La sorveglianza attiva per il carcinoma della prostata

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1 La sorveglianza attiva per il carcinoma della prostata Nicola Nicolai Urologia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano

2 Issues Esiste uno stato di malattia indolente? Cosa è la malattia a rischio molto basso Tendenza Di quale malattia facciamo diagnosi Quali trattamenti per la malattia in questa fase

4 Termini Malattia indolente: malattia che rimane asintomatica se non trattata Minimal cancer (criteri di Stamey) dopo PR: CaP GPS 6 di volume 0,5 05cc Minimal cancer (criteri di Epstein) pre Rx: CaP GPS 6, PSA < 10 ng/ml, n bx + < 3, % di interessamento <50%, PSAD < 0,15 Malattia a basso rischio: malattia con un rischio basso di progressione (indip dal trattamento)

5 767 pts (55 74 yrs old) recruited btw < 20% dei soggetti con GPS 6 muore di CaP Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20 year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA May 4;293(17):

6 A model of the natural history of screendetected prostate cancer, and the effect of radical treatment on overall survival. Parker et Al, BJ Cancer 2006; 94(10):1361 1% of 15 yr mortality from low grade sceen detected PCa yrs old who elect conservative management <1% absolute 15 yr survival benefif of curative treatment

7 Indicatori di malattia indolente Cit Criteri ianatomo patologici t i(st (Stamey) 8% degli uomini avranno una diagnosi di CaP nella loro vita Analizzati 139 campioni di cistoprostatectomie per ca. vescica; 55 avevano CaP Solo l 8% aveva un volume di malattia > 0,5 cc

8 Indicatori di malattia indolente Criteri che predicono la malattia indolente di Stamey (c. di Epstein) 2 prelievi positivi 50% di interessamento del frustolo Gleason Pattern Score PSA 10 ng/ml PSAD 0,15 015

9 Termini Malattia indolente: malattia che rimane asintomatica se non trattata Minimal cancer (criteri di Stamey) dopo PR: CaP GPS 6 di volume 0,5 05cc Minimal cancer (criteri di Epstein) pre Rx: CaP GPS 6, PSA < 10 ng/ml, n bx + < 3, % di interessamento <50%, PSAD < 0,15 Malattia a basso rischio: malattia con un rischio basso di progressione (indip dal trattamento)

10 JAMA 1998;280: # 1872 Period Intervention RP 888 Implant 218 EBRT 766 Category Features Biochemical PRO at 5 yrs Low T1c T2a T2a 1992 TNM and < 25% PSA 10 ng/ml and GPS Intermediate T2b 1992 TNM and/or PSA > 10 & 20 ng/ml and/or GPS = % high T2c 1992 TNM and/or > 50% PSA > 20 ng/ml and/or GPS 8

11 Minimal cancer (Epstein Stamey) (p ct1 c T2 a GPS prelievi i positivi iii = PSA t 10 ng/ml Malattia a rischio molto basso PSA D 0,15

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14 Linee guida ROL 2013 Categoria Criteri Rx standard Rx individualizzato RISCHIO MOLTO BASSO T1c e Gleason score 6 e PSA < 10 ng/ml e < 3 campioni positivi e 50 % positività di ogni campione e PSA Density < 0.15 ng/ml/g Sorveglianza Attiva sulla base di un protocollo validato Prostatectomia radicale Radioterapia esterna Brachiterapia esclusiva Vigile attesa RISCHIO BASSO T1b-2a e Gleason score 6 e PSA < 10 Prostatectomia radicale Radioterapia esterna (previa biopsia se T1b) Brachiterapia esclusiva (previa biopsia se T1b) Sorveglianza attiva sulla base di un protocollo validato Ormonoterapia con finalità citoriduttiva neoadiuvante alla radioterapia/brachiterapia Nota per il GdL ristretto: sostituire radioterapia/brachiterapia con trattamenti radianti? Prostatectomia radicale con linfadenectomia estesa (linfonodi otturatori, iliaci interni ed esterni bilaterali) In pazienti non candidabili a terapia standard: - vigile attesa -HIFU - crioterapia - termoablazione con radiofrequenza

