RASSEGNA. Clinica di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti, Ancona 2

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1 RASSEGNA : una reale innovazione o solo una valida seconda scelta? Come districarsi tra linee guida, agenzie regolatorie e pratica clinica quotidiana Alessandro Capucci 1, Federico Guerra 1, Cesare Antenucci 2, Roberto Antonicelli 3, Paolo Bocconcelli 4, Giuseppe Boriani 5, Paolo Busacca 6, Nino Ciampani 7, Stefano Della Casa 8, Domenico Gabrielli 9, Marcello Galvani 10, Massimo Margheri 11, Francesco Melandri 12, Maria Grazia Modena 13, Gian Piero Perna 14, Pierluigi Pieri 15, Giancarlo Piovaccari 16, Andrea Pozzolini 17, Claudio Rapezzi 18, Giovanni Quinto Villani 19 1 Clinica di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti, Ancona 2 U.O. di Cardiologia-UTIC, Ospedale S. Maria della Scaletta, Imola 3 U.O. di Cardiologia-UTIC, Istituto Scientifico INRCA, Ancona 4 U.O. di Cardiologia, Ospedale San Salvatore, Pesaro, A.O. Ospedali Riuniti Marche Nord 5 Divisione Clinica di Cardiologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna 6 U.O. di Cardiologia-UTIC, Ospedale S. Maria della Misericordia, Urbino 7 U.O. di Cardiologia, Ospedale Principe di Piemonte, Senigallia (AN) 8 U.O. di Cardiologia-UTIC, Ospedale Civile, Lugo (RA) 9 U.O. di Cardiologia, Ospedale Civile Augusto Murri, Fermo 10 U.O. di Cardiologia, Ospedale G.B. Morgagni-L. Pierantoni, Forlì 11 U.O. di Cardiologia, Ospedale Civile S. Maria delle Croci, Ravenna 12 U.O. di Cardiologia, Nuovo Ospedale Civile, Sassuolo (MO) 13 Divisione Clinica di Cardiologia, Ospedale Policlinico, Modena 14 U.O. di Cardiologia G.M. Lancisi, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti, Ancona 15 U.O. di Medicina Cardiovascolare, Ospedale G. Marconi, Cesenatico (FC) 16 U.O. di Cardiologia, Ospedale Infermi, Rimini 17 U.O. di Cardiologia, Ospedale Santa Croce, Fano (PU), A.O. Ospedali Riuniti Marche Nord 18 Istituto di Cardiologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna 19 Divisione di Cardiologia, Ospedale Civile Guglielmo da Saliceto, Piacenza is the antiarrhythmic drug with the most complete and wide literature preceding its marketing. Most of these studies showed a good efficacy along with an excellent risk profile, especially in low- and medium-risk patients. Recently, updates of European, American and even Italian guidelines gave dronedarone its own spot into the antiarrhythmic armamentarium, recommending its use both for rhythm control and rate control in non-permanent atrial fibrillation. In Italy, however, dronedarone prescription is still possible only when amiodarone is not tolerated, making dronedarone a mere second choice of its older relative. Moreover, patients taking dronedarone must undergo a strict alanine aminotransferase and bilirubin follow-up, which usefulness in predicting drug-induced liver damage (probably idiosyncratic in nature and therefore unpredictable) is far from demonstrated. The aim of this review is to sum up actual evidences on dronedarone, describe how these evidences had been differently transposed by panel of experts and drug agencies into guidelines and recommendations, and define the current difficulties encountered by the cardiologist in the correct use of this new antiarrhythmic agent in clinical practice. Key words. Acute liver failure; Antiarrhythmic drugs; Atrial fibrillation; ; Drug-induced liver injury. G Ital Cardiol 2012;13(5): Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Federico Guerra Clinica di Cardiologia, Azienda Ospedaliero- Universitaria Ospedali Riuniti, Via Conca 71, Ancona guerra.fede@gmail.com INTRODUZIONE Il nuovo arrivato tra i bloccanti multicanale, il dronedarone, è attualmente il farmaco antiaritmico con il maggior numero di studi antecedenti alla distribuzione sul mercato. È un derivato benzofuranico dell amiodarone e, come il suo progenitore, 326

