Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena 18 febbraio 2011 OGGETTO: Verbale riunione 25/01/2011 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Diego Ardissino, Maria Barbagallo, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Marilena Castellana, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Mauro De Rosa, Anna Maria Gazzola, Sergio Maccari, Anna Maria Marata, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Alessandro Navazio, Giovanni Pinelli, Nilla Poncemmi, Italo Portioli, Daniela Riccò, Saverio Santachiara, Nilla Viani. Assenti: Angelo Benedetti, Carlo Cagnoni, Fabio Caliumi, Silvia Chiesa, Roberto Esposito, Giuseppe Longo, Nicola Magrini, Enrico Montanari, Giovanni Pedretti. Sono presenti Silvia Borghesi, Silvia Bessi, Anna Zuccheri, Antonia Delbue, Federica Gradellini e Roberta Giroldini, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 25 Gennaio alle ore presso la Sala della Quercia del Padiglione Ziccardi dell Azienda USL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Progetti di Audit clinico nell ambito di AVEN II. Approvazione del verbale delle riunioni del 30 novembre 2010 e del 15 dicembre 2010 e assunzione delle decisioni relative ai farmaci valutati nella riunione del 15 dicembre III. Valutazione dell inserimento in PT AVEN di: - bivalirudina - metotrexate in siringa preriempita - topotecan orale IV. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci V. Varie ed eventuali Inizia la discussione relativa agli argomenti all ordine del giorno. I. Progetti di Audit clinico nell ambito di AVEN In novembre 2010 si è svolta, su iniziativa del Servizio Politiche del Farmaco, la prima parte del III corso regionale sull Audit clinico, rivolto a Direzioni Sanitarie, medici, farmacisti e infermieri che fanno parte delle Aziende Sanitarie della Regione Emilia Romagna. Molti dei partecipanti al corso sono professionisti che lavorano nelle Aziende USL e Ospedaliere di AVEN e, poiché il corso prevede una fase pratica in cui viene richiesto ai partecipanti di sviluppare un progetto di audit nell ambito della propria realtà lavorativa, si è deciso di illustrare alla CF AVEN i progetti che sono stati proposti e che verranno sviluppati nei prossimi mesi nelle singole aziende. La dr.ssa Giroldini spiega che il corso consiste di 3 incontri, di cui 2 si sono tenuti a Bologna il 3 e il 24 novembre scorso e il terzo avrà luogo approssimativamente a giugno di quest anno. L obiettivo dei primi 2 incontri è stato di fornire ai partecipanti le conoscenze metodologiche per metterli in grado di progettare e condurre un audit clinico. Inoltre, tra il primo e secondo incontro è stato chiesto ai partecipanti di individuare un tema su cui condurre un audit e di sviluppare il relativo progetto. I progetti proposti sono stati i seguenti: - Posizionamento CVC: complicanze immediate e precoci (il tema è stato proposto e verrà sviluppato dal gruppo di colleghi dell Azienda USL di Piacenza) - Terapia empirica con antimicotici sistemici in terapia intensiva (il tema è stato proposto e verrà sviluppato dal gruppo di colleghi delle Aziende USL e Ospedaliero-Universitaria di Modena) - Prescrizione farmaceutica in condizioni di emergenza per ottenere la miorisoluzione nelle pazienti sottoposte ad anestesia generale per taglio cesareo (il tema è stato proposto dalle Aziende Ospedaliere di Reggio Emilia e Parma e dall Azienda USL di Reggio Emilia) Relativamente all ultimo argomento viene osservato che:

2 - la proposta del tema nasce alla luce della esigenza di monitorare l impiego di sugammadex, recentemente incluso nel PT AVEN, in modo da verificare che il suo utilizzo avvenga nel rispetto delle indicazioni per cui il farmaco è stato inserito (vedi verbale della riunione della CF AVEN del aprile 2010) - in questo senso la scelta iniziale di limitare l audit al taglio cesareo in emergenza appare restrittiva, sia per la bassa frequenza con cui tale intervento viene eseguito in anestesia generale che per il fatto che il monitoraggio dell impiego del farmaco deve necessariamente tenere conto di tutte le tipologie di intervento in cui questo è potenzialmente utilizzabile - l Azienda ospedaliera di Parma che partecipa all Audit clinico su sugammadex ha infatti già deciso di includere nell audit tutte le procedure in cui viene attuata la miorisoluzione in modo da comprendere tutte le indicazioni per cui sugammadex potrebbe venire utilizzato Viene, pertanto, proposto di modificare il progetto iniziale di audit estendendo anche per l Az USL e l Azienda OSP di RE alla valutazione di tutte le tipologie di intervento eseguito in emergenza/urgenza in cui si attua la miorisoluzione. Viene fatto presente che per il monitoraggio dell uso di sugammadex è stata predisposta una scheda ad hoc da parte del Gruppo AVEN per i farmaci anestesiologici che nella sua prima versione è già in uso presso le Unità Operative che stanno utilizzando il farmaco. II. Approvazione del verbale delle riunioni del 30 novembre 2010 e del 15 dicembre 2010 e assunzione delle decisioni relative ai farmaci valutati nella riunione del 15 dicembre Nella riunione del 15 dicembre us erano presenti 16 componenti della CF AVEN e non è stato, pertanto, raggiunto il numero legale di 17 membri necessario al fine di poter assumere le decisioni relative agli argomenti all Ordine del Giorno. Poiché erano comunque presenti la metà dei componenti della Commissione, si è proceduto alla discussione rimandando alla prima riunione utile successiva la assunzione delle decisioni. A tal fine è stata predisposta una bozza di verbale della riunione del 15 dicembre us che è stata fornita ai componenti della CF AVEN in modo da condividere le considerazioni emerse durante la seduta. II.a. Approvazione del verbale della riunione del 30 novembre 2010 Il verbale viene approvato all unanimità. II.b. Approvazione del verbale della riunione del 15 dicembre 2010 e assunzione delle decisioni relative ai farmaci valutati nella riunione del 15 dicembre Inizia la lettura della bozza del verbale. Relativamente alla valutazione dell inserimento in PT AVEN di: - associazione precostituita ossicodone + paracetamolo NON APPROVATO Depalgos 28 compresse rivestite da 5 mg, 10 mg e 20 mg di ossicodone mg di paracetamolo; Classe A, RNR, Tabella