16 Incidenza e mortalità: Italia Fonte: AIRTUM Working group. I tumori in Italia, rapporto 2009: I trend dei tumori negli anni duemila ( ). E&P, suppl. 1, 2009

17 Il progetto Prostate cancer survival patients in Italy y Obiettivi: i descrivere le pratiche diagnostico terapeutiche per il tumore dll della prostata nella popolazione italiana e nel tempo ( vs ) analizzare ed interpretare la diversa sopravvivenza per tumore della prostata in Courtesy alcune Dott. Annalisa popolazioni Trama residenti in diverse regioni

18 Incidenza* del tumore della prostata in Italia e per area geografica nel tempo Tassi di inc idenz a standa rdizzati Courtesy Dott. Annalisa Trama Anni * Tassi standardizzati per persone/anno (popolazione standard europea), età 0 99 anni

19 10,385 men from CaPSURE registry between 1990 and 2006 localized disease J Urol 2007;178;S14 S19.

20 J Urol 2007;178;S14 S19.

22 Cosa cerchiamo e cosa troviamo Malattia a basso rischio Minimal cancer Malattia indolente PSA e derivati GPS Categoria T Altri parametri Malattia indolente identificata att Indicatori imperfetti utilizzati per trovare un surrogato Indicatori imperfetti utilizzati per trovare un surrogato dell obiettivo!

23 120,965 new diagnoses of PCa between 1989 and Age adjusted incidence rates increased from 63 to 104 per 100,000 person years in this period. Early 90 increase of ct2 Visits (DRE)? Since 2001 increase of ct1 PSA screening?

24 Issues Esiste uno stato di malattia indolente? Cosa è la malattia ltti a rischio molto basso Tendenza Di quale malattia facciamo diagnosi Quali trattamenti per la malattia in questa fase

25 J Clin Oncol 2010;28: Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE) registry 11,892 men analyzed 4.0% cryoablation 6.8% surveillance 14.4% Androgen Deprivation Therapy 49.9% 9% prostatectomy 11.6% external beam radiation 13.3% brachytherapy CAPRA Score: indice prognostico (+ alto è più grave è)

26 J Clin Oncol 2010;28: Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE) registry 11,892 men analyzed CAPRA Score: indice prognostico (+ alto è più grave è)

27 La sorveglianza attiva Strategia osservazionale con intento radicale

28 Abbiamo verificato Sovradiagnosi (Overdiagnosis): diagnosi clinica di una malattia che, se non fosse stata rilevata, non avrebbe portato a conseguenze sfavorevoli il soggetto portatore (inclusa la morte) Malattia indolente : la malattia

29 Sorveglianza attiva Programma di trattamento con intento radicale per malattie organo confinate a prognosi particolarmente favorevole, atta ad evitare un sovratrattamento a buona parte dei di pazienti senza condizionarne la prognosi Prevede un monitoraggio periodico che include la ripetizione della biopsia

30 Sorveglianza attiva (2) La sorveglianza attiva consiste in un ricontrollo dello stato e un monitoraggio del decorso di malattia nell attesa di intervenire con un trattamento con intento radicale se la malattia dimostra caratteristiche diverse da quelle alla diagnosi. Criteri per il triggering: Comparsa di GS > 3 (upgrading) Aumento di volume (n. bx positivo % coinvolgimento) i )(upsizing) i Progressione del PSA (valore assoluto, cinetica)

31 Principali differenze tra sorveglianza attiva e vigile attesa Sorveglianza attiva (SA) Vigile attesa (WW) Scopo Individualizzare il Evitare il trattamento trattamento Caratteristiche del ct1-2; GPS 3+3; PSA Qualsiasi ct e PSA; tumore 10 (15) ng/ml GPS 7 Monitoraggio PSA frequente PSA non Ripetizione biopsie fondamentale No re-biopsia Indicazione i al PSA DT breve Comparsa o trattamento Upgrading/upsizing incipienza dei sintomi della malattia a bx Timing della terapia Precoce Ritardata Obiettivo della terapia Radicale Palliativo