2 DRONEDARONE: EVIDENZE E PROBLEMI APERTI CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. Le recenti linee guida raccomandano l uso del dronedarone sia nel controllo della frequenza che nel controllo del ritmo dei pazienti con fibrillazione atriale non permanente. Le stesse linee guida sottolineano la minore efficacia di dronedarone, flecainide e propafenone rispetto all amiodarone nel controllo del ritmo ma asseriscono anche che, proprio a causa del profilo tossico di quest ultimo, l amiodarone dovrebbe essere usato solo qualora gli altri agenti farmacologici abbiano fallito o siano controindicati. Il dronedarone è inoltre consigliato in alcune sottopopolazioni, quali pazienti con angina stabile, insufficienza renale cronica, cardiopatia ipertensiva e scompenso cardiaco di classe NYHA I e II. Controindicazioni attuali all impiego di dronedarone sono fibrillazione atriale permanente, scompenso cardiaco cronico di classe NYHA III e IV e recente riacutizzazione di scompenso cardiaco. Il 14 gennaio 2011 la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un black box warning riguardante casi rari, ma severi, di danno epatico correlati all utilizzo di dronedarone, inclusi 2 casi di insufficienza epatica acuta richiedenti il trapianto di fegato. Il trapianto di fegato è stato necessario a 4.5 e 6 mesi dall inizio della terapia, ed entrambi i pazienti presentavano transaminasi basali nella norma. Questioni aperte. In Italia la prescrizione di dronedarone risulta subordinata alla compilazione di apposito piano terapeutico, nel quale va segnalata la motivazione per cui viene prescritto il farmaco come alternativa all amiodarone e il motivo della non somministrazione dello stesso. In pratica, questo fatto rende il dronedarone una seconda scelta dell amiodarone, utilizzabile solo qualora quest ultimo non sia tollerato dal soggetto. In Emilia Romagna, il rilascio del piano terapeutico AIFA è limitato alle sole Cardiologie o, in assenza di queste, alle Medicine Generali con competenza cardiologica. La terapia con dronedarone deve quindi intendersi come di seconda o di terza linea nel controllo del ritmo in pazienti con controindicazioni all amiodarone o nel controllo della frequenza nei pazienti che non tollerano altri antiaritmici. Un altro problema riguarda il costo del dronedarone, che attualmente si attesta su 3,33, contro gli attuali 0,45 della terapia di mantenimento con amiodarone. La nota AIFA susseguente al black box warning dell FDA rende obbligatori i test laboratoristici della funzione epatica prima dell inizio della terapia, dopo 1 settimana, su base mensile per 6 mesi e successivamente a 9 e 12 mesi, e stabilisce inoltre che valori di alanina aminotransferasi 3 volte il limite superiore di normalità, qualora confermati a 48-72h, debbano essere seguiti dalla sospensione del farmaco. Le ipotesi. Qual è il ruolo del dronedarone nell attuale panorama antiaritmico? Alla luce delle evidenze quali sono i pazienti che possono beneficiare di questo nuovo farmaco e in quali situazioni va invece evitato? Come mai le raccomandazioni nazionali e regionali si discostano dalle linee guida internazionali? Quali sono le discrepanze tra queste diverse chiavi di lettura e come possono essere conciliate? Qual è l effettiva incidenza di eventi avversi di natura epatica dovuta al trattamento con dronedarone? I controlli periodici richiesti dall EMA e dall AIFA possono essere utili nel predire un danno epatico farmaco-indotto o addirittura un insufficienza epatica acuta? mantiene la capacità in vitro di antagonista dei canali di Na +, Ca 2+ e K + e agisce tramite un allungamento della ripolarizzazione atriale e ventricolare, senza indurre in maniera significativa torsioni di punta. Diversamente dall amiodarone però, la differente struttura e la mancanza dei gruppi iodati rendono il dronedarone meno lipofilo, limitandone perciò il volume di distribuzione e i potenziali effetti avversi extracardiaci. Nonostante la numerosa letteratura a favore di questa molecola, che ha portato infine alla sua commercializzazione, la saga del dronedarone è tutt altro che conclusa, e il suo ruolo nel panorama dei farmaci antiaritmici rimane tuttora incerto. Scopo di questo lavoro è quello di riassumere le attuali evidenze su questa molecola, descrivere come queste evidenze sono state recepite da gruppi di esperti internazionali e agenzie del farmaco e sintetizzate in documenti spesso in disaccordo, e definire le difficoltà del clinico nel districarsi nell utilizzo corretto di questo nuovo agente antiaritmico nella pratica clinica. EVIDENZE SUL DRONEDARONE Il dronedarone è stato impiegato in 7 grandi trial clinici in pazienti con fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale. Il primo studio (DAFNE) 1 è stato necessario per determinare la dose adeguata di farmaco nel mantenimento del ritmo sinusale dopo cardioversione. In 4 trial (ERATO 2, EURIDIS 3, ADONIS 3, ATHENA 4 ) il dronedarone è stato testato contro placebo, ed in un solo trial (DIONYSOS 5 ) contro amiodarone. Un ulteriore studio clinico (ANDROMEDA 6 ) ha verificato efficacia e sicurezza del dronedarone in un contesto molto particolare, pazienti affetti da scompenso cardiaco di classe NYHA III-IV, con recente comparsa o peggioramento dello scompenso, indipendentemente dalla presenza o dall anamnesi di FA (comunque riportata da circa il 40% dei pazienti). Una recente metanalisi 7 ha inoltre confrontato il dronedarone con l amiodarone per quanto riguarda il mantenimento del ritmo sinusale e l incidenza di eventi avversi. Nello studio ERATO 2 il dronedarone ha portato alla riduzione della frequenza ventricolare media di 8.8 b/min a 4 mesi ri- 327