IID legge 49/2006; N02AA55 Vengono confermate le considerazioni emerse durante la discussione del 15 dicembre us, ovvero: - non sono disponibili studi che abbiano valutato l associazione nel dolore oncologico, nonostante possieda tale indicazione - alla posologia massima riportata nella scheda tecnica di Depalgos per ossicodone (80 mg/die), non è possibile raggiungere la dose massima efficace per il paracetamolo (3-4 g/die); la dose massima raggiungibile non supera,infatti, i mg/die. Specialità di composizione analoga in commercio in altri Paesi contengono un quantitativo per compressa di paracetamolo più elevato (es mg), che consente di raggiungere, alla posologia massima giornaliera, dosi più elevate - la posologia massima riportata per ossicodone risulta comunque la metà di quella prevista per la formulazione a rilascio prolungato che contiene il solo oppioide, pur avendo entrambe le specialità indicazione nel trattamento del dolore grave - negli studi clinici sul dolore associato ad osteoartrosi, l associazione, al dosaggio medio di 20 mg/die di ossicodone, si è dimostrata efficace quanto 20 mg/die del solo ossicodone a rilascio prolungato o quanto l associazione codeina + paracetamolo (120 mg mg/die), entrambi già presenti in PT AVEN

3 Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: sulla base delle evidenze disponibili ed in considerazione del fatto che in PT AVEN sono già presenti sia i singoli principi attivi, ossicodone e paracetamolo, associabili per via orale, che l associazione codeina + paracetamolo, rispetto ai quali ossicodone + paracetamolo non sembra offrire vantaggi in termini di efficacia nel controllo del dolore nè di tollerabilità, la CF AVEN esprime PARERE NON FAVOREVOLE all inserimento dell associazione precostituita nel PT AVEN. Relativamente alla valutazione dell inserimento in PT AVEN di: - dronedarone APPROVATO Multaq 60 compresse rivestite da 400 mg; Classe A RR, PHT Piano terapeutico AIFA; C01BD07 Vengono confermate le considerazioni emerse il 15 dicembre us, ovvero: - nel loro complesso, i risultati degli studi clinici che hanno valutato dronedarone sembrano indicare una efficacia modesta nel ridurre il rischio di recidive di FA - in particolare, nell unico studio di confronto diretto tra i 2 farmaci dronedarone si è dimostrato significativamente meno efficace di amiodarone nel controllo della FA, con una tollerabilità complessivamente sovrapponibile - nell unico studio di confronto diretto fra i due farmaci la frequenza di eventi avversi tiroidei (ipo/ipertiroidismo) è risultata inferiore, ma non assente, nei pazienti trattati con dronedarone rispetto ad amiodarone e questo sembra essere l unico possibile vantaggio - il problema più frequente legato all utilizzo di amiodarone nella pratica clinica sembra essere rappresentato dagli eventi avversi tiroidei. Mentre l ipotiroidismo può comunque essere efficacemente controllato farmacologicamente, l ipertiroidismo indotto dal farmaco comporta inevitabilmente la sua sospensione. Dronedarone, quindi, può avere un ruolo nel trattamento dei pazienti con FA sintomatica che necessitano di un controllo del ritmo, che hanno sviluppato durante il trattamento con amiodarone un ipertiroidismo clinicamente manifesto che ne ha reso necessaria la sospensione - l uso di dronedarone per il controllo della frequenza ventricolare in pazienti con FA non permanente viene considerato di III IV scelta dopo beta bloccanti, calcio antagonisti non diidropiridinici e digitale, o associazioni di questi farmaci - negli studi clinici che hanno valutato il dronedarone si è evidenziato un aumento della creatininemia di incerto significato clinico associato al trattamento. Viene, pertanto, ribadita l importanza del monitoraggio della creatininemia durante il trattamento con dronedaarone. - il Piano Terapeutico AIFA per la prescrizione di dronedarone prevede che venga indicata sia la motivazione per cui dronedarone è stato prescritto sia il motivo per cui non è stato utilizzato l amiodarone. Tra le motivazioni previste per il non utilizzo di amiodarone rientrano anche l alta probabilità di distiroidismo da amiodarone. Viene fatto osservare che tale terminologia non è clinicamente corretta in quanto fortemente imprecisa; le alterazioni della funzionalità tiroidea che comportano un ipotiroidismo danno infatti luogo a problemi clinici di modesta entità e consentono di continuare la terapia in atto aggiungendo una supplementazione di ormone tiroideo. Al contrario la comparsa di un ipertiroidismo necessita della sospensione del trattamento con amiodarone. Nella riunione del 25 gennaio viene, inoltre, osservato che: - successivamente al 15 Dicembre, sono stati riportati alcuni casi di epatite acuta grave in pazienti trattati con dronedarone e che in 2 casi è stato necessario ricorrere al trapianto di fegato. Per questo motivo l EMA ha richiesto che venga eseguito il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti candidati al trattamento con dronedarone e, successivamente ad intervalli periodici nel corso del trattamento. Viene quindi proposto di integrare il paragrafo sulla Sicurezza di dronedarone del verbale includendo le segnalazioni di eventi avversi epatici. Pertanto il paragrafo sulla Sicurezza di dronedarone viene integrato come segue:

4 Gli eventi avversi più frequenti, emersi negli studi che hanno valutato efficacia e sicurezza di dronedarone nella FA, riguardano: il tratto gastroenterico [comuni ( 1/100 e < 1/10 pazienti): diarrea, vomito, nausea, dolori addominali, dispepsia], la cute [comuni: rash cutaneo, prurito; non comuni ( 1/1.000 e < 1/100 pazienti): eritema (inclusi eritema e rash eritematoso), eczema, fotosensibilizzazione, dermatiti allergiche, dermatiti], il sistema nervoso [non comune: disgeusia; raro ( 1/ e < 1/1.000): ageusia]. Sono stati segnalati molto comunemente ( 1/10 pazienti) un aumento della creatininemia (in genere, a partire dal 5 giorno di trattamento) e un allungamento del QTc (> 450 ms. maschi > 470 ms. femmine). 2 Dopo la commercializzazione di dronedarone, nell ambito della sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi di insufficienza epatica grave; in alcuni dei quali si è reso necessario il trapianto di fegato. 