32 Vantaggi SA Ei Evitare gli effetti collaterali di Rx Click to edit the outline text potenzialmente format non necessari Second Outline Level Third OutlineLevel Mantenimento dello standard di QoL Fourth Outline Level Fifth Outline Level Sixth Outline Level Seventh Svantaggi SA Outline Level Eighth Outline Level Ninth Outline LevelFare clic Ri per modificare hi gli dstili del testo dello schema Rischio di perdere opportunità di cura Click to edit the outline text (progressione/metas format tasi) Second Outline Level Rischio di maggiore Third OutlineLevel complessità dei trattamenti tt ti Fourth Outline Level successivi (es. PR Fifth Outline Level Sixth Outline Level Seventh nerve sparing ) Ansietà

33 Quadrifecta of AS? 1 Il ritardo terapeutico non compromette la prognosi Definitive iti pathology a intervento t di prostatectomia radicale dilazionata coerente tra i diversi protocolli e con quella ad early intervention 2 La SA è in grado effettivamente di segregare g pazienti che possono risparmiarsi gli effetti del trattamento Una proporzione significativa di pazienti rimane libero da trattamento a medio termine

34 Delaying the definitive treatment does not appear to increase the risk of cancer progression Klotz et al Duffield et al Sorveglianza attiva: definitive pathology a Prostatectomia radicale N of Pts Organ confined SM+ 59% (also GPS 7) 65% (also GPS 7) Capsular penetration pn1 n.r. n.r. 8% 15% 35% 4.2% Eggener % 8% 15% 4% v.d. Bergh et al nr 20.6% 11.8% 2-3% Trock et al 2010 Dall Era et al % 22% 2% nr (vs 348 PR) (vs 85%) (vs 14%) (vs 0.3%) 33 (vs 278) 79% ( vs 90%) 18% (vs 12%) n.r. n.r. Cooperberg et al % (77% LR) 15% (vs 148) (vs 77%) (vs 9%) n.r. 0% (?) INT 2012 (in Bul et al BJU Int) 30 85% 20% 15% 0% (3 pts no LAD; 3 n.r.) Bul et al PRIAS % 24.5% n.r. 45pts: 0% 122: Nx

35 Non effetti sfavorevoli delle prostatectomia dilazionata dopo periodo di SA ASRP: prostatectomia dopo SA Group 1: prostatectomia alla diagnosi per malattia con parametri idonei per SA Group 2: prostatectomia alla diagnosi per GPS 7 Satkunasivam R et al. J Urol 2013;190:91 96

36 Non effetti sfavorevoli delle prostatectomia dilazionata dopo periodo di SA Hong SK et al. Eur Urol 2013 EURURO patients (28.4%) had unfavorable histo

37 Most men will remain in Active Surveillance Sorveglianza attiva: Proporzione di pazienti che rimangono in protocollo Author Median FU (mos) Pts still on AS (%) Roemeling % 5-ys Khatami (Sweden) % Dall Era % Van As % Eggener % Stattin nr Klotz % 7-yr Soloway % Adamy % Tosoian % SIUrO PRIAS ITA (unpub) % Ischia (PRIAS Australia) 2012 nr 62% 5-ys Bul (PRIAS, 2454 pts, submitted) % 4-ys

38 Delaying the definitive treatment does not appear to increase the risk of cancer progression SA: dati di sopravvivenza CS N of pts median age / f- up (mos) CSS (%) Roemeling (Netherland) / yr Khatami (Sweden) / Dall Era / Salvadurai / Eggener / Stattin / yr (99.6 / 98.2%:RP/RT) Klotz (Toronto) / yr Soloway (Miami) / Adamy (MSKCC) / Tosoian (JHU) / INT / Ischia (PRIAS Australia) /nas 100 Bul (PRIAS, unpub) / Thomsen /41

39 Sorveglianza attiva: Drop Out emotivo AS drop out Anxiety van den Bergh et al Eggener et al Bellardita et al. (INT PRIAS) 2012 INT % (8/500) 5.3% (14/262) 1.6% (4/254) 1.7% (7/423)

40 Sorveglianza attiva in Italia Protocolli SA INT, PRIAS INT, PRIAS SIUrO

41 Active Surveillance INT (425 pts) Since March 2005 AS INT protocol (SAINT) : 160 pts September 2007 November 2009 PRIAS: 83 pts December 2009 January 2011 PRIAS SIUrO ITA : 182 pts