3 A CAPUCCI ET AL spetto a placebo (p<0.0001) nei pazienti con FA di durata >6 mesi. A 2 settimane è stata inoltre documentata una riduzione della risposta ventricolare media sotto sforzo (24.5 b/min; p<0.0001). Nei due studi gemelli EURIDIS 3 e ADONIS 3 il dronedarone ha ridotto il rischio di recidiva di FA del 25.7% rispetto a placebo (p<0.0001) nei pazienti in ritmo sinusale da almeno 1h e pregressa FA. In particolare il tempo medio di recidiva è stato di 53 giorni nel gruppo in trattamento con placebo e 116 giorni nel gruppo in terapia con dronedarone. Nello studio ATHENA 4 il dronedarone ha ridotto in modo significativo l endpoint primario, composto da mortalità per tutte le cause ed ospedalizzazione per cause cardiovascolari (riduzione del rischio relativo -24.2%; p<0.0001). La percentuale di pazienti che hanno sospeso la terapia è risultata sovrapponibile in entrambi i gruppi (30.2 vs 30.8%) così come il numero totale di eventi avversi rispetto al placebo. Inoltre le morti per cause cardiovascolari sono risultate ridotte nel gruppo in trattamento attivo (2.7 vs 3.9%; p=0.03), principalmente per una riduzione delle morti aritmiche dovuta al dronedarone. Un analisi post-hoc dello studio ATHENA 8 ha documentato inaspettatamente una riduzione del rischio di ictus indipendentemente dalla terapia anticoagulante nel braccio in terapia con dronedarone, anche se questo dato deve essere ancora convalidato da uno studio apposito. Il DIONYSOS 5 è stato il primo studio a confrontare il dronedarone con l amiodarone sia per endpoint di efficacia che di sicurezza. L incidenza dell endpoint primario, composto da prima recidiva di FA o sospensione del farmaco per intolleranza, è stata maggiore nel gruppo trattato con dronedarone (hazard ratio 1.59; p<0.0001). Scorporando l endpoint primario, i pazienti in trattamento con dronedarone avevano un maggior rischio di recidiva di FA ma una minore incidenza di fenomeni di intolleranza. L incidenza di eventi avversi considerati gravi dagli sperimentatori è risultata sovrapponibile tra i due gruppi. Il dronedarone è risultato abbastanza ben tollerato: gli effetti avversi più frequenti sono di gravità minore e comprendono diarrea, nausea, vomito e rash cutaneo. Un lieve aumento della creatininemia, da imputare all inibizione della secrezione tubulare renale e non ad un declino del filtrato glomerulare, è comune nel trattamento prolungato 9 e non dovrebbe costituire criterio per la sospensione di altre classi farmacologiche, quali inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina e bloccanti del recettore dell angiotensina II. Al contrario dell amiodarone, il dronedarone non si associa a tossicità endocrinologica, neurologica e polmonare, almeno nei periodi di tempo studiati 10. Non esistono allo stato attuale evidenze sull efficacia di questa molecola nella cardioversione farmacologica. IL RUOLO DEL DRONEDARONE NELLE ATTUALI LINEE GUIDA NAZIONALI ED INTERNAZIONALI Le recenti linee guida europee 11 ed americane 12 hanno introdotto il dronedarone nel novero degli antiaritmici utili nel contesto della FA. In particolare, ne raccomandano l uso sia nel controllo della frequenza (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B) 2-4 che nel controllo del ritmo dei pazienti con FA non permanente (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) 2,3. Le stesse linee guida sottolineano la minore efficacia di dronedarone, flecainide e propafenone rispetto all amiodarone nel controllo del ritmo ma asseriscono anche che, proprio a causa del profilo tossico di quest ultimo, l amiodarone dovrebbe essere usato solo qualora gli altri agenti farmacologici abbiano fallito o siano controindicati (Figure 1 e 2). Importante cardiopa a so ostante Nessuna o lieve cardiopa a so ostante (compresa HT in assenza di IVS) CHF CAD HT associata ad IVS FA parossis ca FA persistente NYHA III/IV o NYHA II instabile NYHA I/II stabile Flecainide Propafenone per FA* per FA Figura 1. Strategia di controllo del ritmo secondo le raccomandazioni europee. Terapia per il mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti con o senza cardiopatia strutturale. I farmaci sono elencati in ordine alfabetico all interno di ciascun riquadro. CAD, malattia coronarica; CHF, scompenso cardiaco congestizio; FA, fibrillazione atriale; HT, ipertensione; IVS, ipertrofia ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association. *generalmente è indicato l isolamento delle vene polmonari. può essere necessaria un ablazione in atrio sinistro più estesa. Modificata da Camm et al

