Meccanismi spinali del dolore. Giampietro Zanette

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1 Meccanismi spinali del dolore Giampietro Zanette

2 Physiology of Pain Perception Transduction Transmission Modulation Perception Interpretation Behavior Peripheral Nerve C-Fiber Injury Descending Pathway Dorsal Root Ganglion Brain Ascending Pathways A-beta Fiber A-delta Fiber Dorsal Horn Spinal Cord Adapted with permission from WebMD Scientific American Medicine.

3 NOCICETTORI e AFFERENTI NOCICETTIVI

4 SUBSTRATO NEUROANATOMICO Nervo normale DELLA NOCICEZIONE SPINALE

5 SUBSTRATO NEUROANATOMICO DELLA NOCICEZIONE SPINALE I terminali afferenti Neuroni di proiezione Neuroni intrinseci (controllo segmentale) Neuroni discendenti (controllo sovraspinale) WDR

6 MIDOLLO SPINALE NS: nociceptive specific (respond only to noxious stimuli) WDR: wide dynamic range (respond to both innocuous and noxious stimuli)

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8 Cognitiva comport. Corteccia pre-frontale Discriminativa Corteccia S1, S2, Insula Affettiva, emozion. Giro cingolato anteriore, Insula T. spino-talamico T. spino-reticolo-talamico T. spino-mesencefalico CENTRI SUPERIORI Modulazione discendente Recettore TRASDUZION E Modulazione spinale

9 Periacqueductal gray matter: oppioidi Nucleus raphe magnus: serotonina Locus Coeruleus: noradrenalina

10 CONTROLLO DISCENDENTE

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12 La modulazione spinale Gate Control Theory (Wall -Melzack 65) 1. Circuito spinale che media l interazione funzionale tra afferenti primari nocicettivi e non-nocicettivi 2. Le fibre Aβ inibiscono la scarica di WDR attivando gli interneuroni inibitori cancello chiuso 3. Le fibre C attivano i neuroni WDR sopprimendo l azione degli interneuroni inibitori cancello aperto

13 Cognitiva comport. Corteccia pre-frontale Discriminativa Corteccia S1, S2, Insula Affettiva, emozion. Giro cingolato anteriore Insula PERCEZIONE Modulazione discendente Recettore TRASDUZION E Sensibilizzazione periferica Modulazione spinale Sensibilizzazione spinale DOLORE ACUTO DOLORE CRONICO

14 SENSIBILIZZAZIONE SPINALE Sensibilizzazione omosinaptica Wind-up Sensibilizzazione eterosinaptica Riduzione dell inibizione Altri: Switch fenotipico di Aβ Connessioni aberranti

15 Meccanismi Homo- and Heterosynaptic dei sintomi positivi LTP in second-order sensory neurons Wind-up Aß C/Aδ C/Aδ

16 Sensibilizzazione omosinaptica 1 Neurone 2 Neurone m glu r fibre C + GLU SP Mg NMDAr Rimozione Lo stimolo prosegue Depolarizzazione NK-1 r Attivazione Canali del calcio v-d Trigger Meccanismi spinali Effetto clinico AUMENTO ATTIVITÀ AFFERENTE NOCICETTIVA Up-regulation Canali Ca e NMDA - Aumento efficacia sinaptica - Perdita di controlli inibitori - Espansione dei campi recettivi Iperalgesia wind-up espansione del campo recettivo

17 Sensibilizzazione Meccanismi dei omosinaptica sintomi positivi Wind-up Stimolo breve a 1.1 Hz C/Aδ Il wind-up corrisponde all aumento di dolore per stimoli ripetuti (meccanici o termici) della medesima intensità e cessa con la fine della stimolazione

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19 Sensibilizzazione spinale eterosinaptica Iperalgesia secondaria e Allodinia mediata da Glutamato e SP Impulsi ectopici / Aδ Stimolo meccanico Wdrn (lamina V)

20 Lesione nervosa periferica Scarica ectopica / ipereccitabilità spinale Spontanea Indotta Dolore continuo Dolore Meccanosensibilit Allodinia ongoing pain parossistico à Iperalgesia Tinnel positivo