1 Di conseguenza, a gennaio 2011 la scheda tecnica di Multaq è stata aggiornata ad includere tale evento avverso e attualmente prevede l obbligo di valutazione della funzionalità epatica nei pazienti candidati al trattamento con dronedarone prima del suo inizio e, successivamente, ogni mese per i primi 6 mesi, quindi al 9 e 12 mese. Dopo il 12 mese, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti periodicamente. Se i livelli di ALT dovessero risultare 3 volte il limite superiore del valore di normalità, è previsto che vengano rimisurati entro ore e, in caso di conferma del risultato, il farmaco dovrà essere sospeso. 1 La decisione della CF AVEN è la seguente: sulla base della documentazione disponibile e delle considerazioni sopra esposte, la CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE all'inserimento del dronedarone in PT AVEN limitatamente al trattamento di pazienti con FA sintomatica che necessitano di un controllo del ritmo e che presentano un anamnesi di ipertiroidismo o un ipertiroidismo in atto in cui si rende clinicamente necessaria la sospensione della terapia con amiodarone. Sulla scorta dei possibili effetti collaterali (es. allungamento del QT, epatiti acute gravi, insufficienza renale) ed in considerazione della possibilità di associare altri farmaci la CF AVEN ritiene che l'utilizzo del dronedarone per il controllo della frequenza ventricolare nei pazienti con FA non permanente sia da limitare a casi eccezionali e che vadano preferiti in questa indicazione beta bloccanti, calcio antagonisti non diidropiridinici e digitale, da soli o in combinazione. Nel decidere a favore dell inserimento in PT AVEN di dronedarone la CF AVEN sottolinea l importanza che i clinici pongano particolare attenzione al rischio della comparsa di eventi avversi epatici gravi correlati all uso del farmaco e si attengano al monitoraggio della funzionalità epatica previsto in scheda tecnica. Si ribadisce, inoltre, l obbligo previsto in scheda tecnica di eseguire il monitoraggio della creatininemia. Bibliografia 1. Nota informativa sul danno epatico grave associato all uso di Multaq (dronedarone). 21 Gennaio Multaq. Scheda tecnica (fonte Codifa) Relativamente alla valutazione delle richieste di inserimento in PT AVEN di: - acido zoledronico 5 mg ev APPROVATO Aclasta 0,05 mg/ml fl 100 ml per uso ev; Classe H, RNRL; M05BA08. Vengono confermate le considerazioni emerse durante la discussione del 15 dicembre us, ovvero: a. relativamente al trattamento del morbo di Paget, in base ai dati disponibili acido zoledronico 5 mg ev è risultato non inferiore a risedronato nel controllo della malattia (in termini di riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina ossea). La monosomministrazione ev di acido zoledronico sembra associarsi a una normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina nel lungo termine (dati a 18 mesi dalla somministrazione). Nessun endpoint hard è stato valutato b. per quanto riguarda il trattamento dell osteoporosi:

5 - acido zoledronico 5 mg in monosomministrazione ev annuale si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre il rischio di fratture vertebrali in pazienti con osteoporosi postmenopausale e il rischio di una nuova frattura in pazienti (uomini e donne in postmenopausa) con pregressa frattura d anca da trauma lieve; - nell unico studio in cui acido zoledronico 5 mg ev è stato confrontato con alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale in donne in post-menopausa con densità minerale ossea bassa (T score -2,0) già trattate con alendronato per via orale per almeno 1 anno, si è dimostrato non inferiore nell aumentare la densità minerale ossea (un endpoint surrogato); - nei pazienti (uomini e donne) con osteoporosi associata al trattamento a lungo termine con glucocorticoidi a dosi equivalenti a 7,5 mg/die di prednisolone, acido zoledronico si è dimostrato non inferiore a risedronato in termini di aumento della densità minerale ossea mentre la frequenza di fratture vertebrali, che rappresentava un esito secondario valutato nello studio è risultata bassa e non significativamente diversa per i 2 trattamenti - gli studi di confronto verso altri bifosfonati, quindi, sono esclusivamente studi di non inferiorità su endpoint surrogati; gli endpoint clinicamente rilevanti sono stati valutati solo come esiti secondari - non sono disponibili studi che abbiano valutato l efficacia di acido zoledronico ev sulla riduzione del rischio di nuove fratture in pazienti in cui si è verificata una ri-frattura in corso di terapia con un bifosfonato orale - tutti gli studi che hanno valutato l efficacia dei bifosfonati nell osteoporosi hanno previsto l assunzione da parte dei pazienti di una supplementazione quotidiana di calcio (in genere 1-1,5 g/die) e vitamina D (in genere UI/die) e non è nota l efficacia dei bifosfonati somministrati da soli. - il trattamento con bifosfonati orali è gravato da eventi avversi, in particolare a carico del tratto gastrointestinale (es. esofagite), che sono non di rado responsabili di scarsa compliance da parte del paziente. Il ranelato di stronzio e il raloxifene per via orale rappresentano possibili alternative alla terapia con bifosfonati, anche se non sono disponibili studi di confronto testa a testa che ne abbiano valutato l efficacia relativa. Non è noto come l acido zoledronico ev si ponga rispetto a queste ulteriori opzioni terapeutiche poiché non sono disponibili studi di confronto diretto. - il trattamento con acido zoledronico ev sembra essere gravato da un aumentata frequenza di fibrillazioni atriali gravi - poiché la patogenesi dell aumentato rischio di frattura da glucocorticoidi riconosce una prima fase di eccessivo riassorbimento (circa 3 mesi), seguita da una fase in cui predomina la riduzione di osteosintesi, su un piano (puramente) teorico, in attesa di verifiche cliniche adeguate, si potrebbe ottimizzare la strategia preventiva impiegando un trattamento antiriassorbitivo nella prima fase, seguito da un agente in grado di stimolare la formazione di nuovo osso come la teriparatide. Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: La CF AVEN sulla base delle evidenze disponibili esprime PARERE FAVOREVOLE all inserimento in PT AVEN di acido zoledronico 5 mg ev in somministrazione unica per l indicazione trattamento del morbo di Paget osseo in pazienti adulti. Per quanto riguarda l indicazione nel trattamento dell osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell anca da trauma lieve e nel trattamento dell osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi in donne in post-menopausa ed in uomini ad aumentato rischio di frattura, la CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE all inserimento in PT AVEN di acido zoledronico 5 mg ev in monosomministrazione annuale limitatamente al trattamento dei pazienti con controindicazione clinica o documentata intolleranza ai bifosfonati orali. In tali condizioni il clinico dovrà comunque considerare le possibili alternative all acido zoledronico, in coerenza con le indicazioni previste dalla nota 79. Il verbale così modificato, viene definitivamente approvato e fa parte integrante del presente. III. Valutazione dell inserimento in PT AVEN di:

6 - bivalirudina PARERE FAVOREVOLE AD INVIARE ALLA CRF LA RICHIESTA DI ALLARGAMENTO DELLE INDICAZIONI PER CUI IL FARMACO E ATTUALMENTE INSERITO IN PTR Angiox 10 fiale ev da 250 mg; Classe H OSP; B01AE06 Non è pervenuta alcuna richiesta formale di inserimento in PT AVEN, tuttavia la bivalirudina era presente nei PTP di: 1. Parma senza limitazioni alla prescrizione 2. Modena, con le seguenti limitazioni: uso destinato esclusivamente ai pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica con: - anamnesi positiva per reazione allergica ad eparina e/o GP IIb/IIIa; - precedenti episodi di trombocitopenia indotta da eparina e/o GP IIb/IIIa e con RMP Note della Segreteria Scientifica: Angiox è stato approvato con procedura centralizzata EMA del 20 settembre 2004 ed è in commercio in Italia dalla metà di ottobre Inizialmente il farmaco era autorizzato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI). Successivamente (2007 e 2009) ne è stata autorizzata l estensione delle indicazioni alla PCI primaria in pazienti adulti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) e al trattamento dei pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) sottoposti ad intervento di urgenza ed immedato. Pertanto, Angiox è attualmente autorizzato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario e per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato. Deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel. 1 La bivalirudina è un inibitore diretto e specifico della trombina (fattore IIa) che si lega sia al sito catalitico sia all esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo. Pertanto, la bivalirudina inibisce tutti gli effetti della trombina. 1 In base alle indicazioni autorizzate il farmaco può essere utilizzato in 3 scenari clinici, a cui corrispondono diverse posologie 1 : a. pazienti con cardiopatia ischemica cronica (non IMA) candidati a PCI programmata Posologia: bolo endovenoso di 0,75mg/kg (dopo coronarografia), seguito subito dopo dall infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/h almeno per la durata della procedura. Secondo la scheda tecnica, l infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo la PCI, come da esigenze cliniche. b. pazienti con SCA / NSTEMI candidati a PCI primaria c. pazienti con SCA / STEMI candidati a PCI primaria Posologia per i pazienti degli scenari b e c: bolo ev di 0,1 mg/kg, seguito dall infusione endovenosa di 0,25 mg/kg/h prima della coronarografia. Successivamente alla coronarografia: o se il paziente viene sottoposto a PCI: (prima della PCI) va somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg, mentre (durante la PCI) la velocità di infusione va portata a 1,75 mg/kg/h Dopo la PCI: è possibile proseguire l infusione alla velocità di 0,25 mg/kg/h per un periodo che va da 4 a 12 ore o se il paziente viene sottoposto a CABG: continua l infusione ev alla velocità di 0,25 mg/kg/h fino ad 1 ora prima dell intervento o se il paziente viene sottoposto a terapia medica: può continuare l infusione ev alla velocità di 0,25 mg/kg/h fino a 72 h

7 In base a studi in vitro, la bivalirudina non dà luogo ad interazioni farmacodinamiche con gli inibitori dell aggregazione piastrinica (es. acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatide o tirofiban). 1 In ragione del suo meccanismo d azione, ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento dall uso combinato con anticoagulanti (es. eparina, warfarin, trombolitici o agenti antipiastrinici). Pertanto la scheda tecnica riporta di monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell emostasi quando la bivalirudina è combinata con un inibitore dell aggregazione piastrinica o con un anticoagulante. 1 Bivalirudina è stata inclusa in PTR per la prima indicazione autorizzata, ovvero come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI) mentre sono da valutare le indicazioni autorizzate successivamente. La CF AVEN si propone, pertanto, di valutare se richiedere o meno alla CRF l allargamento delle indicazioni registrate del farmaco in PTR. Le seguenti tabelle riportano una valutazione dei costi associati all utilizzo di bivalirudina verso l associazione di un eparina a basso peso molecolare + un inibitore della GPIIb/IIIa. I costi sono calcolati sul prezzo ospedaliero praticato ad AVEN e per un paziente del peso medio di 80 kg: p.a Unità posologica Prezzo ospedaliero con iva Bivalirudina fl mg Fondaparinux fl 2,5mg 1,88 enoxaparina fl 8000 U (80 mg) 0,55 Eparina UFH fl U /5ml 3,3 Abciximab fl 10mg 255 Tirofiban fl mg 12,5 175 Eptifibatide fl mg Eptifibatide fl mg 20 20,2 Principio attivo Posologia Costo totale Bivalirudina 60mg bolo+140 mg in infusione 355 [ +1065] (1 h) [ mg x inf. di 4 h] Abciximab (+ eparina UFH)* Eptifibatide (+ eparina UFH)* 20mg bolo+ 7,2mg inf. (12 h) [ [ + 255] 7,2mg x altre 12 h] 28,8mg 2 boli + 691mg inf. (72 h) 640 [ + 212] [+ 230 mg x altre 24 h] Tirofiban (+ eparina 0,96mg bolo + mg 23,04 inf. UFH)* (48 h) [ + mg 27,36] 350 [ + 525] * i costi relativi alla somministrazione di eparina non sono stati conteggiati in quanto non incidono sui costi complessivi Analisi delle evidenze disponibili La ricerca bibliografica effettuata ha reperito 2 articoli all interno dei principali bollettini indipendenti sui farmaci 2-3, che tuttavia risalgono al 2006 e pertanto non valutano le indicazioni autorizzate successivamente.

