Dott.ssa Marina Cavaliere U.O.C Medicina I ed Ematologia Ospedale San Paolo di Savona. Savona, 6 novembre 2015

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1 Dott.ssa Marina Cavaliere U.O.C Medicina I ed Ematologia Ospedale San Paolo di Savona Savona, 6 novembre 2015

2 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

3 L EPN è una patologia progressiva associata a mortalità precoce Incidenza: 1.3/milione/anno Prevalenza: 15,9/ Età mediana alla diagnosi: Intorno ai 30 anni 2,3 Il 35% dei pazienti affetti da EPN muore entro 5 anni dalla diagnosi nonostante la terapia di supporto ottimale 4 Malattia progressiva: caratterizzata dall emolisi cronica complemento-mediata Anni dopo la diagnosi La sopravvivenza prevista per il gruppo di controllo abbinato per età e genere è indicata per confronto (Hilmen et al. 1995) 1. Hill A et al. Blood. 2006;108:290a. Abstract Nishimura JI et al. Medicine. 2004;83: Socié G et al. Lancet. 1996;348: Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Pazienti sopravvissuti (%) Sopravvivenza attuariale dal momento della diagnosi in 80 pazienti affetti da EPN 2 Controlli abbinati per età e genere Pazienti affetti da EPN 3

4 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

5 Il sistema del complemento: sempre attivo, fortemente amplificato, dipendente da regolatori naturali Il sistema del complemento è un componente vitale del sistema immunitario protettivo naturale (innato) 1 Il complemento è attivato tramite tre vie (classica, alternativa, e lectinica), che consentono al sistema di rispondere ad antigeni infiammatori, infettivi, ischemici, tumorali, nonché agli antigeni esogeni ed endogeni (self) 1)È sempre "attivo" per consentire una risposta immunitaria rapida 1 2)La rapida amplificazione porta a reazioni immunitarie potenti e distruttive 2 3)Gli inibitori naturali del complemento mantengono l'amplificazione sotto controllo, impedendo un'attivazione incontrollata del complemento 2 1. Holers VM et al. Immunol Rev 2008;223: ; 316; 2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;4:

6 Il complemento C1 inibitore C4BP Fattore H

7 L'attivazione cronica incontrollata del complemento ha conseguenze devastanti nell'epn Via lectinica Via classica Via alternativa Prossimale Rimozione degli immunocomplessi Opsonizzazione microbica Anafilatossina debole C3a C3 C3b C3 + H 2 O: sempre attivo (attivazione cronica) Amplificazione ic3b Distale Anafilassi Infiammazione Trombosi Conseguenze C5a Potente anafilatossina Chemiotassi Pro-infiammatoria Attivazione leucocitaria Attivazione endoteliale Pro-trombotica C5 convertasi C5 C5b C6C7 C8 C9 - C5b-9 Complesso di attacco alla membrana Lisi cellulare Pro-infiammatoria Attivazione piastrinica Attivazione leucocitaria Attivazione endoteliale Pro-trombotica Inibitori naturali: CD55 - Inibitore naturale: CD59 Conseguenze Distruzione di cellule Infiammazione Trombosi 1. Zipfel PF et al. Vaccine. 2008;26(Suppl 8):I67-74; 2. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-95; 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344: ; 4. Rother RP et al. Nat Biotechnol. 2007;25: ; 5. Meyers G et al. Blood. 2007;110:abs 3683; 6. Hill A et al. Br J Haematol. 2010;149:414-25; 7. Hillmen P et al. Am J Hematol. 2010;85:553-9; 8. Parker C et al. Blood. 2005;106: ; 9. Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-8; 10. Nishimura J et al. Medicine (Baltimore). 2004;83: ; 11. Caprioli J et al. Blood. 2006;108: ; 12. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: ; 13. George JN. Blood. 2010;116:4060-9; 14. Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: ; 15. Ståhl AL et al. Blood. 2008;111: ; 16. Hosler GA et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127;834-9; 17. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009;24:

8 Fattori che accelerano l'attivazione del complemento Glovsky MM et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93: ; Rubio MT et al. Bone Marrow Transplant 2008;41(Suppl. 1):S220. Abstract P766; Mastellos D et al. Immunologic Res 2003;3: ; Mergenhagen STE et al. J Infect Dis 1973;128:S86; Chenoweth DE et al. N Engl J Med 1981;304: ; Giradi G. Am J Reprod Immunol 2008;59:

9 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

10 L EPN è caratterizzata da emolisi cronica complemento mediata La EPN è caratterizzata da una mutazione somatica del gene PIG-A Questa mutazione porta a una mancata sintesi di molecole di ancoraggio alle mebrana citoplasmatica (ancore al glicosilfosfatidilinositolo (GPI)) che rende alcune proteine incapaci di essere espresse sulla superficie cellulare Tra le proteine PIG ancorate, vengono annoverate il CD55 e il CD59 che sono dei naturali inibitori del complemento. Le cellule ematiche dei soggetti portatori di tale mutazione sono prive di queste molecole sulla superficie cellulare 1-4 La mancanza delle proteine di difesa del complemento sulla superficie cellulare porta a un attivazione cronica incontrollata del complemento e all emolisi Questa disfunzione cronica del complemento provoca: Trombosi 5 Danno d organod 1,6 Aumento della mortalità 1,7 Riferimenti: 1. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Hoffman R et al, eds. Hematology---Basic Principles and Practices. 4a edizione. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Rosse WF et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004: Wiedmer T et al. Blood. 1993;82: Rother RP et al. JAMA. 2005;293: Hillmen P et al. Blood. 2007;110: Hillmen P et al. Am J Hematol. 2010;85: Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:

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12 Il deficit di proteine regolatrici sulla superficie cellulare provoca un aumento della sensibilità al complemento I cloni EPN sono definiti come cellule EPN con una carenza di proteine che richiedono un ancora al GPI per l attacco alla membrana cellulare 1 Complesso di attacco alle membrane CD55 Ancore al GPI CD CD59 Le cellule EPN possono essere parzialmente (tipo II) o totalmente (tipo III) deficitarie di CD55 e CD59; questo porta a un aumento della sensibilità al complemento attivato rispettivamente tra le 3 a 5 volte (tipo II) e tra le 15 e 25 volte 1. Borowitz MJ et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78:

13 L'attivazione cronica incontrollata del complemento è responsabile di danni al tessuto e di danni d'organo Serve una rigorosa regolazione per evitare danni inutili all'organismo, dovuti a un'attivazione manifesta o non mirata 1,2 È necessario un controllo rigoroso, soprattutto per la via alternativa, che è costantemente attivata Complesso di attacco alla membrana (MAC) su eritrocita EPN Foto: W Rosse. Ristampata su autorizzazione. Cellule endoteliali danneggiate dall'attacco del complemento Foto: S. Meri, Univ. di Helsinki. Ristampata su autorizzazione. 1. Holers VM et al. Immunol Rev 2008;223: ; 2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;4:

14 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN. Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

15 L'attivazione cronica incontrollata del complemento ha conseguenze devastanti Attivazione del complemento Trombosi Insufficienza renale Ipertensione polmonare Dolore addominale Dolore al torace Impatto significativo sulla sopravviven za LDH elevata Dispnea Emoglobina libera Ossido nitrico ridotto Disfagia Affaticamento Emoglobinuria Impatto significativo sulla morbidità Disfunzione erettile LDH = lattico deidrogenasi sierica. 1. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: ; 2. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: R Hoffman et al, eds. Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; ; 3. Rother RP et al. JAMA. 2005;293: ; 4. Socie G et al. Lancet 1996;348: ; 5. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137: ; 6. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstracts 505 and 506; 7. Hill A et al. Br J Haematol 2010;149: ; 8. Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:

16 Conseguenze della riduzione dell'ossido nitrico (NO) La riduzione dell'ossido nitrico può causare Distonia della muscolatura liscia 1 Vasocostrizione ipertensione polmonare e sistemica, disfunzione erettile 2 Contrazioni gastrointestinali disfagia, dolore addominale Attivazione e aggregazione piastrinica 1 4 Iperattività piastrinica Ipercoagulabilità 1. Rother R et al. JAMA 2005;293: ; 1662; 2. Hill A et al. Br J Haematol 2010;149: ; 425; 3. Weitz I. Thrombosis Res 2010;125:S106 S107; S107; 4. Helley D et al. Haematologica 2010;95:

17 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

18 L'EPN: cosa non è Non è Emoglobinuria: questa è una complicanza poco frequente ¾dei pazienti non presenta emoglobinuria 2 Non è parossistica 1 Anche in assenza di sintomi, l'emolisi progredisce costantemente in maniera distruttiva Non è notturna 1 L'emolisi nell'epn agisce in maniera subdola e costante, 24 ore su Rother R et al. Nature Biotechnology 2007;25,11: ; 1264; 2. International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:

19 Storicamente considerata come un'anemia emolitica I normali globuli rossi (RBC) Senza questo scudo protettivo sono protetti dall'attacco del composto da inibitori del complemento grazie a uno scudo complemento, i globuli rossi EPN di inibitori del complemento vengono distrutti distale Attivazione del complemento L'assenza di CD55, CD59 è causa di attivazione incontrollata del complemento Globuli rossi intatti Massa ridotta dei globuli rossi 1. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: Brodsky R Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al. eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone;2005; Rother RP et al. JAMA 2005;293: Socie G et al. Lancet 1996;348: Hill A et al. Br J Haematol 2007;137: Emoglobina Anemialibera

20 Come è considerata oggi "Possiamo affermare con certezza che l EPN è la condizione di trombofilia acquisita più pericolosa conosciuta in medicina" Luzzatto. Brit J Haematol

21 L'EPN è associata a un rischio più elevato di eventi tromboembolici venosi (VTE) rispetto a stati di ipercoagulabilità ereditari Trombosi inspiegata L'EPN è una malattia meno comune rispetto agli stati di ipercoagulabilità ereditari I pazienti con EPN hanno un rischio più elevato di VTE rispetto ai pazienti con stati di ipercoagulabilità ereditari VTE = evento tromboembolitico venoso. La frequenza di eventi VTE (n. per 100 pazienti-anno) si basa su 105 eventi VTE in 1683,4 pazienti-anno e una frequenza di VTE nella popolazione generale di 0,001 per anno. 1. McKeage K. Drugs 2011;71:

22 La trombosi èla principale causa di morte nei pazienti con EPN 1 Rappresenta il 40 67% delle cause di morte 2 Il primo evento trombotico (ET) può essere fatale 2,3 Il primo ET aumenta il rischio di morte di 5 10 volte 2 Il 44% di pazienti sviluppa eventi trombotici clinici 2 Si verifica in sedi tipiche e atipiche 4 Non èadeguatamente gestita con l'anticoagulazione 2 Tutti i pazienti con EPN sono a rischio di trombosi 2 Trombosi 1. International PNH Group et al. Blood 2005;106: ; 2. Hillmen et al. Blood 2007;110: ; 3. Audebert HJ et al. J Neurol 2005;252: ; 4. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 506

23 Patogenesi multifattoriale della trombosi nell'epn La patogenesi della trombosi nell'epn èil risultato di un'attivazione incontrollata del complemento 1 Attivazione del complemento: fattori C5b 9 L'emolisi provoca riduzione dei livelli di ossido nitrico e vasocostrizione 2 4 Le piastrine subiscono modifiche morfologiche, rilasciano microparticelle (attivazione piastrinica), e formano aggregati (aggregazione piastrinica) 2,4 Attivazione del complemento: fattore C5a I leucociti rilasciano fattore tissutale e citochine infiammatorie (IL 6) per avviare la coagulazione 2,3,5 I leucociti riducono l'espressione del recettore dell'attivatore del plasminogeno (PAR), causando una fibrinolisi compromessa 4 Trombosi 1. McKeage K. Drugs 2011;71: ; 2. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137: ; 3. Weitz I. Thrombosis Res 2010;125:S106 S107; 4. Helley D et al. Hematologica.2010;95: ; 5. Markiewski MM et al. Trends Immunol 2007;28:

24 Trombosi L'attivazione cronica incontrollata del complemento causa vasocostrizione e trombosi Attivazione cronica incontrollata del complemento C5b-9 Emolisi cronica [NO] Regolazione compromessa della muscolatura liscia Vasocostrizione locale Effetto pro-infiammatorio sulle cellule endoteliali Emolisi cronica Attivazione piastrinica Vasocostrizione locale C5a C5b-9 CLOT Infiammazione Attivazione leucociti Attivazione piastrine Aggregazione piastrine Infiammazione Lesione cellule endoteliali Trombosi sistemica Adattamento da: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med 2004;36: ; Rother RP et al. JAMA 2005;293:

25 La trombosi è associata al rischio di mortalità precoce Nei pazienti con ET il rischio di mortalità aumenta di 15 volte rispetto ai pazienti senza ET Rapporto di rischio , (n=415) 0 French PNH Patients Trombosi L'ET è stato un fattore prognostico indipendente legato a una sopravvivenza bassa (HR 15,4; 95% CI 9,3 25,4; P<0,001) in una coorte considerevole di pazienti con EPN in uno studio francese de Latour RP et al. Blood 2008;112:

26 Trombosi Rischio di primo evento ischemico (FEIS) elevato nei pazienti con EPN L età del FEIS nei pazienti con EPN èmolto più bassa rispetto alla popolazione generale 1 2,3 1 2, Gostynski M et al. J Neurol 2006;253:86 91; 2.Hillmen P et al. Blood 2007;110: ; 3. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc.