42 Patients characteristics Median age 66 yrs (range yrs) Median time in AS: 20.6 mos (range mos) Median time to exit from AS:16.8 (range 2 84 mos) Median follow up time: 35.6 mos (range mos) 25 lative frequency (%) Rel PSA PSA<10 Initial PSA Clinical Stage (DRE) N of positive cores

43 SAINT vs PRIAS INT (425 patients) 63% vs 50% at 3yr R. Valdagni, T. Rancati, et al, unpublished, 2012

44 R. Valdagni, T. Rancati, et al, unpublished, 2012

45 Che cosa abbiamo Le lezioni del SPCG 4, PIVOT imparato dagli studi di confronto

46 Dataset All causes deaths RP 171 (47%) Obs 183 (50%) HR 0.88 ( p: 0.22 Nessuna differenza per: età, etnia, PS, istologia su mortalità globale (DAC) e mortalità malattia specifica (DPC) PCa deaths RP deaths 21(5.8%) Obs Deaths 31(8.4%) HR 0.63 ( p: 0.02

47 DAC: PSA > 10 ng/ml (p: 0,04) High/Intermediate Vs Low (p: 0,07) Chirurgia Vs Osservazione: PSA < 10 ng/ml HR 1.03; CI: ) PSA 10 ng/ml lhr 0.67; 067 CI: ( ( 13,2%) Low risk & High risk: NS Intermediate risk HR 0.69; CI: ) DPC: PSA > 10 ng/ml e categoria di rischio (p: 0,11) Chirurgia Vs Osservazione: PSA > 10 ng/ml (5.6% vs 12.8%, p: 0.02) high risk (9.1% vs 17.5%, p: 0.04)

48 SPCG 4: RP vs WW Bill Axelson A R et al. NEJM 2014;370: < 65 years RR of DOD years of FU WW (348) RP (247) Deaths DOD (RR 0.56) Mets (RR 0.57) ADT Intermediate (RR 0.49) risk RR of DOD 0.38 Number Needed to Treat 8!

49 Imparato? (PIVOT) A non farci illudere da risultati apparentemente t favorevoli, ma derivati tida un campione sottodimensionato di pazienti di età mediamente elevata (SPCG 4) Ad essere cauti a pensare che il trattamento radicale (RP) non serva, e che esistano altri fattori da considerare (comparsa di metastasi, necessità di OT) per valutare la bontà/efficacia di una scelta

50 Nuovi protocolli: quali risposte? Nuova concezione dei parametri di ingresso Individuazione dei pazienti con patologia sfavorevole Nuovi biomarkers di istologia sfavorevole Ruolo della MRI nella diagnosi e nell integrazione con la bx

52 treatment free survival 45.4% Failure free survival were: 86.4% hazard ratio for failure compared to very low risk tumours Low 2.1 (p=0.09) Il 60% dei pazienti che ricevono una diagnosi da un programma di screening (Goteborg: 968 pz) ha malattia di rischio basso/molto basso. Circa la metà è arruolabile in un programma di SA. La prognosi è particolarmente favorevole. Godtman RA et al. Eur Urol 2013;63: The 10 yr Kaplan Meier estimates OS: 81.1%

53 325 valuable RP specimens in current setting Lifetime risk of a diagnosis of PCa in a screening situation (ERSPC: q 4 yrs, 55 to 75 yrs old) was 130/1,000 men (13.0%) Lifetime risk of 64/1,000 men (6.4%) of clinically ll detectable ec e posaeca prostate cancer. ce Thus, only 49.2% (64 of 130) would have been clinically i ll detected. d Using the rate of 49.2% for clinically significant disease, regardless og stage anf grade, we found

55 pazienti in SA (PRIAS) con una prima rebiopsia (rebx) dopo un FU mediano di 1,03 anni ultato rebx: favorevole (neg o low risk CaP) 594 (78.5%) riclassificazione 163 (21.5%) ssificazione associata a: numero di cores positivi iniziali (2 vs 1) (OR: 1.8; p = 0.002) PSA density più elevata (OR:2.1; p = 0.003) PSA DT < 3 a all epoca della rebx (OR: 1.7; p = 0.0 Bul M et al. Predictors of Unfavourable Repeat Biopsy Results in Men Participating in a Prospective Active Surveillance Program. EUROPEAN UROLOGY 61 (2012)