21 DOLORE E SEGNI POSITIVI Fenomeni periferici Disfunzione delle fibre afferenti Effetti sul ganglio sensitivo Effetti sulle fibre integre Cross-talk Fenomeni centrali Sensibilizzazione spinale Modificazioni modulazione discendente Plasticità centrale sovra-spinale

22 Dolore neuropatico: periferico o centrale? Il contributo dei meccanismi periferici e centrali nella genesi del dolore neuropatico è difficile da dirimere (spesso sono co-attivi): Blocco del neurone nocicettivo (anestetico, capsaicina) Presenza di wind-up Presenza di allodinia tattile Diffusione extra-territoriale

23 Diffusione extra-territoriale del dolore Walters (1961) described the traditional view of pain, which does not follow nerve territories or dermatomes as "psychogenic regional pain," with "attributes of a hallucination... a sensory perception with no peripheral stimulus." Esistono modelli animali che documentano una diffusione extraterritoriale del dolore in seguito a lesioni nervose periferiche (Tall and Bennett, Pain 1994; Malan et al. Pain 2000)

24 Neuropathic pain Redefinition and a grading system for clinical and research purposes.the distribution of pain or hyperalgesia does not necessarily need to be identical to the innervation territory of a peripheral nerve or root, but it should be in a distribution that is typical for the underlying disorder. For example, in carpal tunnel syndrome..

25 Frequente diffusione oltre il territorio di distribuzione del n. mediano Sintomi limitati a singole dita sono rari

26 MECCANISMI DI DIFFUSIONE DEL DOLORE NELLA STC

27 Esistono reperti clinici e/o neurofisiologici che correlano con la distribuzione spaziale dei sintomi? Meccanismi della diffusione extra-territoriale dei sintomi nella STC

28 Metodi Distribuzione dei sintomi alla mano e all arto superiore (diagrammi di Katz, 1990) 224 pz reclutati con criteri clinici-neurofisiologici internazionali (AAN, 1993; AAEM, 2002); 111 inclusi dopo esclusione di altre patologie Severità dei sintomi: score 1-5 (1 = assenti, 5 = molto severi) (BCTQ, 1993) Grading neurofisiologico (AAEM, 2002): score 1-5 (Padua, 1997)

29 Metodi Distribuzione dei sintomi alla mano e all arto superiore (diagrammi di Katz, 1990)

30 MEDIAN DISTRIBUTION 60% of hands GLOVE DISTRIBUTION 35% of hands

31 Clinical, neurographic and BCTQ characteristics of CTS hands, according to symptoms distribution Median (n = 100) Glove (n = 58) Ulnar (n = 7) P Clinical examination Tactile hypaesthesia (yes/no) 50/50 16/42 0/ * Thenar muscles hypasthenia 4.2 (1) ** 4.7 (0.5) ** 4.5 (0.8) * Neurographic severity Total score 2.8 (0.9) ** 2.4 (0.7) ** 2.4 (0.4) * Third finger SNCV (m/sec) 36.3 (7.8) ** 39.9 (8.2) ** 38.5 (6.2) * Third finger SNAP (µv) 13.1 (13.0) ** 20.4 (14.0) ** 22.7 (17.2) * Wrist-thenar DML (ms) 5.2 (1.8) ** 4.3 (1.0) ** 4.8 (1.0) * Thenar muscles CMAP (mv) 10.2 (4.6) ** 12.5 (4.6) ** 11.9 (4.5) 0.01 * BCTQ Symptom Severity Scale Nocturnal pain (1.2) ** 2.6 (1.2) ** 2.6 (0.7) 0.01 * Diurnal pain (1.2) 2.1 (1.3) 2.0 (1.3) 0.56 Numbness (0.7) *** 2.1 (1.0) *** 1.3 (0.4) *** * Tingling sensations (0.8) *** 3.0 (1.0) *** 1.8 (0.4) *** * Subjective hand weakness (1.0) 1.0 (0.5) 1.6 (1.0) 0.52 Clumsiness (1.0) 1.8 (1.2) 1.3 (0.8) 0.36 BCTQ Hand Functional Status (0.6) 1.7 (0.6) 1.5 (0.8) 0.51

32 La diffusione extra-territoriale (glove) è direttamente correlata alla intensità del dolore/disestesie e inversamente correlata al danno nervoso

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34 LESIONE NERVOSA PERIFERICA Conseguenze intraterritoriali nell area denervata SEGNI NEGATIVI (ipoestesia) SEGNI POSITIVI (iperalgesia, allodinia) per sensibilizzazione periferica e centrale Conseguenze extraterritoriali nell area adiacente SEGNI POSITIVI (per sensibilizzazione centrale?)