27 Il 39% degli eventi TE è arterioso Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2):abstract 505 and associated poster.

28 La trombosi si verifica sia in sedi tipiche sia Trombosi venosa superficiale Trombosi cerebrale/giugulare interna Embolo polmonare in sedi atipiche* Trombosi Infarto miocardico/ ARTERIOSA angina instabile Evento cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio Trombosi epatica/ vena porta VENOSA Trombosi venosa profonda* Trombosi mesenterica/della vena splenica *124 eventi, 63 pazienti *Comprende il 18,5% a livello delle estremità inferiori e il 14,5% di altro tipo (vena cava inferiore, estremità inferiore bilaterale, vene pelviche, vene uretrali, vene ascellari, vene succlavie, e vene brachiocefaliche). Hillmen P et al. Blood 2007;110:

29 Trombosi I pazienti con EPN sono a rischio di trombosi nonostante anticoagulazione o fabbisogni trasfusionali minimi (n=91) (n=22) Hillmen P et al. Blood 2007;110:

30 La trombosi può verificarsi indipendentemente dalle dimensioni del clone Trombosi Dati estratti dal Registro Nazionale della Corea del Sud. (n=43) Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 505

31 Trombosi Conclusioni riguardo la trombosi nell'epn Il 40 67% della mortalità nei pazienti con EPN è causata da trombosi 1 La trombosi è la principale causa di morte nei pazienti con EPN 2 Il primo ET aumenta il rischio di morte di 5-10 volte 1 Una LDH superiore di 1,5 volte all'uln alla diagnosi è associata a ET e mortalità 3 La trombosi venosa profonda (DVT) o l'embolo polmonare (PE) sono le manifestazioni cliniche più comuni 1 Sono comuni anche le trombosi arteriose 1 Una terapia anticoagulante può non essere adeguata per controllare trombosi nell'epn 1 La trombosi clinica si manifesta anche in pazienti EPN: senza storia di trasfusioni 1 con dimensioni del clone più piccole 4 1. Hillmen P et al. Blood 2007;110:12: ; 2. International PNH Group et al. Blood 2005;106: ; 3. Lee JW et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2011;118:3166; 4. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 506

32 Malattia renale cronica L insufficienza renale La prevalenza di IRC nei pazienti affetti da EPN è 6,6 volte superiore rispetto alla popolazione generale Riferimenti: 5. Hillmen P., Elebute M, Kelly R. Et al. Am J Hematol.2010;85: Nishimura J-I, Kanakura Y, Ware RE, et al.medicine 2004;83: Kim,Lee et al Renal impairment is a risk factor for early mortality in patients with PNH.Hematologica 2011:96(suppl 2;abstr 271) 32

33 Malattia renale cronica L insufficienza renale Riferimenti: 5. Hillmen P., Elebute M, Kelly R. Et al. Am J Hematol.2010;85: Kim,Lee et al Renal impairment is a risk factor for early mortality in patients with PNH.Hematologica 2011:96(suppl 2;abstr

34 L ipertensione polmonare L ipertensione polmonare in corso di EPN Affaticamento e dispnea grave sono caratteristiche cliniche prominenti di ipertensione polmonare e di disfunzione cardiaca Tra i meccanismi fisiopatogenetici vi sono la vasocostrizione polmonare e gli esiti di eventuali eventi tromboembolici Il miglioramento nella dispnea in corso di terapia è associato a: Una riduzione dell'ldh e del consumo di ossido nitrico 2 Una riduzione dell'nt probnp 2 Nessuna modifica nell'emoglobina 2 1.Rother R et al. JAMA 2005;293: ; 2. Hill A et al. Br J Haematol 2010;149: ; 3. McKeage K. Drugs 2011;71: ; 4. Meyers G et al. Blood 2007;110:Abstract:3683; 5. Hill A et al. Br J Haematol 2006;133(Suppl. 1):119:Abstract 316.