8 Per quanto riguarda la ricerca sulle banche dati PubMed e Cochrane Library, si sono ottenuti 93 RCT e 2 revisioni sistematiche non Cochrane. a Quattro studi hanno valutato l efficacia della bivalirudina rispetto ad eparina con/senza un inibitore della GP IIb/IIIa in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta: 1. Lo studio REPLACE-1 è un RCT pilota, multicentrico, in aperto, di non inferiorità, condotto in preparazione dello studio REPLACE-2. REPLACE-1 ha arruolato pazienti sottoposti a PCI in urgenza o in elezione. 4 L obiettivo era di valutare l efficacia di bivalirudina (bolo ev 0,75 mg/kg seguito dall infusione alla velocità di 1,75 mg/kg/h) rispetto a eparina [bolo ev U/kg seguito da ulteriori boli in modo da mantenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) di sec.]. I criteri di esclusione comprendevano una o più delle seguenti condizioni: l infarto acuto del miocardio (IMA) in atto; la presenza di fattori di rischio di aumentato sanguinamento, l uso di eparina non frazionata (UFH) nelle precedenti 6 ore (a meno che aptt a 2 ore dalla randomizzazione 50 sec), l uso di eparine a basso peso molecolare (LMWH) nelle precedenti 12 ore, l uso di abciximab nei precedenti 7 giorni, di eptifibatide/tirofiban nelle precedenti 12 ore. Tutti i pazienti arruolati sono stati trattati con aspirina; nei pazienti per i quali era pianificato l impianto di uno stent veniva raccomandata la somministrazione di clopidogrel (300 mg, seguiti da 75 mg/die per almeno 30 giorni dopo la procedura). La scelta se impiegare o meno un inibitore della GP IIb/IIIa è stata lasciata all emodinamista ed è stata presa prima della randomizzazione. Gli inibitori della GP IIb/IIIa sono stati utilizzati nel 71,1% dei pazienti randomizzati a bivalirudina e nel 72,5% dei pazienti randomizzati ad eparina. L esito primario di efficacia era rappresentato da un endpoint composito costituito da morte, infarto acuto del miocardio (IMA), ripetizione dell intervento di rivascolarizzazione prima della dimissione o entro 48 ore dalla randomizzazione (a seconda di quale dei 2 eventi si verificava per primo). E stata, inoltre, valutata la frequenza di sanguinamenti maggiori (il sanguinamento maggiore era definito come sanguinamento intracranico, intraoculare, retro peritoneale o sanguinamento clinicamente manifesto che ha comportato una riduzione dei livelli di emoglobina di oltre 3 g/dl o che ha reso necessaria la trasfusione di almeno 2 U di sangue). La non inferiorità è stata valutata sulla popolazione ITT; il margine di non inferiorità non è stato indicato nel report dello studio. La bivalirudina è risultata non inferiore ad eparina relativamente all esito primario, che è stato raggiunto dal 6,9% dei pazienti nel gruppo trattato con eparina vs il 5,6% dei pazienti nel gruppo trattato con bivalirudina; mentre per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti maggiori la differenza tra i 2 bracci non è risultata statisticamente significativa. 2. Nello studio REPLACE-2, un RCT multicentrico, in doppio cieco, di non inferiorità; pazienti adulti sottoposti a PCI urgente o programmata sono stati randomizzati a ricevere bivalirudina (bolo ev 0,75 mg/kg seguito dall infusione alla velocità di 1,75 mg/kg/h) con o senza la somministrazione concomitante di un inibitore della GP IIb/IIIa (somministrato al 7,2% dei pazienti) o di eparina (bolo ev 65 U/kg) associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa. 5 I criteri di esclusione comprendevano: le PCI condotte in pazienti con IMA in atto, la presenza di ipertensione arteriosa non controllata (> 180/110 mmhg), la presenza di una stenosi della coronaria principale di sinistra > 50% non protetta dall impianto di bypass, la gravidanza, una PCI nel mese precedente o pianificata nel successivo, un sanguinamento interno in atto, diatesi emorragica, chirurgia, trauma o sanguinamento del tratto gastrointestinale o genitourinario nelle 6 settimane precedenti, un precedente sanguinamento intracranico o la presenza di anomalie strutturali, una conta piastrinica < 100x10 3, insufficienza renale, la dialisi, il trattamento con warfarin, l uso di eparina non frazionata (UFH) nelle precedenti 6 ore (a meno che aptt a 2 ore dalla randomizzazione 50 sec), di eparine a basso peso molecolare (LMWH) nelle precedenti 12 ore, di abciximab nei precedenti 7 giorni, di eptifibatide/tirofiban nelle precedenti 12 ore. L esito primario di efficacia era rappresentato da un endpoint composito (misurato entro 30 giorni dalla randomizzazione) e costituito da: morte, IMA, ischemia miocardica grave con necessità di ricorrere ad una rivascolarizzazione urgente chirurgica o mediante PCI, la comparsa di sanguinamento maggiore durante il ricovero. L esito secondario era rappresentato dall endpoint composito costituito da: morte, infarto del miocardio, rivascolarizzazione urgente entro 30 giorni. a Stringhe utilizzate per la ricerca su PubMed: bivalirudin[mesh], limiti: Humans, RCT.

