LE MALATTIE RENALI. Dispense per gli studenti del IV anno di Medicina. Canale D. Prof. Francesco Pugliese

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1 LE MALATTIE RENALI Dispense per gli studenti del IV anno di Medicina Canale D Prof. Francesco Pugliese

2 I. GENERALITA 1. Ematuria Per ematuria si intende la presenza di emazie nelle urine. L ematuria può essere visibile ad occhio nudo (ematuria macroscopica), ovvero accertabile soltanto con l esame microscopico delle urine (ematuria microscopica). A parte la proteinuria, l ematuria è il più importante segno della presenza di una malattia renale o del tratto urinario. Ematuria macroscopica Si riferisce all emissione di urine colorate con diverse intensità di rosso generalmente scuro o brunastro, spesso definito lavatura di carne o coca-cola. L aspetto è generalmente torbido e devono essere ricercati eventuali coaguli (frammenti di colore scuro, sfilacciati) indicativi di ematuria proveniente dalle basse vie urinarie. Le urine sono spesso maleodoranti per degradazione batterica del contenuto proteico. Gli stessi cambiamenti di colore possono però essere osservati in altre situazioni cliniche quali l emoglobinuria e la mioglobinuria. Per documentare la presenza di emazie bisogna quindi sempre eseguire l esame microscopico del sedimento urinario. Ematuria microscopica - E l ematuria non visibile ad occhio nudo in urine non centrifugate. Sebbene venga comunemente definita come presenza di più di 2 emazie per campo microscopico all esame del sedimento urinario (ingrandimento di 400 diametri), non esiste tuttavia alcun limite al di sotto del quale il numero di globuli rossi possa essere considerato non patologico. Per scopi pratici, è utile distinguere l ematuria in due categorie principali: I- ematuria da cause glomerulari; II-ematuria da cause non glomerulari.

3 I Ematuria da cause glomerulari E quasi sempre accompagnata da proteinuria significativa (> 500 mg/die), sebbene alcune nefropatie possano presentarsi con la sola ematuria e una minima proteinuria. Molte emazie hanno un aspetto dismorfico per la presenza di vescicolazioni, gemmazioni e perdita di segmenti della membrana (cosiddetti acantociti). Queste alterazioni sono verosimilmente legate al trauma meccanico e osmotico che i globuli rossi subiscono al passaggio, rispettivamente, attraverso la membrana glomerulare e lungo i vari segmenti del nefrone. Tuttavia, soltanto la contemporanea presenza di cilindri ematici fornisce la prova assoluta dell origine glomerulare dell ematuria. L insieme di emazie, proteinuria e cilindri ematici viene comunemente definito sedimento nefritico. E interessante segnalare che nell ematuria glomerulare non sono quasi mai osservabili coaguli ematici, forse per la presenza di urochinasi e attivatori tissutali del plasminogeno nei glomeruli e nei tubuli. II Ematuria da cause non glomerulari - E caratterizzata dall assenza di proteinuria significativa (>500 mg/die), a meno che il sanguinamento non sia cospicuo. Poichè, infatti, è sufficiente appena 1 ml di sangue in un litro di urine per produrre un cambiamento di colore, tale quantità che corrisponde a circa 0.6 ml di plasma, contiene 35 mg di proteine (per una normale protidemia di 6-7 g/dl). Una concentrazione proteica di 35 mg/l è al di sotto della soglia di sensibilità dei dipstick comunemente usati per la determinazione semiquantitativa della proteinuria e, quindi, non rilevabile. Altre caratteristiche sono l assenza di cilindri ematici e la possibile presenza di coaguli. Le emazie sono generalmente eumorfiche. Tabella 1 Ematuria glomerulare vs. ematuria non glomerulare Reperto urinario Glomerulare Non glomerulare Cilindri ematici Possono essere presenti Assenti Morfologia emazie Dismorfiche Eumorfiche Proteinuria (>500 mg/die) Può essere presente Assente Coaguli Assenti Possono essere presenti

4 Colore Rosso/marrone Rosso/rosa 2. Proteinuria La normale escrezione urinaria di proteine non supera i 150 mg/die. Di questi, circa la metà consiste di proteine secrete dall epitelio tubulare, soprattutto proteina di Tamm-Horsfall (uromodulina), mentre l altra metà è costituita da proteine di origine plasmatica (albumina pari al 40% di tutte le proteine urinarie e proteine a basso peso molecolare, come la beta-2 microglobulina ). La bassa concentrazione di proteine nelle urine in condizioni normali dipende dall impermeabilità della membrana di filtrazione glomerulare a proteine di elevato peso molecolare (> Daltons) e dal riassorbimento tubulare di quelle proteine che filtrano liberamente grazie al loro basso peso molecolare (< Daltons). I meccanismi della aumentata escrezione proteica urinaria sono tre: glomerulare, tubulare e da iper-produzione. Proteinuria Glomerulare - E dovuta a lesione anatomica o funzionale del filtro glomerulare, con conseguente passaggio di macromolecole, soprattutto albumina. La proteinuria glomerulare può quindi essere il risultato di malattie glomerulari o di condizioni non patologiche, come la proteinuria da sforzo e quella ortostatica. Di solito si definisce nefritica una proteinuria che non supera i 3 g/die, mentre valori > 3,5 g/die caratterizzano la proteinuria nefrosica. Proteinuria tubulare E meno frequente della proteinuria glomerulare ed è il risultato di una aumentata escrezione di proteine a basso peso molecolare quali la beta-2 microglobulina, la alfa-1 microglobulina e la proteina legante il retinolo. Queste proteine sono normalmente filtrate e poi riassorbite a livello del tubulo prossimale. Il normale riassorbimento tubulare può essere alterato in seguito a varie nefropatie tubulo-interstiziali, con conseguente perdita urinaria di proteine a basso peso molecolare, la cui entità generalmente non supera 1 g/die.

5 Proteinuria da iper-produzione - E dovuta ad una aumentata escrezione di proteine a basso peso molecolare, risultato di una elevata produzione di una proteina patologica che supera la capacità massima di riassorbimento tubulare. Si osserva soprattutto nelle discrasie plasmacellulari come il mieloma e le gammopatie monoclonali non mielomatose, con iper-produzione di catene leggere di immunoglobuline. Questa proteinuria è rilevabile solo con metodi chimico-fisici (precipitazione con acidi, metodi colorimetrici, immunofissazione, precipitazione con il riscaldamento della c.d. proteina di Bence-Jones) e non dai comuni stick per l analisi delle urine che reagiscono soltanto con l albumina. 3. Oligo-anuria Con il termine oliguria si definisce una diuresi inferiore a 400 ml nelle 24 ore, insufficiente ad eliminare il carico osmotico giornaliero. Sebbene l oliguria sia stata ritenuta caratteristica di qualsiasi forma di insufficienza renale acuta, il 25-50% di questi eventi si presenta con una diuresi > 800 ml nelle 24 ore. L anuria, ovvero una diuresi < 100 ml nelle 24 ore, è di solito un segno prognostico sfavorevole per una completa ripresa funzionale, anche se al volume urinario come tale deve essere attribuita una specificità diagnostica molto limitata. 4. Poliuria Viene definita alquanto arbitrariamente, come poliuria, una diuresi > 2-3 litri nelle 24 ore. Normalmente la diuresi giornaliera è funzione del carico osmotico e della capacità di concentrazione renale. Se la capacità di concentrazione massima di un rene normale è di circa 1000 mosm/kg H 2 O, per eliminare un carico osmotico giornaliero tipico di circa 800 mosm (urea, metaboliti azotati, sali etc.) saranno necessari circa 800 ml di urina. Se tale capacità è ridotta ad un terzo, saranno necessari circa 2500 ml di urine per eliminare lo stesso carico osmotico. Nelle

6 nefropatie croniche, quindi, la perdita da parte del rene della capacità di concentrazione massima, comporta, rispetto al soggetto normale, l aumento del volume urinario (poliuria) per potere eliminare il carico giornaliero di osmoliti. 5. Nicturia Il termine nicturia sta ad indicare l aumento della diuresi notturna, conseguenza dell aumentato volume di urine necessario ad eliminare un normale carico osmotico. E un segno costante nell insufficienza renale, anche se alcuni pazienti possono non notarlo a causa di una elevata capacità vescicale, ovvero di una ridotta produzione di osmoliti derivante da una dieta ipoproteica e iposodica. Va notato che anche pazienti con incompleto svuotamento vescicale per ipertrofia prostatica o modesto volume utile per atrofia senile o cistocele hanno frequentemente necessità di 2-3 minzioni per notte, senza che questo significhi alterazione funzionale renale. 6. Disturbi della minzione Stranguria ( minzione dolorosa), pollachiuria (minzione frequente e scarsa), disuria (minzione difficoltosa) e tenesmo vescicale (stimolo alla minzione senza emissione di urine), sono tutti segni di patologia, di solito infettiva, a carico delle basse vie urinarie, che non implicano un alterata capacità di concentrazione renale e quindi variazioni del volume urinario. BIBLIOGRAFIA Fairley, KF, Birch, DF. Hematuria: A simple method for identifying glomerular bleeding. Kidney Int 1982; 21:105. Pollock C, Liu PL, Gyory AZ et al : Dysmorphism of urinary red blood cells--value in diagnosis. Kidney Int :1045. Rose, BD : Pathophysiology of Renal Disease, 2d ed, McGraw-Hill edts., New York, New York, Yamagata, K, Yamagata, Y, Kobayashi et al : A. A long-term follow-up study of asymptomatic hematuria and/or proteinuria in adults. Clin Nephrol 1996; 45:281 Rose, BD, Black, RM : Manual of Clinical Problems in Nephrology, Little, Brown, Boston 1988.

7 II. LE GLOMERULONEFRITI Sebbene non tutte le malattie glomerulari siano associate a infiammazione del glomerulo e proliferazione cellulare, il termine glomerulonefrite viene generalmente riferito a qualsiasi tipo di glomerulopatia. Con quest ultimo termine sarebbe invece molto più appropriato intendere una malattia glomerulare non proliferativa. Tuttavia, poichè diversi tipi istologici di glomerulopatia si possono manifestare con un quadro clinico simile, la classificazione attuale si basa sull aspetto istomorfologico che le divide appunto in glomerulonefriti proliferative e non proliferative, primitive (il glomerulo è la sola struttura interessata dal processo patologico) e secondarie (la lesione glomerulare è un aspetto di una malattia sistemica che coinvolge molti organi e sistemi). Il termine diffusa o focale si riferisce alla proporzione dei glomeruli (maggiore o minore del 50%) interessati dal processo patologico, mentre il termine segmentale implica il coinvolgimento di alcuni segmenti glomerulari, ma non dell intero glomerulo. Per proliferazione extracapillare si intende l accumulo di cellule all interno della capsula di Bowman. Se il numero di cellule è tale da occupare più della metà dello spazio di Bowman, si parla allora di semilune o crescents. L eziopatogenesi delle glomerulonefriti comprende meccanismi di tipo immunologico e non immunologico. I primi possono essere sia umorali (immunocomplessi circolanti, anticorpi che si legano a componenti strutturali glomerulari o a materiale estrinseco al glomerulo, ma impiantato in quella struttura per particolari caratteristiche fisicochimiche) che cellulo-mediati (attivazione di T-linfociti, macrofagi, cellule mononucleate). I meccanismi non immunologici sono alla base delle lesioni glomerulari indotte da tossine e farmaci, da malattie metaboliche, dall ipertensione etc.

8 Tabella II - Classificazione delle glomerulonefriti in base alla presenza o assenza di lesioni proliferative Tipo di interessamento renale Lesioni proliferative Non lesioni proliferative Primitivo Glomerulonefrite postinfettiva Nefropatia ad IgA Nefropatia ad IgM Altre glomerulonefriti mesangioproliferative Glomerulosclerosi focale e segmentale Glomerulopatia membranosa Glomerulpatia a lesioni minime Malattia a membrane sottili Glomerulonefrite extracapillare con immuno-depositi pauci-immune Glomerulonefritte membranoproliferativa Secondario Nefrite lupica Glomerulonefrite correlata ad epatite B e C Glomerulopatie indotte da farmaci Nefropatia associata a HIV Glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare Vasculiti sistemiche Granulomatosi di Wegener Poliarterite nodosa Porpora di Schönlein-Henoch Idiopatica Nefropatia diabetica Amiloidosi Nefropatia da catene leggere

9 Manifestazioni cliniche delle glomerulonefriti Le manifestazioni cliniche delle malattie glomerulari si possono raggruppare in cinque sindromi che non sono altro che la combinazione ad esordio acuto, subacuto o cronico dei principali segni del danno glomerulare: l ematuria, la proteinuria, la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG), l edema, l ipertensione. Tabella III - Principali sindromi cliniche Glomerulonefrite acuta Glomerulonefrite rapidamente progressiva Sindrome nefrosica Glomerulonefrite cronica Ematuria isolata Proteinuria isolata BIBLIOGRAFIA Rose, BD : Clinical characteristics of glomerular disease. In: Scientific American Medicine, Rubinstein, E, Federman DD (Eds), Scientific American, New York, 1989, section X (IV):1. Fries, JW, Mendrick, DL, Rennke, HG : Determinants of immune complex-mediated glomerulonephritis. Kidney Int 1988; 34:333. Rivera, F, Lopez-Gomez, JM, Perez-Garcia, R, et al : Clinicopathologic correlations of renal pathology in Spain. Kidney Int 2004; 66:898. Gesualdo, L, Di Palma, AM, Morrone, LF, et al : The Italian experience of the national registry of renal biopsies. Kidney Int 2004; 66:890 Heaf, J : Danish renal biopsy register. Kidney Int 2004; 66:895. III. GLOMERULONEFRITE ACUTA La glomerulonefrite acuta diffusa, che dà luogo alla sindrome nefritica acuta, è un quadro clinico caratterizzato dalla brusca insorgenza di variabile grado di ematuria, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG), edema, congestione circolatoria, ipertensione. La proteinuria è

10 anch essa variabile, ma non supera generalmente i 3 g nelle 24 ore. L edema è quindi la conseguenza della ritenzione sodica legata alla ridotta VFG e all intenso riassorbimento di Na + per stimolazione del sistema renina-angiotensina in un soggetto ipovolemico per la concomitante ipoalbuminemia. Tabella IV principali glomerulonefriti (GN) acute Primitive Secondarie GN proliferativa diffusa Nefrite lupica GN postinfettiva GN crioglobulinemica GN mesangioproliferativa Porpora di Schönlein-Henoch con depositi mesangiali di IgA con depositi mesangiali di IgM GN membranoproliferativa Glomerulonefrite post-infettiva Incidenza - La glomerulonefrite post-streptococcica è la più rappresentativa del folto gruppo di glomerulonefriti postinfettive in cui il danno glomerulare è il risultato di una serie di eventi immunologici messi in moto da una varietà di infezioni batteriche, virali e protozoarie. Interessa soprattutto i bambini in età scolastica ed è rara prima dei due anni di età, sebbene possa insorgere anche in età adulta, con un rapporto maschi/femmine di 2 a 1. Eziopatogenesi - La malattia glomerulare è di regola preceduta da un infezione da ceppi nefritogeni dello streptococco β emolitico di gruppo A (particolarmente il tipo 12). Il sito di infezione (la cute o la faringe) sembra variare a seconda delle varie aree geografiche. Le infezioni da streptococco a carico della cute, per esempio, sono più frequenti nei paesi con situazioni igienico-sanitarie precarie. Vere e proprie epidemie di scarlattina sono ancora riportate in alcuni paesi in via di sviluppo. La glomerulonefrite post-streptococcica è una malattia da depositi glomerulari di immunocomplessi, ma rimane ancora poco chiaro se si tratti di immunocomplessi circolanti, ovvero formati in situ. Non si esclude che possano coesistere i due meccanismi. Studi

11 recenti suggeriscono che antigeni streptococcici con affinità per le strutture glomerulari si possano impiantare nel glomerulo durante le prime fasi dell infezione streptococcica e dar luogo, dopo un periodo di latenza di 14 giorni o più, ad una risposta immunitaria in cui l anticorpo si lega all antigene. Quadro istologico La glomerulonefrite post-streptococcica è una malattia proliferativa diffusa con ipercellularità mesangiale ed endoteliale, frequente infiltrazione di leucociti polimorfonucleati (essudazione) ed edema interstiziale. Alla microscopia elettronica sono visibili depositi elettrondensi subepiteliali ( humps ) che all immunofluorescenza sono spesso identificati come depositi granulari di C3 e, occasionalmente, di IgG e IgM. Quadro clinico e diagnosi La presentazione clinica tipica è quella di una sindrome nefritica acuta con insorgenza improvvisa di ematuria, oliguria, edema (perimalleolare e palpebrale), proteinuria < 3,5 g/24 ore, riduzione della VFG e ipertensione. E presente ipocomplementemia (non dura più di 3-4 settimane dall esordio) e cilindruria (cilindri ematici). Facilitano la diagnosi il reperto di un titolo elevato di antistreptolisina-o, di anti-ialuronidasi e di anticorpi anti-dnase B, tutti indici di precedente infezione streptococcica. Decorso clinico e prognosi Il decorso tipico è favorevole, con la guarigione nella quasi totalità dei casi, soprattutto nei bambini. La glomerulonefrite acuta si risolve con il miglioramento della funzione renale, dell edema e dell ipertensione entro 1-3 settimane dall esordio. La proteinuria può persistere per parecchi mesi, esacerbata dalla posizione eretta e dallo sforzo fisico. Similmente, l ematuria può scomparire ancora più lentamente, potendo richiedere molti mesi. In una minoranza di pazienti la GN può cronicizzare, progredendo fino all insufficienza renale terminale. Fattori prognostici sfavorevoli possono essere l esordio con oliguria grave ovvero anuria, la persistenza della proteinuria e l età relativamente avanzata. Terapia La terapia è sintomatica. L ipertensione deve essere trattata aggressivamente soprattutto nei bambini, poiché in questi ultimi valori pressori ritenuti normali per gli adulti possono determinare l insorgenza di encefalopatia ipertensiva. In presenza di oliguria è indicato l uso di

12 diuretici dell ansa (furosemide, bumetanide) anche a dosi elevate. Il trattamento antibiotico ha senso solo se c è infezione in atto e per evitare la diffusione dei ceppi nefritogeni. BIBLIOGRAFIA Tejani, A, Ingulli, E : Poststreptococcal glomerulonephritis. Current clinical and pathologic concepts. Nephron 1990; 55:1. Leonard, CD, Nagle, RB, Striker, GE, et al : Acute glomerulonephritis with prolonged oliguria. An analysis of 29 cases. Ann Intern Med 1970; 73:703. Ferrario, F, Kourilsky, O, Morel-Maroger, L : Acute endocapillary glomerulonephritis in adults: A histologic and clinical comparison between patients with and without acute renal failure. Clin Nephrol 1983; 19:17.