35 L'attivazione cronica incontrollata del complemento ha conseguenze gravi Trombosi Insufficienza renale Ipertensione polmonare Impatto significativo sulla sopravvivenza Attivazione del complemento Dolore addominale Dolore al torace LDH elevata Emoglobina libera Dispnea Disfagia Affaticamento Sintomi comuni Ossido nitrico ridotto Emoglobinuria Disfunzione erettile Impatto significativo sulla morbidità LDH = lattico deidrogenasi sierica. 1. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: ; 2. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: R Hoffman et al, eds. Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005; ; 3. Rother RP et al. JAMA. 2005;293: ; 4. Socie G et al. Lancet 1996;348: ; 5. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137: ; 6. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstracts 505 and 506; 7. Hill A et al. Br J Haematol 2010;149: ; 8. Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:

36 Sintomi comuni dell'epn I sintomi comuni hanno un impatto significativo sulla QdV I sintomi frequenti sono indicativi dell aumentato rischio di morbilità e mortalità prematura - I sintomi comuni non sono solo dipendenti dall Anemia Il 59% dei pazienti per almeno 12 mesi non ha avuto trasfusioni o non ha mai avuto trasfusioni Il 76% è stato forzato a modificare le proprie attività quotidiane per gestire l'epn Il 17% ha perso il lavoro a causa dell'epn n=29 Weitz I et al. J Intern Med 2012.

37 I sintomi comuni dell'epn sono associati a ET Sintomi comuni dell'epn P=0,0004 P=0,024 P=0,015 LDH elevata ( 1,5( volte l'uln) ) in combinazione con dolore addominale, dolore al torace, e dispnea, sono associati a un rischio di ET più elevato Descrizione dello studio: analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di 286 pazienti con EPN nel Registro Nazionale della Corea del Sud. Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstracts 505 and 506.

38 Sintomi comuni dell'epn La gravità dei sintomi non è in correlazione con le dimensioni del clone 1. Urbano-Ispizua A et al. Hematologica 2010;95(s2): Abstract 1022

39 I sintomi comuni nel paziente affetto da EPN segnalano il rischio sottostante di conseguenze catastrofiche QdV compromessa Dispnea Affaticamento Emoglobinuria Disfagia Disfunzione erettile Dolore addominale Anemia DVT Insufficienza renale acuta Insufficienza epatica Malattia renale cronica Disfunzione cardiaca Ictus / attacco ischemico transitorio Ischemia intestinale Ipertensione polmonare 39 39

40 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

41 Quando diagnosticare l EPN

42 I passi avanti nelle opzioni terapeutiche impongono una diagnosi e un intervento precoci Una diagnosi precoce è essenziale per un miglioramento della prognosi dei pazienti: Con EPN Con EPN associata a Disfunzione midollare 1 Registro Internazionale dell'epn Fornisce evidenze che consentono di assumere decisioni cliniche più informate Attualmente sono iscritti al registro EPN oltre 2000 pazienti di 24 Paesi 1. Sugimori C et al. Blood 2006;107:

43 L EPN è una patologia progressiva associata a mortalità precoce Incidenza: 1.3/milione/anno Prevalenza: 15,9/ Età mediana alla diagnosi: Intorno ai 30 anni 2,3 Il 35% dei pazienti affetti da EPN muore entro 5 anni dalla diagnosi nonostante la terapia di supporto ottimale 4 Malattia cronica e progressiva Pazienti sopravvissuti (%) Sopravvivenza attuariale dal momento della diagnosi in 80 pazienti affetti da EPN 2 Controlli abbinati per età e genere Pazienti affetti da EPN Anni dopo la diagnosi La sopravvivenza prevista per il gruppo di controllo abbinato per età e genere è indicata per confronto (Hilmen et al. 1995) 1. Hill A et al. Blood. 2006;108:290a. Abstract Nishimura JI et al. Medicine. 2004;83: Socié G et al. Lancet. 1996;348: Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:

44 Difficoltà nella diagnosi dell EPN Per la rarità della malattia che non induce al sospetto clinico L EPN viene diagnosticata con un ritardo medio tra i 3 e i 10 anni Hillmen, et al. N Engl J Med ;333:

45 Le malattie rare rappresentano una sfida per i medici In 2 studi recenti, negli USA, 831 pazienti e/o i loro caregivers intervistati hanno dichiarato Sono passati in media 7.6 anni per ottenere una diagnosi dalla manifestazione dei primi sintomi Circa il 40% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi ed un trattamento sbagliati Solo il 26% ha ricevuto una diagnosi rapida con positive ricadute sui loro sintomi e condizioni 45

46 La diagnosi precoce è essenziale per una migliore gestione del paziente e una migliore prognosi 4 6 Anemia emolitica Coombs negativa Emoglobinuria Anemia aplastica RA-MDS Citopenia inspiegata Trombosi inspiegata (venosa o arteriosa) Confermare o escludere l'epn utilizzando la citofluorimetria ad alta sensibilità (HSFC) e l'esame clinico La natura potenzialmente letale e progressiva dell'epn impone che il test diagnostico sia effettuato su popolazioni appropriate di pazienti a rischio di EPN 1,3 1. Borowitz MJ et al. Clinical Cytometry Society. Cytometry B Clin Cytom 2010;78B: ; 2. Parker C et al. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: ; 3. Richards SJ et al. Cytometry B Clin Cytom 2008;5:76B: Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry 2010;78B: ; 5. Richards SJ et al. Cytometry B Clin Cytom 2010;78: ; 6. Parker C et al. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: ;