9 E stata, inoltre, valutata la frequenza di sanguinamenti maggiori definiti con 2 differenti criteri: 1. si considerava un sanguinamento maggiore: un sanguinamento intracranico, intraoculare, retro peritoneale o un sanguinamento clinicamente manifesto che ha comportato una riduzione dei livelli di emoglobina di oltre 3 g/dl, una riduzione dei livelli di emoglobina di oltre 4 g/dl senza evidenza clinica di sanguinamento o un sanguinamento che ha reso necessaria la trasfusione di almeno 2 U di sangue) 2. secondo i criteri TIMI. L obiettivo dello studio era quello di valutare la non inferiorità di bivalirudina con l aggiunta discrezionale di un inibitore della GP IIb/IIIa rispetto ad eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa (l attuale standard terapeutico in questo set di pazienti) e la superiorità verso la sola eparina relativamente all esito primario. Il margine di non inferiorità per l esito primario è stato fissato al limite superiore del 95% IC del valore calcolato per l OR bivalirudina vs eparina, pari a -0,92. L esito primario è stato raggiunto dal 10,0% dei pazienti trattati con eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa vs il 9,2% dei pazienti trattati con la sola bivalirudina, con un OR di 0,92 (95% CI da 0,77 a 1,09) mentre il confronto con la sola eparina ottenuto mediante un calcolo ha mostrato un OR bivalirudina vs eparina di 0,62 (95% CI da 0,47 a 0,82). Pertanto, sono risultate dimostrate sia la non inferiorità vs eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa che la superiorità vs la sola eparina. L esito secondario è stato raggiunto dal 7,1% dei pazienti trattati con eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa vs il 7,6% dei pazienti trattati con bivalirudina (OR 1,09, 95% CI da 0,90 a 1,32), mentre il confronto con la sola eparina ottenuto mediante un calcolo ha mostrato un OR bivalirudina vs eparina di 0,61 (95% CI da 0,44 a 0,83). Pertanto, sono risultate dimostrate sia la non inferiorità vs eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa che la superiorità vs la sola eparina anche relativamente all esito secondario. La frequenza di sanguinamenti maggiori è risultata significativamente inferiore con bivalirudina (2,4% vs 4,1%). 3. Lo Studio ACUITY è un RCT multicentrico, in aperto, di non inferiorità che ha valutato l efficacia di bivalirudina, con o senza un inibitore della GP IIb/IIIa rispetto a UFH o enoxaparina associate ad un inibitore della GP IIb/IIIa, in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (SCA). 6 I criteri di esclusione erano rappresentati da: IMA con innalzamento del tratto ST (STEMI) o shock, diatesi emorragica, sanguinamento maggiore nelle 2 settimane precedenti l episodio anginoso, trombocitopenia, una clearance creatinina < 30ml/min, il recente uso di abciximab, warfarin, fondaparinux, agenti fibrinolitici, bivalirudina, la somministrazione di almeno 2 dosi di una LMWH, un anamnesi di allergia ai farmaci somministrati nello studio o ai mezzi di contrasto iodati non controllabile farmacologicamente. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - eparina non frazionata (bolo ev 60 UI/kg seguiti dall infusione di 12 UI/kg/h per ottenere un aptt di sec prima dell angiografia e un ACT di sec durante la PCI) o enoxaparina (1 mg/kg x 2/die prima dell angiografia + un bolo ev di 0,3 mg/kg o di 0,75 mg/kg a seconda che l ultima iniezione sc fosse stata praticata 8 o 16 ore prima della PCI) + un inibitore della GP IIb/IIIa - bivalirudina (bolo ev 0,1 mg/kg seguito dall infusione di 0,25 mg/kg/h, con inizio prima dell angiografia e somministrazione di un ulteriore bolo di 0,5 mg/kg, seguito dall aumento della velocità di infusione a 1,75 mg/kg/h prima della PCI) ± un inibitore della GP IIb/IIIa. Gli esiti primari erano rappresentati da: 1. un esito composito a 30 giorni, il composite ischemia endpoint, formato da mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio, rivascolarizzazione non prevista per ischemia 2. frequenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni non correlati alla procedura di CABG [definiti come un sanguinamanto intracranico o intraoculare, un emorragia al sito di accesso che richieda un intervento, un ematoma di almeno 5cm, una riduzione dei livelli di emoglobina (Hb) di almeno 4g/dl senza, o di almeno 3 g/dl con, causa evidente di sanguinamento, la necessità di reintervento per emorragia o di una trasfusione 3. un net clinical outcome endpoint rappresentato dalla combinazione degli altri 2 esiti Lo studio aveva l obiettivo di dimostrare la non inferiorità di bivalirudina ± un inibitore della GP IIb/IIIa rispetto ad UFH/enoxaparina + un inibitore della GP IIb/IIIa. Il margine di non inferiorità per la differenza tra trattati e controllo attivo è stato fissato per i 3 esiti rispettivamente a: 1,825% per l esito 1, 1,425% per l esito 2,

10 2,925% per l esito 3 Se la non inferiorità era dimostrata era dichiarato nel protocollo dello studio che sarebbe stata valutata anche la superiorità. L analisi è stata condotta sia nella popolazione ITT che per protocol (PP). Risultati relativi all associazione di bivalirudina + un inibitore della GP IIb/IIIa: l associazione è risultata non inferiore rispetto a UFH/enoxaparina + un inibitore della GP IIb/IIIa relativamente a tutti gli esiti primari valutati: 1. composite ischemia end point: 7,7% vs 7,3%, rispettivamente (RR 1,07, 95% CI da 0,92 a 1,23) 2. major bleeding: 5,3% vs 5,7%, rispettivamente (RR 0,93, 95% CI da 0,78 a 1,10) 3. net clinical outcome: 11,8% vs 11.7%, rispettivamente (RR 1,01, 95% CI da 0,90 a 1,12) Risultati relativi a bivalirudina da sola: bivalirudina da sola si è dimostrata non inferiore a UFH/enoxaparina + un inibitore della GP IIb/IIIa relativamente al composite ischemia end point e superiore relativamente alla frequenza di sanguinamenti maggiori e al net clinical outcome: 1. composite ischemia endpoint: 7,8% vs 7,3%, rispettivamente (RR 1,08 95% CI da 0,93 a 1,24) 2. major bleeding: 3,0% vs 5,7%, rispettivamente (RR 0,53 95% CI da 0,43 a 0,65) 3. net clinical outcome: 10,1% vs 11,7%, rispettivamente (RR 0,86 95% CI da 0,77 a 0,97) 4. Lo studio HORIZONS-AMI è un RCT multicentrico, in aperto, di non inferiorità che ha valutato l efficacia e la sicurezza di bivalirudina rispetto a eparina associata ad un inibitore della GP IIb/IIIa in pazienti adulti con infarto del miocardio con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario. 7 I criteri di esclusione principali comprendevano: la presenza di controindicazioni ai farmaci in studio; la somministrazione di trombolitici, bivalirudina, inibitori della GP IIb/IIIa, di una LMWH o di fondaparinux durante il ricovero per l IMA, (era invece permesso l arruolamento di pazienti che avevano ricevuto UFH), un trattamento in atto con warfarin, una diatesi emorragica/presenza di coagulopatie, trombocitopenia da eparina, la presenza di una massa cerebrale, aneurisma vascolare, ictus o TIA nei 6 