4 DRONEDARONE: EVIDENZE E PROBLEMI APERTI Mantenimento del ritmo sinusale Nessuna (o lieve) cardiopatia Ipertensione Cardiopatia sottostante Scompenso cardiaco Flecainide Propafenone IVS consistente Dofetilide Dofetilide No Sì Dofetilide Flecainide Propafenone Dofetilide Figura 2. Strategia di controllo del ritmo secondo le raccomandazioni americane. Terapia per il mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica o persistente. I farmaci sono elencati in ordine alfabetico all interno di ciascun riquadro. La severità della cardiopatia sottostante progredisce da sinistra e destra, e la scelta della terapia in pazienti con patologie intercorrenti multiple va basata sulla condizione di maggior severità. IVS, ipertrofia ventricolare sinistra. Modificata da Wann et al. 12. Il dronedarone è inoltre consigliato in alcune sottopopolazioni quali pazienti con angina stabile, insufficienza renale cronica, cardiopatia ipertensiva e scompenso cardiaco di classe NYHA I e II 11,12. In particolare, nei pazienti con coronaropatia, sia le raccomandazioni europee che quelle americane indicano il dronedarone e il sotalolo come terapie di prima scelta, e il primo risulta preferito per il miglior profilo di sicurezza (Figure 1 e 2). Le recenti linee guida italiane AIAC 13 si allineano a quelle europee e differenziano le raccomandazioni sul trattamento con dronedarone nei pazienti senza cardiopatia strutturale (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A), con ipertensione ma senza ipertrofia ventricolare sinistra (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A), con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A), con cardiopatia ischemica (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A) e con scompenso cardiaco classe NYHA I o II non riacutizzato recentemente (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C). Alla luce dei risultati dello studio ATHENA 4, il dronedarone è a tutt oggi l unico antiaritmico considerato efficace nella riduzione delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C), importante in quanto nell efficacia della strategia del controllo del ritmo non è più considerata la singola recidiva di FA ma la qualità della vita, il prolungamento del tempo libero da episodi e la riduzione delle ospedalizzazioni. Controindicazioni attuali all impiego di dronedarone, riportate sia dalle linee guida europee 11 che da quelle americane 12, sono FA permanente, scompenso cardiaco cronico di classe NYHA III e IV e recente riacutizzazione di scompenso cardiaco 14. Tale controindicazione deriva direttamente dallo studio ANDROMEDA 6 ove, nel contesto specifico di pazienti con scompenso cardiaco severo e recente comparsa o peggioramento dello scompenso, il trattamento con dronedarone è risultato (ad una analisi ad interim) associato ad un aumento di mortalità, con conseguente decisione del Safety Monitoring Board di interrompere prematuramente lo studio. Le morti nel gruppo trattato con dronedarone sono state prevalentemente dovute a scompenso cardiaco, senza incremento significativo rispetto al placebo dei casi di morte improvvisa o morte aritmica. Proprio recentemente, anche il trial PALLAS è stato sospeso a causa di un aumento dell endpoint composito costituito da infarto miocardico, embolia sistemica, ictus e mortalità cardiovascolare nei pazienti in FA permanente in terapia con dronedarone 15. È tuttora incerto se la sospensione del PALLAS andrà ad intaccare le attuali linee guida in quanto, da un lato, la FA permanente era già considerata una controindicazione all utilizzo di questa molecola, mentre dall altro lato il 21 settembre 2011 l European Medicines Agency (EMA), ha pubblicato un nuovo documento sulla sicurezza del dronedarone 16. Nel documento recentemente pubblicato si raccomanda di valutare l eventuale sospensione del farmaco nei pazienti con