47 Il 93% dei pazienti con EPN accusa anomalie del sangue periferico Altre combinazioni* Nessuna citopenia concomitante Citopenie inspiegate Anemia e neutropenia Anemia e trombocitopenia Anemia: emoglobina <12,0 g/l. Neutropenia: ANC <1, /L. Trombocitopenia: conteggio piastrine <1, /L. *Altre combinazioni: solo trombocitopenia, solo neutropenia, sia trombocitopenia sia neutropenia. Socie et al. Lancet 1996;348:

48 Nella EPN le cellule con deficit di GPI sono selezionate positivamente dal midollo osseo patologico 1 GR Piastrine Step 1 Step 2 Monociti Cellule staminali ematopoietiche Cellule con deficit di GPI Cellule selezionate* Granulociti Linfociti 1. Inoue N et al. Int J Hematol. 2003;77:107:

49 Incidenza di cloni EPN in popolazioni di Descrizione generale secondo l'icd-9 pazienti ad alto rischio Incidenza del clone EPN Pazienti (%) con clone EPN Anemia emolitica 147/647 22,7* Emoglobinuria 14/74 18,9 AA 94/357 26,3 MDS 32/585 5,5 Citopenia inspiegata 13/230 5,7 Pancitopenia 63/1058 6,0 Trombosi 14/967 1,4 Anemia non specificata 40/1122 3,6 Emolisi 18/227 7,9 Carenza di ferro non specificata 7/278 2,5 ICD-9 = Classificazione internazionale delle malattie, 9a revisione. *Comprende pazienti ai quali la EPN è già stata diagnosticata. Pazienti con clone EPN 0,01% Pazienti ad alto rischio possono essere inclusi in più di 1 categoria ICD-9. Movalia MK et al. Presentato al 53 Meeting annuale dell'american Society of Hematology; dicembre 2011; San Diego, CA, USA. Abstract 1033

50 Due gruppi internazionali indipendenti raccomandano di sottoporre a test dell'epn i pazienti ad alto rischio Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry Michael J. Borowitz *, Fiona E. Craig, Joseph A. DiGiuseppe, Andrea J. Illingworth, Wendell Rosse, D. Robert Sutherland, Carl T. Wittwer, Stephen J. Richards, On behalf of the Clinical Cytometry Society Borowitz MJ et al. International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry 2010;78B: ; International PNH Interest Group. Blood 2005;106:

51 I pazienti con citopenie inspiegate sono ad alto rischio di EPN 1 Sottoporre a test diagnostico dell'epn i seguenti pazienti citopenici 5,6 Citopenie inspiegate Citopenia inspiegata Dopo analisi diagnostica dettagliata e completa Citopenia e evidenza di emolisi LDH Aptoglobina Conteggio reticolociti (con o senza anemia) Citopenia con uno dei seguenti riscontri coesistenti Trombosi Anemia Anemia emolitica Coombs negativa Disturbo da disfunzione midollare Emoglobinuria (urina di colore scuro) *Soglia delle cellule EPN 0,01%. 1. Movalia MK et al. Blood 2011;118: Abstract 1033; 2. Barzi A, Sekeres MA. Clev Clin J Med 2010;77:37 44; 3. Jordan MB et al. Blood 2011;118: ; 4. Moreno C et al. Blood 2010;116: ; 5. Borowitz MJ et al; Clinical Cytometry Society. Cytom B Clin Cytom 2010;78B: ; 6. Brodsky RA. Blood 2009;113:

52 I pazienti con trombosi inspiegate sono ad alto rischio di EPN 1 Trombosi inspiegata Per pazienti con tromboembolismo in sedi atipiche o tipiche e fattori di rischio supplementari, aggiungere la citofluorimetria per la diagnosi di EPN al test per ipercoagulazione 2,3 Sottoporre a test diagnostico dell'epn i seguenti pazienti trombotici otici -6 Trombosi inspiegata (trombosi venosa o arteriosa, compresa trombosi nonostante anticoagulazione) Trombosi ed evidenza di emolisi LDH Aptoglobina Conteggio reticolociti Trombosi inspiegata con uno dei seguenti riscontri coesistenti Anemia Citopenia Anemia emolitica Coombs negativa Disturbo da disfunzione midollare Carenza di ferro refrattaria Emoglobinuria (urina di colore scuro) Trombosi inspiegata con altre manifestazioni cliniche Dolore addominale Dolore al torace Dispnea Disfagia Affaticamento grave *soglia 0,01% cellule EPN. 1. Movalia MK et al. Blood 2011;118: Abstract 1033; 2. Borowitz MJ et al; Clinical Cytometry Society. Cytom B Clin Cytom 2010;78B: ; 3. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 4. Lee JW et al. Posters of the 15th Congress of the European Hematology Association. 2010; Abstract 0505; 5. Mohanty BD, De Castro CM. Am J Med 2012;125: ; 6. Urbano-Ispizua A et al. Abstracts of the 53rd ASH Annual Meeting and Exposition. 2011; Abstract 2102.

