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1 Seconda Università di Napoli Dipartimento di Pediatria F. Fede Bruno Nobili LE ANEMIE

2 Un valore di emoglobina < 2 DS (3 centile) per l età ed il sesso configura lo stato di Anemia

3 ANEMIA ANEMIE IPOCROMICHE MICROCITICHE - DISORDINI DEL METABOLISMO DEL FERRO Anemia sideropenica Ridotto apporto Alterato assorbimento Perdite microcitica normocitica macrocitica - DISORDINI SINTESI DELL EME - DISORDINI SINTESI DELLE GLOBINE Anemia da disordine cronico Anemie sideroblastiche Talassemie Malattie infiammatorie croniche Malignomi Ereditarie, secondarie (farmaci, alcool, piombo) idopatiche

4 Il Ferro è essenziale Iron balance Respirazione (trasporto O 2 e catena respiratoria) Sintesi del DNA (ribonucleotide riduttasi) Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases) Risposta all ipossia Infiammazione (ciclo ossigenasi, adenilato ciclasi) Sintesi di ormoni (triptofano ossigenasi) Sintesi NO (NO sintasi) Attività anti-ossidante (catalasi, SOD, perossidasi) 13 Acquisition 1-2 mg/day Regulated In duodenum Body Iron 4-5 g Losses 1-2 mg/day Non-regulated Cell defoliation Body fluids Blood losses 14 Iron balance Bilancio del ferro Acquisition 1-2 mg/day Body Iron 4-5 g Losses 1-2 mg/day Assorbimento 1-1,5 mg/die Ferro corporeo (4-5 g) Perdite 1-1,5 mg/die Regulated In duodenum Non-regulated Cell defoliation Body fluids Blood losses 15 Regolato duodeno Non regolato Desquamzione cellulare (cute e mucosa intestinale) Liquidi organici e microperdite ematiche

5 Regolazione sistemica del ferro Regolatori: Storage Erythroid Hypoxia Inflammation RBC Hb-Fe Assorbimento e riciclo Heme oxygenase Fe-Tf Enterocita Assunzione del ferro (1-2 mg/die) Macrofagi Rilascio del ferro mg/die 19 MECCANISMI DEPUTATI ALL OMEOSTASI DEL FERRO Riutilizzazione continua del Ferro liberato dal catabolismo cellulare. Presenza di una specifica proteina di deposito. Modulazione dell assorbimento del Ferro in rapporto allo stato marziale

6 LA QUANTITA DI FERRO ALIMENTARE ASSORBITO DIPENDE : dalla quantità e dalla forma del Ferro contenuto negli alimenti dalla interazione fra i costituenti la dieta dai meccanismi di regolazione della mucosa intestinale ( l assorbimento è maggiore quando le scorte sono esaurite ) FATTORI CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO DEL FERRO BIODISPONIBILITA Eme > Fe 2+ > Fe 3+ FACILITANTI Carne, pesce, ac. ascorbico, ac. citrico, amminoacidi, acidi organici, carenza di ferro INIBENTI Fibre vegetali, fitati, proteine della soia, fosfoproteine dell uovo, fosfati, tannino, fenoli, sovraccarico di ferro COMPETITORI Piombo, cobalto, stronzio 22 ASSORBIMENTO DEL FERRO : DIFFERENZA FRA LATTE MATERNO E LATTE VACCINO Costituenti Effetto Latte materno Latte vaccino Ferro (mg/d l) 0,5 0,5 Caseina (g/d l) - 3,7 25,0 Lattoferrina (g/d l) + 1,7 0,01 Lattosio (g/d l) + 71,0 47,0 Ac.ascorbico (mg/l) + 55,0 11,0 Fosforo (mg/d l) - 140,0 900,0 Calcio (mg/d l) - 270,0 1040, APPORTO RACCOMANDATO DI FERRO (mg/die) < 6 mesi 6-12 mesi 1-10 anni anni anni M anni F > 46 anni

7 FABBISOGNO DI FERRO IN ETA PEDIATRICA ETA (anni) FERRO (mg/die) Perdite Accrescimento Totale 1 0,25 0, ,33 0,30 0,63 7 0,50 0,30 0,80 13 M 0,80 0,80 1,66 13 F 1,25 * 0,80 2,25 * 0,45 per le perdite mestruali 25 RIDUZIONE DEI DEPOSITI Basso peso alla nascita Prematurità Grave sideropenia materna Emorragie fetali CAUSE DI ANEMIA FERROCARENZIALE AUMENTATO FABBISOGNO Prematurità Basso peso alla nascita Adolescenza ALTERATO ASSORBIMENTO O TRASPORTO PERDITE EMATICHE Diarrea cronica IPLV Malattia celiaca Ernia iatale IPLV Altre allergie alimentari Morbo di Crohn Polipi Enteropatia essudativa Diverticolo di Meckel Resezioni chirurgiche Parassitosi Atransferrinemia congenita Rettocolite ulcerosa