mesi precedenti, un sanguinamento gastrointestinale o genitourinario nei 2 mesi precedenti, chirurgia maggiore nelle 6 settimane precedenti, una conta piastrinica < /mm 3, livelli di emoglobina < 10 g/dl, la painificazione di un intervento chirurgico maggiore in elezione che richiede l interruzione del trattamento con tienopiridine nei 6 mesi successivi all arruolamento, l impianto di uno stent coronarico nei 30 giorni precedenti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere: - bivalirudina (bolo ev 0,75 mg/kg seguito dall infusione di 1,75 mg/kg/h - UFH (bolo ev di 60 UI/kg, seguito da ulteriori boli per mantenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) di sec.) + un inibitore della GP IIb/IIIa Nel gruppo trattato con bivalirudina era permessa la somministrazione di un inibitore della GP IIb/IIIa esclusivamente nei pazienti con complicanze (mancata ripresa del flusso o presenza di trombo gigante adiacente lo stent o nel vaso coronarico in assenza di ostruzione meccanica ovvero dopo PCI). Tutti i pazienti hanno ricevuto aspirina (324 mg per os o 500 mg ev in Pronto Soccorso, poi mg/die per os per tutta la durata del ricovero in ospedale; mg/die in terapia di mantenimento) e clopidogrel (dose di carico: mg prima della coronarografia, poi 75 mg/die per almeno 6 mesi) o ticlopidina, in caso di allergia a clopidogrel. Gli esiti primari, valutati a 30 giorni, erano rappresentati da: 1. un esito combinato (net clinical outcome) che includeva i sanguinamenti maggiori e gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (morte, reinfarto, rivascolarizzazione per ischemia, ictus, sanguinamento maggiore); 2. frequenza di sanguinamenti maggiori valutati secondo: - i criteri dello studio [ovvero definiti come: emorragia intracranica o intraoculare, sanguinamento al sito di accesso con ematoma di almeno 5 cm che richieda intervento; riduzione dei livelli di emoglobina (Hb) di almeno 4g/dl se senza - o di almeno 3 g/dl con - causa evidente di sanguinamento; reintervento per emorragia; necessità di trasfusione di sangue] - secondo i criteri TIMI - secondo i criteri GUSTO Lo studio aveva l obiettivo di testare la non inferiorità e, se dimostrata, la superiorità di bivalirudina rispetto ad UFH + inibitore della GP IIb/IIIa relativamente ad entrambi gli esiti primari. I margini di non

11 inferiorità per la differenza tra i 2 trattamenti sono stati fissati, rispettivamente a -3,2% per il net clinical outcome e a -1% per i sanguinamenti maggiori. A 30 giorni, la bivalirudina in realtà è risultata superiore a UFH + inibitore della GP IIb/IIIa relativamente al net clinical outcome: la frequenza con cui l esito si è verificato è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina (9,2% vs 12,1%, rispettivamente; RR 0,76, 95% CI da 0,63 a 0,92). L effetto è imputabile alla frequenza di sanguinamenti maggiori che è risultata significativamente inferiore con bivalirudina (4,9% vs 8,3%; RR 0,60, 95% CI da 0,46 a 0,77), mentre la frequenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori non ha raggiunto la significatività statistica (5,4% con bivalirudina vs 5,5% con UFH + inibitore della GP IIb/IIIa, RR 0,99, 95% CI da 0,76 a 1,30). Nel sottogruppo di pazienti in cui è stato impiantato uno stent, la frequenza complessiva a 30 giorni di trombosi dello stent non è stata significativamente diversa tra i 2 trattamenti (2,5% con bivalirudina vs 1,9% con UFH + inibitore della GP IIb/IIIa). La frequenza di riocclusione dello stent entro le prime 24 ore è stata significativamente più frequente con bivalirudina (1,3% dei pazienti vs 0,3% con il trattamento di confronto), mentre è stata significativamente meno frequente la riocclusione nel periodo successivo (1,2% vs 1,7% con UFH + inibitore della GP IIb/IIIa). Discussione: Durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze scientifiche sono emerse le seguenti considerazioni: - la terapia antitrombotica è efficace nel ridurre il rischio di morte nei pazienti con sindromi coronariche acute. Tuttavia tanto più la terapia antitrombotica è aggressiva tanto più aumenta il rischio di sanguinamento, soprattutto in presenza di fattori che espongono il paziente ad un maggior rischio emorragico. - la comparsa di sanguinamento grave durante l ospedalizzazione e la necessità di ricorrere ad una trasfusione, così come l ospedalizzazione per anemia sono tutti fattori indipendenti per un aumentato rischio di mortalità - negli studi, bivalirudina si è dimostrata superiore ad un eparina + inibitore della GP IIb/IIIa nel ridurre la frequenza di sanguinamenti maggiori nei pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a PCI, questo può rappresentare un vantaggio nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento sottoposti a PCI - nello studio HORIZONS-AMI i pazienti trattati con bivalirudina hanno avuto una frequenza significativamente maggiore di riocclusioni dello stent entro 24 ore rispetto a quelli trattati con UFH + inibitore della GP IIb/IIIa. Questo è almeno in parte dovuto al fatto che la copertura con clopidogrel con lo schema terapeutico in uso non è sufficiente e pertanto se la somministrazione di bivalirudina è ritardata, il rischio di riocclusione è maggiore che con eparina + un inibitore della GP IIb/IIIa. Inoltre, 2/3 dei pazienti erano stati trattati con eparina prima della randomizzazione e pertanto il dato non è conclusivo rispetto agli effetti di bivalirudina realmente utilizzata da sola in quanto è stato affernato che l eparina è in grado di attivare il fattore piastrinico. Per quanto riguarda la minor frequenza di eventi emorragici, è stato osservato che non è esplicitato il tipo di emorragia e il tipo di accesso vascolare. - nello studio ACUITY la riduzione dei sanguinamenti maggiori con bivalirudina dipende perlopiù da una riduzione dei sanguinamenti al sito di accesso. Va ricordato che nello studio è stato utilizzato l accesso femorale nella maggior parte dei pazienti (infatti, solo nel 5,8% dei pazienti è stato utilizzato l accesso radiale) 8 mentre oggi si utilizza in prevalenza l accesso radiale nelle procedure di PCI. Esiste, pertanto, un problema di trasferibilità di questo dato - attualmente, le principali Linee Guida indicano di non iniziare alcun trattamento (fatta eccezione per l aspirina) nelle SCA senza aver prima definito il rischio ischemico e quello emorragico del singolo paziente e il tipo di trattamento a cui sottoporlo, in particolare va tenuto conto del tempo che può intercorrere tra l evento acuto e l accesso all emodinamica - è opportuno stratificare i pazienti con SCA / NSTEMI / STEMI da sottoporre a PCI primario (in emergenza/urgenza) sulla base dei fattori di rischio individuali (es. età, sesso, peso, insufficienza renale, livelli di emoglobina) al fine di definire se prevalga il rischio emorragico piuttosto che trombotico. In particolare si possono identificare 3 diversi scenari clinici: a. pazienti a maggior rischio ischemico b. pazienti a maggior rischio emorragico c. pazienti con rischio ischemico/emorragico intermedio - va inoltre puntualizzato che, mentre i pazienti con STEMI presentano sempre indicazione alla PCI in emergenza/urgenza, per i pazienti con SCA / NSTEMI la coronarografia non necessariamente dovrà