53 Una diagnosi precoce è fondamentale per migliorare la gestione clinica e la prognosi del paziente * Anemia, neutropenia, piastrinopenia o pancitopenia. Siti inusuali includono: vene epatiche (sindrome di Budd-Chiari), altre vene addominali (porta, splenica, vena splancnica), seni cerebrali e vene della cute. Rileva le cellule affette da EPN fino allo 0,01% di dimensione del clone.. 53

54 Come diagnosticare l EPNl

55 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

56 Gestione storica dell'epn Le terapie di supporto a disposizione non hanno alcun impatto sul progredire e sul rischio di morbidità gravi e mortalità 1 Trasfusioni 1 rischio di sovraccarico di ferro Anticoagulanti 1 inefficaci in molti pazienti ESA possono espandere il clone ed elevare l'emolisi Steroidi/ormoni androgeni 1 eventi avversi Nonostante il trapianto di midollo osseo sia l'unica terapia potenzialmente curativa per l'epn, tale terapia è associata a un tasso di morbidità e mortalità significativo 2,3 In uno studio su pazienti con EPN (n=23) 2 50% GVHD cronica; 42% GVHD acuta 3 La mortalità legata al trapianto era del 42% Il trapianto di midollo osseo ha un impatto significativo sulla qualità della vita (QdV) post-trapianto 4,5 1. International PNH Interest Group. Blood 2005;106: ; 2. Santaraone S et al. Haematologica 2010;95: ; 3. de Latour PF et al. EBMT 2009:Abstract 316; 4. Bieri S et al. Bone Marow Transplant 2008;42: ; 5. Fraser CJ et al. Blood 2006;108:

57 La gestione dell'epn oggi Il meccanismo fisiopatologico dell EPN è basato sull attivazione del complemento Può essere bloccato dall inibizione del complemento L inibitore del complemento Eculizumab è la prima ed unica terapia per i pazienti con EPN

58 L Eculizumab è un anticorpo monoclonale anti-c5 umanizzato

59 La cascata del complemento

60 a1 Riduzione dell'emolisi cronica mediata dal complemento (misurazione tramite l'ldh) 3000 Lattico deidrogenasi (U/L) TRIUMPH Placebo / Estensione 1 TRIUMPH Eculizumab / Estensione 1 SHEPHERD Eculizumab 1 AEGIS 2 P<0,001 in tutti i periodi misurati 0 La linea tratteggiata rappresenta il limite superiore del campo di variazione normale ( U/L) Durata settimane I pazienti ai quali è stato somministrato un placebo nello studio TRIUMPH, sono stati successivamente trattati con Soliris dopo la settimana 26 Tutti i pazienti dello studio TRIUMPH sono stati inseriti nello studio di estensione a lungo termine 1. Hillmen P et al. Blood. 2007;110(12): Kanakura Y et al. Int J Hematol. 2011;93:36-46.

61 Diapositiva 60 a1 Option 2 alexion; 05/03/2013

62 Riduzione dell'ldh mantenuta nel lungo periodo Mean LDH (U/L) *P<0, * * * * * * * * 0 La linea tratteggiata rappresenta il limite superiore del campo di variazione normale ( U/L) Study Months Mesi di studio Esordio 0, Pazienti (n) Brodsky R et al. Blood 2010;116: Abstract 4237

63 Trombosi confronto tra il pre ed il post-trattamento Eventi trombotici (#) % di riduzione degli eventi 39 P=0,0001 Prima della terapia con eculizumab N=195 3 Terapia con eculizumab Eventi osservati sia in sedi venose sia in sedi arteriose Nel 63% dei pazienti sono stati somministrati farmaci anticoagulanti Gli effetti della loro sospensione non sono stati studiati Brodsky R et al. Blood 2010;116: Abstract

