Caso Clinico Il razionale di una scelta terapeutica

Transcript

1 Università degli Studi di Roma La Sapienza Dipartimento di Pediatria Caso Clinico Il razionale di una scelta terapeutica Gabriella Giancane

2 Età 9 anni Anamnesi familiare negativa Recente viaggio in Turchia. Accesso al DEA pediatrico per dolore a piede e caviglia sinistra dopo essere scivolata nella doccia Rx piede e caviglia sin frattura osteocondrale dell astragalo sin bendaggio compressivo (Tubigrip) + divieto di carico Persistente dolore nella sede interessata e zoppia

3 3 mesi dopo Dolore ricorrente alla caviglia sin e alla pressione in sede malleolare bilaterale PCM Comparsa di tumefazione della caviglia sin

4 Quali ipotesi diagnostiche formulereste?

5 Dolore ricorrente e tumefazione caviglia sinistra Causa: Autoimmune: Artrite Idiopatica Giovanile, LES, Vasculite Autoinfiammatoria: IBD, Blau, CRMO Infezioni: Tbc, malattia di Lyme Neoplastica: tumori ossei, leucemia, istiocitosi Vascolare: emangioma sinoviale, emofilia Endocrina: tiroidite, POEMS Metabolica: Fabry, MPS Ortopedica: traumi, lesioni legamenti

6 Quali accertamenti effettuereste?

7 Diagnostica Laboratorio: VES 55 63, PCR 18 24, emocromo, funzionalità epatica e renale normali Interferon e Mantoux negative L II Rx caviglia sin Area osteolitica tibiale sin demarcata da orletto sclerotico L L

8 Si associa dolore al ginocchio destro: ricovero RMN caviglia sinistra: Anomalie di segnale nella metafisi tibiale distale sinistra. Frattura mediale dell astragalo sinistro. Scintigrafia ossea/spect CT scan: multiple aree di ipercaptazione dello scheletro, in particolare a livello della metafisi tibiale sinitra, della metafisi prossimale della tibia destra, della metafisi distale del femore destro, multiple lesioni focali a livello del ginocchio destro, della pelvi e dell anca dx.

9 Diagnostica Eco addome e Rx torace nella norma Consulenza reumatologica: tumefazione del ginocchio dx, dolore alla pressione mediale del piatto tibiale dx, ipotrofia del polpaccio sin>dx. Modesta tumefazione caviglia sin.

10 DD 1. Ostemielite infettiva: - S Aureus - TBC Mantoux e Interferon negativi, RxT normale - Aspergillosi o altro raro in immunocompetente 2. Linfoistiocitosi/leucemia/tumori primitivi e secondari dell osso 3. Osteomielite Cronica Multifocale (CRMO)

11 Biopsia tibiale sinistra 1.Gram test negativo 2.Colturale negativo 3.Micobatterio negativo 5.PCR M. tuberculosis e S aureus negativa Significativo infiltrato infiammatorio con ipervascolarizzazione e aree di devitalizzazione ossea. L infiltrato è composto da linfociti e numerosi neutrofili. In corrispondenza della zona di transizione osteo-cartilaginea, numerosi neutrofili, cellule osteoclastiche giganti e formazioni granulomatose. Nessuna evidenza di displasia o neoplasia.

12 Osteomielite Cronica Multifocale (CRMO)

13 CRMO Malattia autoinfiammatoria dell osso da aberrante attivazione dell immunità innata (criteri King et al 1987, Jansson et al 2007) Anche denominata CNO (chronic non-bacterial osteomyelitis) o chronic non-bacterial osteitis Quando associata a manifestazioni cutanee e articolari prende il nome di SAPHO (Synovitis, acne, pustulosis, hypeostosis, osteitis) Generalmente multifocale e ricorrente Incidenza non nota, F>M, 7-12 aa A volte associata ad artrite psoriatica, AS e IBD

14 CRMO e imaging Rx in fase precoce di malattia possono essere negativi Scintigrafia e, specialmente in età pediatrica, RMN risultano esami di elezione per diagnosi e RMN anche per follow up RMN (STIR) > sensibile nel determinare lesioni precoci (edema) prima che si verifichi il danno erosivo/sclerotico Metafisi delle ossa lunghe maggiormente colpite