12 essere eseguita in emergenza/urgenza e che gli interventi in emergenza/urgenza possono essere eseguiti solo nei centri cardiologici Hub Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: alla luce delle evidenze disponibili, la CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE all allargamento delle indicazioni limitatamente ai seguenti quadri clinici: - infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) oppure - angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) solo quando sottoposti a PCI in emergenza/urgenza (in un centro Hub) e in presenza di un elevato rischio emorragico. Ritiene, quindi, che il farmaco NON debba essere utilizzato: - in pazienti con NSTEMI nei quali la PCI viene differita. - nei pazienti con elevato rischio emorragico sottoposti a PCI quando è già in atto un trattamento anticoagulante. Invierà, pertanto, alla CRF LA RICHIESTA DI ALLARGAMENTO DELLE INDICAZIONI per cui bivalirudina è inserita in PTR alle condizioni sopraindicate. Bibliografia 1. Angiox. Scheda tecnica. Fonte: Codifa (accesso gennaio 2011). 2. Bivalirudina. Dialogo sui Farmaci 2006; 1: Bivalirudina. Scheda UVEF 16 gennaio Lincoff MA et al. Comparision of bivalirudin versus heparin during percutaneous coronary interventiuon (the Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events [REPLACE]-1 Trial). Am J Cardiol 2004; 93: Lincoff MA et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intrevention. REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003; 289: Stone GW et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355: StoneGW et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: Stone GW (reply to Bonvini RF et al. Letter to Editor) N Engl J Med 2007; 356(10): metotrexate 50 mg/ml in siringa preriempita per uso sottocutaneo APPROVATO Reumaflex 4 siringhe preriempite 7,5 mg/0,15 ml, 10 mg/0,2 ml, 15 mg/0,3 ml, 20 mg/0,4 ml, 25 mg/0,5 ml con ago sottocutaneo fisso; Classe A RNR; L01BA01 Le richieste di valutazione sono pervenute da: - Dr.ssa Gilda Sandri U.O. Reumatologia Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Modena (ottobre 2010) - Dr. Carlo Salvarani - U.O. Reumatologia Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia (ottobre 2010) In entrambe le richieste le indicazioni per cui viene proposto l inserimento della formulazione per uso sottocutaneo di metotrexate coincidono con quelle registrate, ovvero: - trattamento dell artrite reumatoide attiva in pazienti adulti - trattamento della psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi e artrite psoriasica grave in pazienti adulti. La posologia proposta coincide con quella registrata: la posologia iniziale è di 7,5 mg una volta alla settimana, aumentabile gradualmente in base alla risposta e alla tollerabilità fino ad un massimo di 25 mg alla settimana. La scheda tecnica riporta che dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità. Una volta raggiunto l effetto terapeutico desiderato la dose deve essere ridotta alla minima efficace per il mantenimento. 1 Le motivazioni alla base delle richieste possono essere sintetizzate come segue: - metotrexate rappresenta il farmaco di prima linea per il trattamento della artrite reumatoide (AR) attiva - la formulazione per uso sottocutaneo (sc) garantisce una maggior compliance rispetto alla formulazione intramuscolare (im), in quanto disponibile in siringa pronta all uso, con minimi volumi di iniezione (la concentrazione del principio attivo, di 50 mg/ml, è pari a 5 volte quella della soluzione per somministrazione im) - è disponibile un dosaggio aggiuntivo di 25 mg, non presente per la via im

13 - la formulazione in siringa preriempita garantisce maggior sicurezza durante la somministrazione (sistema back stop che impedisce la fuoriuscita del principio attivo in caso di incauta manovra durante la procedura iniettiva; ogni dosaggio è identificato da codice colore diverso) Le richieste riportano entrambe una stima dei pazienti da trattare per anno che è pari a pazienti/anno nella prima, mentre nella seconda di pazienti/anno ovvero i pazienti che afferiscono al Centro che ha effettuato la richiesta e che vengono caratterizzati come pazienti in terapia con anticoagulanti orali (nei quali è controindicata la somministrazione im) o con patologie gastrointestinali. Note della Segreteria Scientifica: Reumaflex è stato autorizzato con procedura nazionale ed è in commercio in Italia da dicembre La formulazione di metotrexate per somministrazione sottocutanea (sc) è stata recentemente (novembre 2010) inclusa in PTR al fine di rendere disponibile un altra via di somministrazione, prevista dalle Linee Guida terapeutiche Trattamento sistemico dell artrite reumatoide nell adulto, con particolare riferimento ai farmaci biologici. In PT AVEN metotrexate è presente come formulazione per somministrazione orale, im ed ev. Le tabelle seguenti riassumono le formulazioni di metotrexate disponibili in commercio oltre a Reumaflex e le loro indicazioni terapeutiche: Nome del farmaco e dose Indicazioni terapeutiche autorizzate Methotrexate 2,5 mg compresse, 10 mg/1,33 ml; 7,5 mg/1 ml 15 mg/2 ml e 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso im ev Trattamento della leucemia acuta; coriocarcinoma della donna Trattamento dell artrite reumatoide, dell artrite reumatoide giovanile poliarticolare e dell artrite psoriasica dell adulto, in caso di intolleranza o risposta Classe A, RNR inadeguata alla terapia di prima linea*; controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia* *la somministrazione parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presenti le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati. Methotrexate Soluzione iniettabile ev: 50 mg/2 ml, 500 mg/20 ml, 1 g/10 ml 5 g/50 ml Trattamento del carcinoma della mammella, del coriocarcinoma e affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide. In mono o polichemioterapia, per il trattamento di Classe H sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide di testa e collo Nome del farmaco e dose Metotressato Teva Soluzione inett. 100 mg/ml flac 10 ml e 50 ml 25 mg/ml flac 2 ml e flac 20 ml Im, ev, intratecale, endoarteriosa, intraventricolare Indicazioni terapeutiche autorizzate Trattamento del coriocarcinoma, del corionadenoma destruente e della mola vescicolare o idatiforme. Da solo e in polichemioterapia induce remissioni sui principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi cervicofacciali, carcinoma della mammella, del polmone e della Classe H cervice dell'utero) riuscendo a mantenere tali remissioni anche per lunghi periodi. Trova anche indicazione nelle leucemie acute. Linfosarcoma del bambino in III e IV stadio.