64 Eculizumab vantaggi convincenti a lungo termine in pazienti con EPN Sopravvivenza pazienti (%) Prima della terapia con Soliris dal momento della diagnosi in 80 pazienti con EPN Controlli abbinati per età e sesso Pazienti con EPN Anni dopo la diagnosi Pazienti con EPN in terapia con Soliris confrontati con controlli abbinati per età e sesso 2 * Popolazione normale abbinata per età e sesso Popolazione di pazienti con EPN trattata con eculizumab Pazienti a rischio: Durata (anni) Tasso di rischio = 2,24 (P=0,013) Nonostante le migliori terapie di supporto - mortalità a 5 anni: 35% 1 La sopravvivenza dopo 10 anni è leggermente inferiore ai controlli con cause di decesso associate a disfunzione midollare e non a emolisi o trombosi.. 1. Hillmen P et al. N Engl J Med 1995;333: Hill A et al. Presentati al 54 Meeting annuale dell'american Society of Hematology (ASH) dicembre 2012, Atlanta, GA, USA. Abstract #3472. Appears in Blood 2012;120(21).

65 Aspettative della terapia con eculizumab In 1 settimana Riduzione dell'emolisi (secondo la misurazione tramite l'ldh) 3 Riduzione dell'affaticamento 3 Tra 2 e 6 mesi Riduzione della frequenza di trasfusioni 5 Stabilizzazione dei livelli di emoglobina 5 A 36 mesi e fino a 10 anni La riduzione dell'emolisi (secondo la misurazione tramite l'ldh) è stata mantenuta 1,7,8 Il miglioramento nel tasso di eventi TE è stato mantenuto 1,7,8 Gli eventi avversi più comunemente accusati sono stati di gravità lieve o moderata 1 Tra 2 e 3 settimane Miglioramento della qualità della vita 1 Miglioramento della dispnea 4 >6 mesi Miglioramento continuo della qualità della vita 3,6 Livelli di LDH mantenuti al limite normale superiore 3,6 Miglioramento continuo dell'affaticamento 3,6 Riduzione continuativa della frequenza delle trasfusioni 3,6 Stabilizzazione continua dei livelli di emoglobina 5 Riduzione del tasso di eventi trombotici 2 1. Soliris (eculizumab), Sintesi delle caratteristiche del prodotto. Alexion Europe SAS; Hillmen P et al. Blood 2007;110: Brodsky R et al. Blood 2008;111: H Br J Haematol 2012;158: Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355: Socié G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110: Abstract Brodsky RA et al. In: Abstract del 52 ASH Annual Meeting and Exposition; 4 7 dicembre 2010; Orlando, FL, USA Abstract Hill A et al. In: Abstract del 54 Meeting annuale dell'american Society of Hematology (ASH) dicembre 2012 Atlanta, GA, USA Abstract #3472. In Blood 2012;120(21). 9. Szer J et al. In: Abstract del 54 Meeting annuale dell'american Society of Hematology (ASH) dicembre 2012 Atlanta, GA, USA Abstract #1260. In Blood 2012;120(21). 64

66 AVVERTENZA A causa del meccanismo stesso d'azione del farmaco, eculizumab aumenta la suscettibilità del paziente a subire infezioni meningococciche Per ridurre il rischio d'infezione si raccomanda di sottoporre i pazienti a vaccinazione con vaccino tetravalente contro i serotipi A, C, Y e W135 (preferibilmente coniugato), con almeno 14 giorni di anticipo sulla somministrazione della prima dose I pazienti di meno di 2 anni di età o i pazienti che non si sono sottoposti a vaccinazione con almeno 14 giorni di anticipo sull'inizio della terapia con eculizumab, devono sottoporsi a terapia con antibiotici per una profilassi appropriata per almeno 14 giorni dopo la somministrazione del vaccino 65

67 Quadro riassuntivo L'emolisi cronica mediata dal complemento è la causa sottostante di morbidità progressive e di mortalità nell'epn La trombosi è la principale causa di morte nei pazienti con EPN 1 L'insufficienza renale è stata identificata come causa di morte in circa l'8 18% dei pazienti con EPN 2,3 L'EPN può essere più comune di quanto non si creda Ritardi nella diagnosi vanno da 1 a più di 10 anni 4 La citofluorimetria ad alta sensibilità, eseguita sul sangue periferico, è il test diagnostico standard più efficace I passi avanti nelle opzioni terapeutiche garantiscono una diagnosi e un intervento precoci 1. Hillmen P et al. Blood 2007;110: ; 2. Nishimura JI et al. Medicine 2004;83: ; 3. Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85: ; 4. Hillmen P et al. N Engl J Med 1995;333: