Carcinoma differenziato della tiroide e ipertiroidismo: associazione frequente?

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1 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 2 PP Carcinoma differenziato della tiroide e ipertiroidismo: associazione frequente? PIETRO GIORGIO CALÒ, ALBERTO TATTI, STEFANIA FARRIS, ARMANDO MALLOCI, ANGELO NICOLOSI Dipartimento di Chirurgia - Policlinico Universitario - Università degli Studi - Cagliari Riassunto La relazione tra ipertiroidismo e carcinoma della tiroide rimane controversa. Nei pazienti ipertiroidei l incidenza di carcinoma tiroideo varia considerevolmente da 0.1% a 21%. Abbiamo voluto valutare l incidenza dell associazione tra ipertiroidismo e cancro della tiroide nella nostra esperienza. Nel periodo settembre 2002-giugno 2004, 450 pazienti sono stati sottoposti a tiroidectomia totale presso il nostro Dipartimento di Chirurgia; 71 pazienti erano affetti da ipertiroidismo e 110 da carcinoma tiroideo (in 107 casi differenziato). L associazione tra ipertiroidismo e carcinoma tiroideo è stata osservata in 15 pazienti (14% dei carcinomi differenziati e 21.1% degli ipertiroidismi). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a tiroidectomia totale e sono viventi e liberi da malattia. Sono stati osservati 7 casi di ipoparatiroidismo transitorio (46.6%). Non è stata osservata nessun altra complicanza di rilievo. L associazione tra cancro della tiroide e ipertiroidismo non è rara. Un accurata valutazione diagnostica dei pazienti ipertiroidei è sempre necessaria per escludere la presenza di un carcinoma. Questi risultati confermano la necessità di eseguire una tiroidectomia totale nei pazienti ipertiroidei in cui sia posta un indicazione chirurgica. Parole chiave: ipertiroidismo, cancro della tiroide, carcinoma differenziato della tiroide Summary Differentiated thyroid carcinoma and hyperthyroidism: a frequent association? P.G. Calò, A. Tatti, S. Farris, A. Malloci, A. Nicolosi The relationship between hyperthyroidism and thyroid carcinoma remains controversial. In hyperthyroid patients the incidence of thyroid cancer varies considerably from 0.1% to 21%. We analyzed the frequency of coexisting hyperthyroidism and thyroid malignancy in our experience. From September 2002 to June 2004, 450 patients were submitted to total thyroidectomy in our surgical department. Hyperthyroidism was observed in 71 cases and thyroid carcinoma in 110 (107 differentiated). The association of hyperthyroidism and thyroid cancer was observed in 15 patients (14% of differentiated carcinomas and 21.1% of hyperthyroid patients). All patients were submitted to total thyroidectomy and are alive and disease-free. Seven cases of transitory hypoparathyroidism were observed (46.6%). There was no other morbidity. The association of thyroid cancer and hyperthyroidism is by no means rare. Careful exami- Corrispondenza a: Dott. Pietro Giorgio Calò - Via dei Colombi, Cagliari.

2 194 CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE E IPERTIROIDISMO: ASSOCIAZIONE FREQUENTE? nation of hyperthyroid patients is always necessary to exclude the presence of carcinoma. These results confirm that the operation should be total thyroidectomy when surgery is performed in patients with hyperthyroidism. Key words: hyperthyroidism, thyroid cancer, differentiated thyroid carcinoma Chir Ital 2005; 57, 2: Introduzione Dal 1937, anno in cui fu enunciato l assioma di Means 1, che considerava l ipertiroidismo una protezione contro il rischio di insorgenza di neoplasie tiroidee poiché il basso livello di TSH poneva al riparo da stimoli ormonali abnormi 1,2, le osservazioni di carcinoma tiroideo associato a ipertiroidismo sono state sempre più frequenti, con un incidenza attuale estremamente variabile nelle diverse esperienze (0.1-21%) 2-5. L incremento è verosimilmente attribuibile all estensione dei criteri per l indicazione chirurgica nelle iperfunzioni tiroidee, specie nodulari, e all affinamento delle tecniche diagnostiche istopatologiche, con una maggiore accuratezza dell esame istologico basato su multiple sezioni del pezzo anatomico 2,4. In particolare, un elevata incidenza di carcinomi è stata riscontrata in pazienti affetti da gozzo tossico con noduli palpabili ( %) 4,6. Nella malattia di Basedow sarebbero maligni il % di tutti i noduli e dal 15.4% al 45.8% dei noduli freddi alla scintigrafia 3,6-8. Un incidenza maggiore di carcinomi nei gozzi tossici multinodulari è stata segnalata da vari Autori: nell esperienza di Ardito 9 l incidenza è stata del 3.8% nella malattia di Basedow, del 12.5% nel gozzo multinodulare tossico e del 2.8% nell adenoma iperfunzionante. Altri Autori riportano una maggiore incidenza in caso di adenoma tossico 10 : nell esperienza di Zanella 6, il 17.8% contro il 5.3% nel gozzo tossico diffuso e l 1.7% nel gozzo tossico multinodulare. Peraltro, la frequenza di reperti occasionali e microcarcinomi è molto elevata 9,11-14 : 82.8% nell esperienza di Chigot 15 e 80.3% in quella di Chao 8. La prevalenza di carcinoma sarebbe più elevata nei pazienti di più di 45 anni e in questi sarebbe più alta l incidenza di carcinomi localmente avanzati 12. In realtà il rischio neoplastico negli ipertiroidismi è almeno in parte sovrastimato, in quanto calcolato su casistiche chirurgiche selezionate e su elevate percentuali di microcarcinomi incidentali di non sicura potenzialità evolutiva 4. I meccanismi patogenetici che correlano le due patologie sono sconosciuti. È stata attribuita a TSH e HTSI (Human Thyroid Stimulating Immunoglobulins) un azione promuovente la trasformazione neoplastica, presumibilmente attraverso uno stimolo protratto sui recettori per il TSH 3,10,13. Alla terapia radiante o radiometabolica a dosi eccessive viene invece attribuita una capacità oncogena diretta 13. L importanza dell ecografia nella diagnostica è stata sottolineata da diversi Autori 3,4,7,12 : nel morbo di Basedow, l aspetto ipoecogeno dei noduli, soprattutto se associato a limiti irregolari, microcalcificazioni e vascolarizzazione intranodulare, sarebbe strettamente correlato alla malignità, mentre l aspetto iperecogeno sarebbe legato alle lesioni benigne 4,16. Nei noduli sospetti va sempre eseguito un agoaspirato ecoguidato 3,4,7,9, anche se, in questi pazienti, non sono poche le difficoltà interpretative dell esame citologico 8. Secondo alcuni Autori il carcinoma su terreno ipertiroideo avrebbe una prognosi peggiore di quello in eutiroidismo 2,3,5-10,16,17. Gli anticorpi tireostimolanti presenti nel morbo di Basedow, infatti, stimolerebbero la crescita delle metastasi da carcinoma differenziato 2-4,7,9,10, Nell esperienza di Pellegriti e Belfiore 7,17, i carcinomi insorti su morbo di Basedow presentavano più frequentemente metastasi a distanza e un rischio di ripresa di malattia maggiore di 3 volte rispetto ai pazienti eutiroidei. Un invasione extratiroidea era presente nel 62% dei pazienti con morbo di Basedow contro l 11% dei pazienti eutiroidei 7,16. Gli studi di Braga 16 e Ozaki 19 hanno messo in evidenza una maggiore aggressività dei microcarcinomi insorti su morbo di Basedow. Altri studi non hanno confermato queste osservazioni 4,13,16. Alcuni Autori hanno messo in evidenza una più frequente metastatizzazione nei pazienti più giovani e con tumori più grandi 8 ; nello studio di Chao 8,18, il livello di T3 e T4 prima del trattamento si è rivelato un fattore prognostico significativo nel predire l insorgenza di metastasi. Materiali e metodi Dal settembre 2002 al giugno 2004, presso il Dipartimento di Chirurgia del Policlinico Universitario dell Università degli Studi di Cagliari, sono stati sottoposti a tiroidectomia totale 450 pazienti. In 71

3 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 2 PP casi si trattava di pazienti affetti da ipertiroidismo (26 gozzi tossici diffusi e 45 gozzi tossici multinodulari); i carcinomi operati sono stati 110 (107 differenziati, 1 midollare, 2 anaplastici). L associazione tra ipertiroidismo e carcinoma tiroideo è stata riscontrata in 15 pazienti (14% dei carcinomi differenziati e 21.1% dei casi di ipertiroidismo). Si trattava di 14 femmine e 1 maschio di età compresa tra 27 e 62 anni, età media 47.5, mediana 47 anni. L indicazione chirurgica è stata un gozzo ipertiroideo non rispondente alla terapia medica in 12 casi e in 3 casi la presenza di atipie all esame citologico eseguito sotto guida ecografica (Tab. I). Risultati La patologia tiroidea di base era un gozzo tossico diffuso in 6 casi, un gozzo tossico multinodulare in 9 (Tab. I). L incidenza dei carcinomi è stata pertanto del 23% nei gozzi tossici diffusi e del 20% nei gozzi multinodulari tossici. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a tiroidectomia totale, in un caso con reimpianto di una paratiroide nel muscolo sterno-cleido-mastoideo. L istologia è stata di carcinoma papillare in 14 casi e follicolare ben differenziato in 1; in 6 casi si trattava di microcarcinomi (1 focolaio in 4 casi, 2 focolai in 2 pazienti, di cui 1 scarsamente differenziato); in 7 casi il tumore era multicentrico o multifocale; in 2 pazienti era presente un invasione capsulare; in 1 paziente si trattava di una forma papillare sclerosante varietà oncocitaria (Tab. I). Le dimensioni del tumore variavano da 1 mm a 40 mm. Una paziente è stata sottoposta a linfoadenectomia laterocervicale monolaterale differita nel sospetto di una metastatizzazione linfonodale non confermata poi dall esame istologico. Un ipoparatiroidismo transitorio è stato registrato in 7 pazienti (46.6%); non è stata osservata nessun altra complicanza di rilievo. Tutti i pazienti sono viventi e liberi da malattia a 5-26 mesi. Discussione L associazione tra ipertiroidismo e neoplasie tiroidee non appare più come un evento trascurabile, sembra anzi essere in aumento per motivi che non sono ancora ben chiari. In una nostra precedente esperienza del 1994 l incidenza fu di solo 11 casi su 250 carcinomi e su oltre 2000 interventi di chirurgia tiroidea 13. È comunque difficile comprendere e definire quanto questo aumento sia reale e quanto sia dovuto a una differente selezione della casistica e al miglioramento della diagnostica istopatologica. L elevata incidenza in Sardegna di neoplasie differenziate della tiroide in associazione in particolare con la tiroidite di Hashimoto, ma anche con il morbo di Basedow, è peraltro costantemente segnalata anche da altre scuole chirurgiche e anatomopatologiche, soprattutto in tempi recenti 4,20. L istotipo più frequente risulta essere il carcinoma Tab. I. Associazione tra ipertiroidismo e carcinoma tiroideo: correlazione tra diagnosi preoperatoria e istologia (casistica ). Paziente Preoperatorio Istologia 1 GMNT Microcarcinoma papillare 2 GMNT Microcarcinoma papillare 3 GMNT Microcarcinoma papillare (2 focolai) 4 GTD Microcarcinoma papillare 5 GTD Microcarcinoma papillare (2 focolai, 1 scarsamente differenziato) 6 GTD + atipie citologiche Carcinoma papillare multicentrico, invasione capsulare 7 GMNT Carcinoma papillare multicentrico 8 GMNT + atipie citologiche Carcinoma papillare multicentrico, invasione capsulare 9 GTD + atipie citologiche Carcinoma papillare 10 GMNT Carcinoma follicolare ben differenziato 11 GMNT Carcinoma papillare 12 GTD Carcinoma papillare 13 GMNT Carcinoma papillare multicentrico 14 GTD Microcarcinoma papillare 15 GMNT Carcinoma papillare sclerosante multifocale variante oncocitaria GMNT = gozzo multinodulare tossico; GTD = gozzo tossico diffuso.

4 196 CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE E IPERTIROIDISMO: ASSOCIAZIONE FREQUENTE? papillare. Nella maggioranza dei casi il cancro è un reperto occasionale, non evidente clinicamente: spesso si tratta di un microcarcinoma 8,9, Nella nostra esperienza solo in 3 casi su 15 il carcinoma è stato sospettato preoperatoriamente sulla base dell ecografia e, soprattutto, dell esame citologico su agoaspirato; in 6 casi su 15 si trattava di microcarcinomi. Riteniamo quindi che anche nei gozzi iperfunzionanti la possibilità che sia presente un focolaio di carcinoma differenziato debba sempre essere tenuta presente, anche in considerazione di un eventuale indicazione chirurgica. Soprattutto in presenza di noduli freddi in un gozzo tossico diffuso, di accrescimento rapido o modificazione dei caratteri di uno o più noduli in gozzi multinodulari tossici, di discordanza tra i rilievi scintigrafici eseguiti con Tc99m e con I131 (nodulo iso- o ipercaptante il Tc99m, ma ipocaptante l I131), la presenza di una neoplasia deve essere sospettata e il paziente sottoposto a un attenta valutazione con agoaspirato dei noduli sospetti 4,9,14. Quanto alla prognosi, è difficile fare una valutazione, data la necessità di lunghissimi follow-up; alcuni Autori ritengono che il carcinoma su terreno