8 - Scaricata da ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE Emoglobina, MCV, MCH, RDW Protoporfirina eritrocitaria Sideremia, transferrinemia TIBC, indice di saturazione della transferrina (I.S.) Recettore solubile della transferrina DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE ANEMIE MICROCITICHE Stato marziale Anemia sideropenica Anemia da disordine cr. Avvelenamento da Pb Sindromi talassemiche - Sideremia N - Transferrina N N - Transferrina sat. (%) N N - Ferritina N N - Zn-Protoporfirina N N - Recettore solubile della transferrina N N N 31 PROFILASSI DELL ANEMIA SIDEROPENICA NEONATO A TERMINE Allattamento artificiale dal 4 mese 1 mg/kg/die (max 15 mg/die) Allattamento materno dal 6 mese NEONATO DI BASSO PESO < 1000 gr dal 2 mese 4 mg/kg/die gr dal 2 mese 3 mg/kg/die gr dal 2 mese 2 mg/kg/die (max 15 mg/die)

9 TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA Individuazione ed eliminazione delle cause TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA (a) Via orale Via parenterale Prevenzione delle recidive Ripristino delle riserve marziali TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA VIA ORALE (b) TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA VIA ORALE (c) La dose di ferro elementare ritenuta ottimale è di 3mg/kg/die ½ h prima dei pasti (Oski) Una dose maggiore (4-5 mg/kg/die), a lungo utilizzata, è ritenuta inutilmente elevata (Dalmann) 35 Ben tollerato, ben assorbito, poco costoso L assorbimento del ferro dipende dalla composizione chimica, dal rapporto con i pasti e dall entità della sideropenia Discutibile il ruolo degli additivi

10 TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA VIA ORALE (d) I sali ferrosi (solfato) sono assorbiti circa tre volte più dei sali ferrici L assorbimento dei sali ferrosi è massimo a digiuno (l assunzione con gli alimenti riduce la biodisponibilità del 50-65%; il latte vaccino del 75%) 37 TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA VIA ORALE (e) Effetti collaterali nel 10-20% Sintomi gastroenterici: diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore epigastrico Trattamento: ridurre la dose somministrare con i pasti terapia sintomatica 38 TERAPIA ANEMIA SIDEROPENICA VIA PARENTERALE(f) Indicazioni (rare) Intolleranza gastroenterica grave ed intrattabile Sindrome da malassorbimento Preparati Gluconato ferroso Saccarato ferrico Ferro destrano Effetti collaterali Shock anafilattico Reazioni tardive (febbre, mialgia, artralgia, orticaria) Reazioni locali nella sede di somministrazione 39 CALCOLO DELLA DOSE DI FERRO DA SOMMINISTRARE Deficit di Hb in g ( = Hb al 50 c. età - Hb) : 100 X Volume ematico (80 ml/kg) X 3,4 (ind. di conversione dei g di Hb in mg di Ferro) X 1,5 (50% in più per il ripristino delle scorte) = Quantità di Ferro elementare necessaria in mg

11 CALCOLO DELLA DOSE DI FERRO DA SOMMINISTRARE RISPOSTA ALLA TERAPIA Esempio: - Bambino : peso Kg 12,500 vol. ematico 1000 ml Hb 8 g/dl deficit 4 g/dl - Calcolo : 40 x 3,4 x 1,5 = 204 mg di Ferro (quota necessaria a correggere l anemia*) * La quantità va divisa in dosi settimanali da mg, evitando di iniettare nella stessa sede una dose superiore a 2ml o r e R i c o s t i t u z i o n e d e g l i e n z i m i c o n t e n e n t i f e r r o o r e R i s p o s t e d e l t e s s u t o e r i t r o p o i e t i c o o r e R e t i c o l o c i t o s i g i o r n i A u m e n t o d e l l H b 1-3 m e s i R i c o s t i t u z i o n e d e i d e p o s i t i m a r z i a l i 42 RIVALUTAZIONE DEL PAZIENTE IN CASO DI INEFFICACIA DELLA TERAPIA MARZIALE La diagnosi di anemia sideropenica è corretta? La causa che ha provocato la sideropenia è stata risolta? Il tempo ed il dosaggio di ferro somministrato sono stati adeguati? La durata del trattamento è stata sufficiente? Il paziente ha assunto il ferro come prescritto? RACCOMANDAZIONI DEL COMITATO DELLA NUTRIZIONE DELL ACCADEMIA AMERICANA DEI PEDIATRI Quando possibile l allattamento al seno dovrebbe essere protratto per lo meno per i primi 6 mesi di vita; una supplementazione di 1 mg/kg/die di ferro dovrebbe essere garantita per la povertà in ferro del latte materno. I bambini non allattati al seno dovrebbero essere alimentati con una formula arricchita (per lo meno 12 mg/l) fino al primo anno. Cereali arricchiti in ferro dovrebbero essere introdotti con i primi alimenti solidi. Il latte vaccino dovrebbe essere evitato per tutto il primo anno di vita per la prevenzione del sanguinamento occulto. Il prematuro dovrebbe ricevere supplementazione in ferro precocemente

12 ANEMIA NORMOCITICA Reticolociti Leucociti piastrine normali: CDA 2 AdDC Ipotiroidismo Ipopituitarismo PRCA Leucociti e piastrine normali o M. renali Farmaci Infezioni-Splenomegalia Leucociti e piastrine Aplasia midollare acquisita Leucemia Alterata Negativo Morfologia eritrocitaria Emorragie? NO Test di Coombs Normale Positivo Anemie emolitica autoimmune Agoaspirato midollare Deficit enzimatici Hb instabili Tests di conferma L Anemia Emolitica Autoimmue (AEA) è una patologia caratterizzata da una ridotta sopravvivenza eritrocitaria in vivo, Eritroblasti Eritroblasti Ortocromatici Ortocromatici Reticolociti Reticolociti Midollari Midollari Tempo Tempo di di Permanenza Permanenza giorni giorni Barriera Barriera EMATO- EMATO- MIDOLLARE MIDOLLARE Reticolociti Reticolociti nel nel Sangue Sangue Periferico Periferico Tempo Tempo di di permanenza permanenza giorni giorni dovuta alla presenza, nel siero dei pazienti affettti, di anticorpi autoreattivi diretti contro antigeni presenti sulla membrana dei globuli rossi, attivi talvolta anche contro i progenitori o i precursori eritroidi, quasi sempre identificabili ( > 90% dei casi) La La determinazione dei dei reticolociti permette una una valutazione della eritropoiesi senza il il ricorso a manovre invasive 47 con il test di Coombs diretto

13 L incidenza delle AEA nella popolazione generale è pari a - AEA in età pediatrica è caratterizzata da una buona prognosi - < 2 anni e negli adolescenti può essere caratterizzata da un decorso 1/80.000/anno, con un picco al di sopra dei 50 anni; cronico o da uno scarso controllo dell emolisi tale da richiedere una al di sotto dei 20 anni invece risulta pari a 0,2/ /anno, con una prevalenza nei primi 4-5 anni di vita. prolungata terapia immunosoppresiva -gravi effetti collaterali - mortalità ~ 10 % Classificazione delle Anemie Emolitiche Autoimmuni (AEA) in età pediatrica AEA primitive Da autoanticorpi caldi (IgG) Emoglobinuria parossistica a frigore ( di solito IgG) Da anticorpi freddi (IgM) Anticorpi: IgG, IgM Antigeni: Sistema Rh, I, i, P EMOLISI AEA secondarie Malattie sistemiche autoimmuni (es. Lupus) Malattie linfoproliferative (linfomi) Immunodeficienze Infezioni (Mycoplasma,virus) Complemento: ~20 proteine; è attivato da due molecole di IgG e da una di IgM Effettori cellulari: Macrofagi, monociti, polinucleati Farmaci

14 IgG ISOTIPO ANTICORPO Optimum termico 37 C (anticorpi caldi); raramente 4 C ( Emoglobiniuria parossistica a frigore ) Anticorpi incompleti IgG1 (>74 %), IgG2, IgG3, IgG4 Le sottoclassi hanno importanza nell emolisi, nel legame con il complemento, nella clearance del SRE. IgM Optimum termico 0-4 C (anticorpi freddi) Anticorpi completi Specificità antigenica: I,i ISOTIPO ANTICORPO Specificità antigenica: quasi sempre sistema Rh EMOLISI INTRAVASCOLARE Complesso antigene-anticorpo Fissazione del complemento Attivazione del complemento Attivazione enzimatica membra GR Alterazione gradiente osmotico intra-extracellulare Lisi cellulare