56 riclassificazione include sia up grading che up sizing ue fenomeni sono associati a biomarcatori distinti: uazioni diverse! Upgrading predicted by Age (CV) Prostate volume > 60 cc PSA D (CV) Upsizing predicted by Age (CV) Max core containing cancer > 5% No. of positive cores > 1 Nicolai N, Rancati T et al. unpublished

58 T PSA, PSA ratio, [ 2]proPSA and AS Dati da John Hopkins su pts in SA: biomarkers serici in 167 pz al fine di predire la riclassificazione il ifi i a biopsia i Presented by Trock ESO Active Surveillance PRIAS meeting Amsterdam January 2012

59 Analisi multivariata in 160 pazienti sottoposti al test PCA3 prima di prostatectomia radicale variable TV < 0.5 cc ECE R1 GPS > 6 a PR OR p OR P OR P OR P PCA PCA > 35 22(1 2.2 ( ) 48) (0 1.6 ( ) 38) (0 2.4 ( ) 38) (0 1.3 ( ) 29) GPS GPS > 6 2( ) ( ) ( ) < < 1/3 +ve bx /3 +ve 78( (1 61.2) (1 3.2 ( ) (0 2.3 ( ) 6) bx Durand et al BJUI 2012 doi: /j X x

60 The Prolaris Gene Signature An RNA expression signature Measures cell cycle progression (CCP) genes Assessment of the aggressiveness of a prostate cancer tumor Prognostic of disease progression CCP score Based on expression profile of 31 predefined genes involved in the cell cycle developed in a previous study (plus 15 housekeeping genes) Expression profiles averaged on the across gene panel, after exclusion of genes with unstable expression in triplicates

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62 Nakanishi et al, Cancer 2007, 109: N=258

63 O Brien et al, J Urol 2011, 186:1811 7

65 Nakanishi et al, Cancer 2007, 109: N=258

66 O Brien et al, J Urol 2011, 186:1811 7

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68 Risk calculator Seven Prostate Cancer Risk Calculators Risk Calculator 1 the general health calculator is a starting point, looking at family history, age and any medical problems with urination. Risk Calculator 2 the PSA risk calculator looks at the levels of prostate specific antigen (PSA) in patient s blood to help predict whether further investigation is required. Risk calculator 3 predicts the chance of a positive sextant biopsy in a man who has never been screened. Risk calculator 3 + DRE assessment predicts more accurately the chance of a positive sextant biopsy, compared to only assessing a patient s PSA value (RC 2), but without the necessity of a TRUS. An additional feature is the prediction of a high grade or advanced prostate cancer. Risk calculator 4 offers an assessment of men who have previously had PSA screening, but have either had no biopsy or one that was negative. Risk calculator 4 + DRE provides additional information, without the necessity of a TRUS, for assessing men who have previously been screened, whether they have had a prior biopsy or not. It also predicts the chance of a positive outcome and whether that would be high grade or advanced. Risk calculator 5 calculates the chance of having indolent prostate cancer which may not require immediate treatment.

69 Delaying the definitive treatment does not appear to increase the risk of cancer progression Take Home Active Message Surveillance: 3. Radical prostatectomy Radical Prostatectomy findings after Findings AS: quite similar pathologic outcomes Klotz et al Duffield et al N of Pts Organ confined SM+ 59% (also GPS 7) 65% (also GPS 7) Capsular penetration pn1 n.r. n.r. 8% 15% 35% 4.2% Eggener % 8% 15% 4% v.d. Bergh et al nr 20.6% 11.8% 2-3% Trock et al 2010 Dall Era et al % (vs 348 PR) (vs 85%) 33 (vs 278) 79% ( vs 90%) nr 18% (vs 12%) 22% 2% (vs 14%) (vs 0.3%) n.r. n.r. Cooperberg et al (vs 148) 68% (77% LR) (vs 77%) 15% (vs 9%) n.r. 0% (?) Valdagni et al 2013 (in Bul et al BJU Int) 35 83% 0% 17% 0% (8 pts no LAD; 3 n.r.) Bul et al PRIAS % 24.5% n.r. 45pts: 0% 122: Nx Salvadurai n.r 13% n.r