ipertiroideo abbia una maggiore aggressività e una peggiore prognosi, ma altri studi non hanno confermato questa teoria 2-10,13,16,17,19. In realtà, anche nella nostra esperienza alcuni casi presentavano aspetti istologici sfavorevoli (microcarcinoma scarsamente differenziato in 1, caso, invasione capsulare in 2, multicentricità in 7 casi e una forma sclerosante, varietà oncocitaria, in 1) ma in nessun caso sono state riscontrate metastasi linfonodali o a distanza e nessun paziente ha avuto recidive, pur considerata la brevità del follow-up. Pertanto riteniamo che, considerata l alta incidenza di reperti occasionali e microcarcinomi e sulla base anche delle nostre precedenti osservazioni 13, il comportamento biologico di queste neoplasie sia, contrariamente a quanto riportato da altri Autori, assolutamente in linea con quelle di pari stadio osservate in pazienti eutiroidei. Quanto al trattamento, la tiroidectomia totale è un trattamento comunemente impiegato sia per l ipertiroidismo sia per il carcinoma tiroideo 13,21. Peraltro alcune scuole chirurgiche continuano a trattare i pazienti ipertiroidei con una tiroidectomia subtotale 11. Secondo Chao 8,18, la tiroidectomia subtotale sarebbe un trattamento sufficiente anche nei pazienti ipertiroidei con un coesistente microcarcinoma e anche il trattamento radiometabolico con I131, in questi pazienti, non influenzerebbe l incidenza di metastasi e potrebbe non essere necessario. La maggior parte delle scuole chirurgiche non condivide però queste affermazioni 2,13,21. In conclusione, l elevata incidenza osservata di carcinomi su ipertiroidismo potrebbe portare a un allargamento ulteriore delle indicazioni chirurgiche nei casi di gozzi ipertiroidei e conferma ulteriormente, qualora ce ne fosse bisogno, nel caso sia posta un indicazione chirurgica, la necessità di eseguire una tiroidectomia totale. Bibliografia 1. Means JH. The thyroid and its diseases. Philadelphia, JB Lippincott, 1937, Vaiana R, Cappelli C, Perini P, Pinelli D, Camoni G, Farfaglia R, Balzano R, Braga M. Hyperthyroidism and concurrent thyroid cancer. Tumori 1999; 85: Cantalamessa L, Baldini M, Orsatti A, Meroni L, Amodei V, Castagnone D. Thyroid nodules in Graves disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern Med 1999; 159: Erdas E, Licheri S, Pisano G, Pomata M, Daniele GM. Il morbo di Basedow associato alla patologia nodulare benigna e maligna della tiroide: diagnosi e trattamento. Chir Ital 2004; 56: Gabriele R, Letizia C, Borghese M, De Toma G, Celi M, Izzo L, Cavallaro A. Thyroid cancer in patients with hyperthyroidism. Horm Res 2003; 60: Zanella E, Rulli F, Sianesi M, Sciacchitano S, Danese D, Pontecorvi A, Farinon AM. Hyperthyroidism with concurrent thyroid cancer. Ann Ital Chir 2001; 72: Belfiore A, Russo D, Vigneri R, Filetti S. Graves disease, thyroid nodules and thyroid cancer. Clin Endocrinol 2001; 55: Chao TC, Lin JD, Chen MF. Surgical treatment of thyroid cancers with concurrent Graves disease. Ann Surg Oncol 2004; 11: Ardito G, Mantovani G, Vincenzoni C, Guidi ML, Corsello S, Rabitti C, Fadda G, Di Giovanni V. Ipertiroidismo e carcinoma della tiroide. Ann Ital Chir 1997; 68: Terzioglu T, Tezelman S, Onaran Y, Tanakol R. Concurrent hyperthyroidism and thyroid carcinoma. Br J Surg 1993; 80: Duh QY. Thyroid cancer in Graves disease: incidental cancer versus clinical cancer. Ann Surg Oncol 2004; 11:

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6 SCUOLE DI SPECIALIZZAZIONE IN CHIRURGIA TORACICA INSUBRIA-VARESE UCSC-ROMA G.D ANNUNZIO-CHIETI (Prof. LORENZO DOMINIONI) (Prof. PIERLUIGI GRANONE) (Prof. ROCCO SACCO) II INCONTRO DI AGGIORNAMENTO MULTIDISCIPLINARE IL CANCRO DELL ESOFAGO PER MEDICI SPECIALISTI IN FORMAZIONE 4-5 novembre 2005 DIRETTORE DEL CORSO: Prof. PIERLUIGI GRANONE UNIVERSITÀ CATTOLICA DEL SACRO CUORE DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE (Prof. Aurelio Picciocchi) Comitato Scientifico Prof. Lorenzo Dominioni - Prof. Rocco Sacco Prof. Stefano Margaritora - Dott. Alfredo Cesario Dott. Venanzio Porziella - Dott. Kenji Kawamukai Segreteria Scientifica Dott. Elisa Meacci - Dott. Alessio Piraino - Dott. Maria Letizia Vita Dott. Adele Tessitore - Dott. Giacomo Cusumano Dott. Maria Teresa Congedo Tel corsospecializzandi@yahoo.com