15 EMOLISI EXTRAVASCOLARE Anticorpo incompleto+membrana GR Complesso antigene-anticorpo Riconoscimento del complesso ad opera di cellule SRE dotate di sito recettoriale specifico per Fc dell anticorpo incompleto Complesso GR-anticorpo-cellule SRE sensibilizzate Fagocitosi Anemia emolitica autoimmune Diagnosi Segni clinici (pallore, sub-ittero, splenomegalia) Dati di laboratorio: reticolocitosi bilirubina indiretta LDH aptoglobina Test di Coombs diretto e indiretto SEGNI CLINICO-LABORATORISTICI LABORATORISTICI DI EMOLISI Extravascolare Epato-splenomegalia Ittero Bilirubina indiretta LDH Aptoglobina Coombs positivo Litiasi biliare (forme croniche) Intravascolare Aptoglobina Coombs positivo Emoglobinuria Sideropenia

16 Test di Coombs diretto Test di Coombs indiretto Emazie Anti IgG Anti Cd3 Coombs diretto Negativo Ig isotipo Caratteristiche degli autoanticorpi antieritrocitari nelle AEA Optimum termico ( C) Caldi IgG 37 Freddi IgM 4 Bifasici IgG 4-37 Positivo IgG isolato Positivo C3 isolato Fissazione del Compl. Test di Coombs diretto: 4 C 37 C Specificità antigenica Sede di distruzione eritrocitaria variabile Negativo IgG, +C3 Rh Extravasc. si C3 C3 I, i Intra-extravasc. si IgG,C3 C3 Intravasc. P Positivo IgG d Terapia Steroidi, Evitare il freddo, Evitare il freddo, 64 splenectomia plasmaferesi steroidi 16

17 Classificazione delle Anemie Emolitiche Autoimmuni (AEA) in età pediatrica AEA primitive Da autoanticorpi caldi (IgG) Emoglobinuria parossistica a frigore ( di solito IgG) Da anticorpi freddi (IgM) AEA secondarie Malattie sistemiche autoimmuni (es. Lupus) Malattie linfoproliferative (linfomi) Immunodeficienze Infezioni (Mycoplasma,virus) Terapia delle Anemie Emolitiche Autoimmuni Emotrasfusione Corticosteroidi: Azatioprina Ig e.v. Danazolo Vincristina Ciclofosfamide Ciclosporina Plasmaferesi Splenectomia - prednisone - metilprednisolone - desametasone Mycofenolato Rituximab Farmaci TERAPIA AEA Trattamento Dose Commenti Emotrasfusione raggiungere 6-8g/dl Hb incremento emolisi presenza alloanticorpi Steroidi: os, e.v. Ig e.v. Exanguinotrasfusione;plasmaferesi Danazolo Vincristina Ciclofosfamide Azatioprina Cyclosporina A In rapporto al tipo di steroide e alla via disomministrazione 1 g/kg/die per 1-5gg Giornaliera, stabilizzazione mg/die os 1 mg/m 2 e.v. per settimana mg/die os mg/die os utile nelle forme da IgG; effetti collaterali costoso, efficace in un terzo dei pazienti utile nelle forme da IgM; grosso accesso venoso epatotossico; effetti collaterali likeandrogeni neurotossico carcinogenesi immunosoppressione 2-10 mg/kg die os nefrotossico,ipertensione, immunosoppressione

18 ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE DISERITROPOIESI Utilizzato per descrivere un gruppo di anemie congenite non precedentemente riconosciute, caratterizzate da alterazioni morfologiche e funzionali degli eritroblasti. Aumentata fagocitosi degli eritroblasti anomali da parte dei macrofagi del midollo. Eritropoiesi inefficace DISERITROPOIESI ERITROPOIESI INEFFICACE: risposta reticolocitaria non adeguata al grado di anemia, nonostante l iperplasia eritroide ANOMALIE MORFOLOGICHE: punteggiature basofile citoplasmatiche vacuoli citoplasmatici binuclearità carioressi corpi di Howell-Jolly

19 M/E ratios and percentages of erythroblasts showing various dysplastic changes in 10 healthy adults and 12 patients with CDA type 1 H ealthy volunteers* C D A type 1 * * M ea n R a n g e M ea n R a n g e M /E ra tio Cytoplasm ic stippling (% ) Cytoplasm ic vacuolation (% ) I n tereryth r o b la stic c y to p la sm ic b rid g es (% ) M a rk ed ly irreg u la r o r karyorrhectic nuclei (% ) H o w ell-j o lly b o d ies (% ) B in u cle a r ity (% ) Internuclear chrom atin b rid g es (% ) N o. of erythroblasts assessed per subject * WICKRAMASINGHE et etal. (1996 b) b) ** WICKRAMASINGHE (1996) 73 CAUSE ACQUISITE DI DISERITROPOIESI Deficit di folati o Vit. B 12 Carenza marziale Alcolismo PNH Anemia aplastica Mielodisplasia acquisita Malaria BMT (Hill et al. 1972) (Frisch et al. 1975) (Bethelenfalvay et al.1986, Head et al.1989) (Abdalla et al. 1980) (Rozman et al. 1982, Macon et al.1995) 74 CAUSE CONGENITE DI DISERITROPOIESI Alcune sindromi talassemiche Omozigosi per Hb C o Hb E Alcune emoglobine instabili Anemia sideroblastica eredit. Anemia tiamina-sensibile Mielodisplasia congenita CDA s (Wickramasinghe et al. 1984) (Wickramasinghe et al. 1982) (Frisch et al. 1974) (Haworth et al. 1982) (McMullin et al. 1991) 75 ANEMIE DISERITROPOIETICHE CONGENITE (CDA s) Anemia congenita Eritropoiesi inefficace Evidenze morfologiche di diseritropoiesi

20 Ereditarietà CARATTERISTICHE DELLE CDA s TIPO I II III Localizzazione del gene TIPO I TIPO II TIPO III Autosomica recessiva Autosomica recessiva Autosomica dominante 15 q q q MCV Normo -macrocitosi Normo -macrocitosi Macrocitosi Eritroblasti Microsc. Ottico Microsc.elettronico Sierologia Test di Ham Reazione anti-i Megaloblastosi, ponti internucleari Anomalie eterocromatina Negativo Negativa Normoblastosi, Binucleati 10-40% Cisterne periferiche Positivo Positiva SDS - PAGE Normale Banda 3 stretta a migrazione veloce Megaloblastosi Negativo Negativa Normale 77 Autosomica recessiva Esordio: nascita - 40 anni APC - Anisocromia Iperbilirubinemia indiretta Epatosplenomegalia Litiasi biliare Segno di iperplasia eritroide Reazione anti - i : negativa SDS - PAGE : normale CDA I Gene 15 q Anemia normo - macrocitica Reticolocitosi non correlata al grado di anemia Sovraccarico marziale Splenectomia: NO Trasfusione-dipendenza:15% Test di Ham : negativo 78 CDA I Manifestazioni cliniche nel periodo neonatale (17 casi) Pazienti N. casi % Anemia Ittero precoce Epatosplenomegalia SGA 6 35 Sindattilia 2 12 Trasfusioni (1 mese) Eritroblasti midollari Microscopio ottico Microscopio elettronico CDA I megaloblastosi modesta quota di binucleati (<10%) ponti internucleari di cromatina aspetto a formaggio svizzero dell eterocromatina ampliamento fori membrana nucleare

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22 Autosomica recessiva Esordio: variabile APC - Anisocromia Iperbilirubinemia indiretta Epatosplenomegalia Litiasi biliare Segno di iperplasia eritroide Reazione anti - i : positiva SDS - PAGE : banda 3 stretta a migrazione più veloce CDA II Gene 20 q 11.2 Anemia normo - macrocitica Reticolocitosi non correlata al grado di anemia Sovraccarico marziale Splenectomia: miglioramento Trasfusione-dipendenza:15% Test di Ham : positivo 85 HEMOGLOBIN LEVEL AND SPLENECTOM Y Hb level in 19 patients affected with CDA-II Splenectomy: before after 86 p<0.001 Eritroblasti midollari Microscopio ottico CDA II iperplasia eritroide binucleati (10-40%) multinucleati Microscopio elettronico doppia membrana (cisterna periferica)

23 CDA III Autosomica dominante Esordio: variabile APC - Anisocromia Iperbilirubinemia indiretta Epatosplenomegalia Segno di iperplasia eritroide Reazione anti - i : negativa SDS - PAGE : normale Gigantoblasti: 10-40% Gene 15 q Anemia macrocitica Reticolocitosi non correlata al grado di anemia Sovraccarico marziale + Splenectomia:? Trasfusione-dipendenza: 2% Test di Ham : negativo CARATTERISTICHE DELLE CDA s TIPO IV V VI TIPO IV TIPO V TIPO VI Hb Bassa; trasfusione dipendenza Normale + Normale + MCV Normale o lievem. aumentato Normale o lievem. aumentato Notevolmente aumentato Eritropoiesi Normoblastica o moder. megaloblastica Normoblastica Grossolanamente megaloblastica Displasia eritroblastica aspecifica Presente Assente o minima Presente