70 Active Surveillance Drop Out: Anxiety AS drop out Anxiety van den Bergh et al Eggener et al Bellardita et al. (INT PRIAS) 2012 Valdagni et al (SAINT+PRIAS) % (8/500) 5.3% (14/262) 1.6% (4/254) 1.2% (7/454)

71 50 pts in AS hd had MRI randomly Reviewed MRI lesion if diam > 10 mm or > 2 Lesions in a given sextant Path index lesions: cancer found In the same sextant by 2 different Bx series Multiparametric 3 Tesla MRI A T2 imaging B DWI restriction C & D CE MRI and perfusion E Choline/citrate peaks inversion Mullins JK et al. BJUI 2013;111:

72 Mullins JK et al. BJUI 2013;111:

73 Prospective Study of Diagnostic Accuracy Comparing Prostate Cancer Detection by Transrectal Ultrasound Guided Biopsy Versus Magnetic Resonance (MR) Imaging with Subsequent MR-guided Biopsy in Men Without PreviousProstate Prostat e Biopsies Morgan R. Pokorny a, Maarten de Rooij b,c, Ear l Duncan d, Fr itz H. Schr öder e, Rober t Par kinson f, Jel l e O. Barentsz b, Leslie C. Thompson a,d, * Pokorny MR et al. Eur Urol 2014 in press MRGB riduce la necessità di biopsia del 51%, riduce le diagnosi di malattia a basso grado dell 89% e incrementa la diagnosi di malattia di grado intermedio/alto del 17.7% NPV per malattia di grado intermedio alto con USGB: 71.9% NPV per malattia di grado intermedio alto con MRGB: 96.6%

74 (Invest Radiol 2014;49: ) Aims: the role of 3 T multiparametric MRI (MP MRI) and MR guided biopsy (MRGB) in early risk restratification of patients on active surveillance at 3 and 12 months of follow up Site and period: 4 centers: # 64 of 82 PSA (mean) 6.5 (5.99Y6.93) PSA D 0.1 (0.12Y0.14) Clinical stage T1c 76.6 (49/64) T2a (12/64) T2b 3.1 (2/64)

75 At 3 mos At 12 mos (Invest Radiol 2014;49: 165Y172)

76 (Invest Radiol 2014;49: 165Y172)

77 Main results Restratification: at 3 months 14% (9/64) at 12 months 10% (3/30) PI RADS score 1 2 NPV 84% (38/45) for any PCa NPV 100% (45/45) for GGP 4 or 5 PI RADS score 4 sensitivity 92% (11/12) for GGP 4 or 5 upon MRGB. Conclusions MP MRI and MRGB in active surveillance may contribute in early identification of patients with GGP 4 or 5 containing cancers at 3 months of follow up. If, during further follow up, a PI RADS score of 1 or 2 continues to have a negative predictive value for GGP 4 or 5 containing cancers, a PI RADS standardized reported MP MRI MRI may be a promising tool for the selection of prostate cancer patients suitable for active surveillance. (Invest Radiol 2014;49: 165Y172)

78 Conclusioni Non è pensabile di fermare il ricorso opportunistico al PSA e alla cascata diagnostica che porta al riscontro di CaP Buona parte dei riscontri attuali riguardano malattia a rischio molto basso/basso (la sovradiagnosi esiste) La sorveglianza attiva è un trattamento che mantiene l intento radicale È un alternativa che deve attualmente essere considerata per evitare che alla sovradiagnosi segua comunque un sovratrattamento

79 Conclusioni (cont) Esistono limiti importanti di undersampling Allo stato questi non si associano a differenze di patologia sfavorevole dopo PR La % di pazienti che rimangono in SA è variabile La CSS dei pazienti sfiora il 100% Nuove concezioni (riduzione del valore del volume tumorale) e strategie (mpmri + MRGB) sono in evoluzione rispettivamente per incrementare la proporzione di dei pazienti i candidabili e migliorare la selezione di quelli