35 Evidenze sperimentali della diffusione extra-territoriale del dolore La compressione cronica del nervo sciatico provoca allodinia extraterritoriale, nei territori del nervo safeno L allodinia secondaria è sostenuta dal firing delle fibre afferenti lesionate IL dolore extra-territoriale è correlato all incremento EXTRASEGMENTALE di DINORFINA nel midollo spinale (smascheramento di connessioni adiacenti) Tall and Bennett, Pain 1994 Malan et al. Pain 2000

36 Ipotesi di lavoro: la diffusione extraterritoriale può essere sostenuta da meccanismi di sensibilizzazione centrale Iperalgesia extraterritoriale Allodinia tattile Wind-up

37 Subjects & Methods These patients fulfilled clinical & neurographic criteria for CTS (AAN, 1993; AAEM, 2002) Exclusion criteria: neurologic, orthopaedic, rheumatologic, endocrine diseases, renal failure, DM, pregnancy, previous CTS surgery, neurographic abnormalities other than CTS Hand symptoms diagram (Zanette et al., 2006) Neurographic score (Padua et al., 2007) SENSORY PLUS PARAMETRES (D3, D5, TE, FA-volar) Thermal pain threhold: D3 and D5 cold (CPT) and hot (HPT) pain threshold Mechanical pain threshold for pinprick stimuli and dynamic mechanical allodynia Wind-up ratio (D3)

38 Quantitative Sensory Testing (QST) Permette una valutazione quantitativa delle fibre sensoriali A-β,, A-δA e C

39 RECETTORI CUTANEI - STIMOLO TERMICO Recettori a BASSA SOGLIA Recettori ad ALTA SOGLIA 35 >45 < 27 < 20 Freddo fibre Aδ Caldo fibre C Freddo doloroso fibre Aδ Caldo doloroso fibre C, Aδ I NOCICETTORI

40 D3 D5 Riduzione della soglia dolorosa per freddo e caldo in D3 e D5 nei pazienti con distribuzione extraterritoriale IPERALGESIA TERMICA INTRA- ed EXTRATERRITORIALE Zanette et al. / Pain 2010

41 Riduzione della soglia puntoria in D3 e D5 nei pazienti con distribuzione extramediana Riduzione della soglia dolorosa alla pressione nei pazienti con distribuzione extramediana IPERALGESIA ALLA PUNTURA INTRA- ED EXTRATERRITORIALE IPERALGESIA PRESSORIA INTRA- ED EXTRATERRITORIALE Zanette et al. / Pain 2010

42 Aumento wind-up in D3 nei pazienti con distribuzione extramediana Nessuna relazione con la presenza/assenza di diffusione prossimale dei sintomi SENSIBILIZZAZIONE SPINALE OMOSINAPTICA ALTRI MECCANISMI (Es. REFERRED PAIN) Zanette et al. / Pain 2010

43 CONCLUSIONI 1. Iperalgesia intraterritoriale e aumento del wind-up soprattutto nei pazienti con spread dei sintomi 2. Iperalgesia termica e tattile puntoria nei pz con spread anche nei territori non mediano-dipendenti: Iperalgesia extraterritoriale 3. La scarica afferente ectopica a partenza del nervo mediano potrebbe innescare fenomeni di sensibilizzazione spinale in grado di indurre lo smascheramento funzionale di connessioni adiacenti nel midollo spinale

44 Nervo normale Danno cronico del nervo Diffusione extraterritoriale N. Mediano (C7) N. Ulnare (C8) N. Mediano (C7) C8 N. Ulnare

45 DOLORE E SEGNI POSITIVI Fenomeni periferici Disfunzione delle fibre afferenti Effetti sul ganglio sensitivo Effetti sulle fibre integre Cross-talk Fenomeni centrali Sensibilizzazione spinale Modificazioni modulazione discendente Plasticità centrale sovra-spinale