15 E la terapia?

16 Nel caso della nostra paziente NSAIDs (Indometacina) NSAIDs + Salazopirina riduzione sintomi e VES A un anno dall esordio: Significativo peggioramento con esacerbazione dei sintomi comparsa di nuove lesioni a livello pubico, ischiatico e del sacro Breve ciclo di terapia steroidea BIFOSFONATI (pamidronato 0.5 mg/kg/die per 3 gg, poi 1 mg/kg per 3 giorni ogni 2-4 mesi)

17 Bifosfonati e CRMO 50 casi riportati in letteratura di efficacia del pamidronato in soggetti con CRMO, CNO o SAPHO trattati con diversi schemi di trattamento: Hospach et al 2010 Miettunen et al 2009 (prospective-study) Gleeson et al 2008 Simm et al 2008 Compeyrot-Lacassagne et al 2007 Ma anche casi di fallimento (nel 20% dei casi) o farmacodipendenza per mantenere remissione (Ferguson et al 2012)

18 La nostra paziente migliora Scomparsa del dolore Completa normalizzazione dei parametri di laboratorio Miglioramento dell imaging Ma dopo 4 cicli terapeutici Nuova riesacerbazione con lesioni RMN: Miglioramento delle lesioni del sacro, ma nuove lesioni a livello dell acetabolo dell anca sinistra, con versamento, a livello dell osso pubico, stabili le lesioni della matafisi prossimale tibiale dx e della tibia distale sinistra, dubbie lesioni ulnari distali a sinistra e della metafisi distale del radio di dx. Clavicole indenni. Conclusione: progressione rispetto all esame precedente.

19 Pz con CRMO con risposta insoddisfacente a bifosfonati

20 Biologici e CRMO Le basi immunologiche della CRMO rimangono sconosciute, ma TNFalfa e IL6 sono stati ritrovati elevati nella maggior parte dei pz (Hedrich et al 2013) Casi in letteratura di pazienti resistenti ad altre terapie, con un ottimo outcome in seguito a trattamento con anti TNF alfa (Deutschmann et al. Successfull treatment of CRMO with TNFalfa blockage. Pediatrics 2005) N pt No response Transient response Remission Etanercept Infliximab Adalimumab pt switch (Ferguson and Sandu. Current Understanding of the Pathogenesis and Management of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis. Curr Rheumatol Rep. 2012)

21 Ruolo dell IL1 IL1 e IL18 fondamentali protagonisti nella patogenesi delle sindromi autoinfiammatorie (Hedrich et al 2013) Casi aneddotici segnalati in letteratura di pazienti con CRMO trattati con Anakinra Pz in remissione per 3 anni con Anakinra Eleftheriou et al Rheumatol 2010 Roderick and Ramanan Adv Exp Med Biol 2013

22 Tornando alla nostra paziente... A 2 anni dall esordio: Adalimumab + MTX Nessun sintomo, eccetto stanchezza PCR 0.5 mg/l, VES 5 mm/h RMN total-body a 3 mesi dall inizio della terapia: netta riduzione della lesione nella metafisi distale del radio dx rispetto all esame precedente e a livello del sacro in S3-S4. sacro a S3 - S4. Diffuse alterazioni metafisarie correlate alla precedente terapia con bifosfonati.

23 Problematiche aperte Bifosfonati Anti-TNFalfa Rischi in età pediatrica: sviluppo scheletrico e fratture del femore Effetti avversi: Osteonecrosi mandibolare e mialgia/febbre Dose minima efficace e schema di terapia non riconosciuti Infezioni Tumori Reazioni nel sito di iniezione o all infusione Casi di esacerbazione cutanea post-infliximab Pochi dati Quanto a lungo? Regime continuo o intermittente?

24 Take home messages Sempre più riconosciute patologie prima considerate rare e di difficile interpretazione Bifosfonati e anti-tnf alfa valide scelte terapeutiche in pazienti con CRMO refrattaria ad altre terapie (NSAIDs e DMARDs), in particolare se complicate da danno strutturale Tuttavia, ad oggi, la terapia della CRMO rimane poco chiara