteliali Emolisi cronica piastrinica Vasocostrizione locale C5a C5b-9 CLOT Infiammazione leucociti piastrine Aggregazione piastrine Infiammazione Lesione cellule endoteliali sistemica Adattamento da: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med 2004;36: ; Rother RP et al. JAMA 2005;293:

9 Gli anticoagulanti bloccano solo una singola via di formazione della trombosi AMPLIFICAZIONE DEL COMPLEMENTO 1 EFFETTI DELLA DISREGOLAZIONE DEL COMPLEMENTO 1-3 TROMBOSI E DANNO D'ORGANO TERMINALE 3-6 Emolisi Nefropatia cronica Amplificazione del complemento Emoglobina libera / LDH NO NO 2NO 3 - Rimozione / ridotta sintesi dell ossido nitrico Ipertensione polmonare C5b-9 Complesso di attacco alla membrana C5a Anafilotossina proinfiammatoria leucocitaria piastrinica Rilascio di citochine Clivaggio del fibrinogeno Aggregazione piastrinica Warfarin Eparina NOAC 3 NO, ossido nitrico; NOAC, nuovi anticoagulanti orali. 1. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5: Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13): Hill A, et al. Blood. 2013;121(25): Zatz R, et al. Hypertension. 1998;32(6): Rachidi S, et al. Eur J Intern Med. 2010;21(4): Hill A, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):

10 Eventi trombotici in pazienti EPN nonostante la terapia anticoagulante 40

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