frequenti recidive di FA, e soprattutto se ne consiglia l uso solo nel controllo del ritmo nei pazienti già in ritmo sinusale, controindicandone la prescrizione per il controllo della frequenza come attualmente raccomandato dalle linee guida La nota dell EMA pone risalto sugli attuali problemi legati all utilizzo di questa molecola. La popolazione del PALLAS 15 è diversa da quella dell ATHENA 4 e comprende pazienti più anziani, con FA da almeno 2 anni, a maggior rischio cardiovascolare e con una maggior prevalenza di scompenso cardiaco di classe NYHA III. Naturalmente, la sospensione anzitempo di questo importante trial rende più solida la già nota controindicazione all utilizzo del dronedarone nei pazienti ad alto rischio anche se criteri discriminativi precisi, siano essi in riguardo all età, al rischio cardiovascolare o al burden di FA, sono da definire con priorità as- 329

5 A CAPUCCI ET AL soluta, in modo da discriminare meglio i pazienti che potrebbero beneficiare di questo nuovo farmaco da quelli in cui non si dispone di un profilo di sicurezza accettabile. Punto fondamentale da discutere è quello riguardante il consiglio dell EMA e dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di sospendere il dronedarone in caso di recidiva di FA. Non esiste nessuna evidenza che nei pazienti con caratteristiche ATHENA 4 (FA parossistica o persistente e classe NYHA I o II) vi siano problemi specifici legati alla recidiva di FA sotto dronedarone. La problematica di interferenza eventualmente negativa del farmaco con la FA è attualmente dimostrata solo nelle forme permanenti e nei pazienti con tipologia PALLAS 15 che si presentano più anziani e con una maggiore prevalenza di disfunzione sistolica severa, infarto miocardico e ictus. In quest ottica, una recidiva di FA o un passaggio ad una forma persistente richiedono senz altro una prudente rivalutazione del quadro clinico del singolo paziente, sulla base del quale eventualmente rimodulare la terapia. Questo ci sembra un concetto importante per fare sì che il farmaco possa essere impiegato con tranquillità dal cardiologo e dal paziente. LA NOTA AIFA E IL DOCUMENTO PTR 114 DELL EMILIA ROMAGNA Sulla Gazzetta Ufficiale del 10/08/2010 compare la determinazione 419/ , con la quale l AIFA consente in Italia la prescrizione del dronedarone con il nome commerciale di Multaq. La prescrizione risulta però subordinata alla compilazione di apposito piano terapeutico, nel quale va segnalata la motivazione per cui viene prescritto il farmaco come alternativa all amiodarone e il motivo della non somministrazione dello stesso. In pratica, la determinazione 419/2010 rende il dronedarone una seconda scelta dell amiodarone, utilizzabile solo qualora quest ultimo non sia tollerato dal soggetto, in contrasto con quanto scritto e asserito dalle linee guida europee 11, americane 12 ed italiane stesse 13. Alcune regioni italiane hanno recepito la normativa in modo ancora più restrittivo. La Commissione Regionale del Farmaco dell Emilia Romagna, nel PTR 114 relativo al dronedarone 18, vincola la prescrizione alla compilazione del piano terapeutico AIFA, e ne limita il rilascio alle sole Cardiologie o, in assenza di queste, alle Medicine Generali con competenza cardiologica. La terapia con dronedarone deve quindi intendersi come di seconda o terza linea nel controllo del ritmo in pazienti con controindicazioni all amiodarone o nel controllo della frequenza nei pazienti che non tollerano betabloccanti, calcioantagonisti o amiodarone. Quali sono le evidenze a sostegno di questa chiusura istituzionale al dronedarone? Le principali evidenze a favore provengono da una metanalisi di Piccini et al. 7 in cui il ruolo del dronedarone viene rivisto alla luce di un analisi combinata tra 4 trial amiodarone contro placebo, 4 trial dronedarone contro placebo e un trial comparativo. Il dronedarone risultava meno efficace nel prevenire la recidiva di FA ma più sicuro e con un trend verso una minore mortalità globale. In termini numerici, per ogni 1000 pazienti che passano dall amiodarone al dronedarone gli autori stimano 228 recidive in più in cambio di 62 eventi avversi in meno che richiedano l interruzione della terapia. Su questi dati e su quelli del DIONYSOS 5 si è poi basato l editoriale di Singh et al. 10, in cui si conclude che, allo stato attuale, le evidenze su efficacia e sicurezza del dronedarone non sono solide quanto quelle di amiodarone, flecainide e propafenone, e che quindi il dronedarone dovrebbe essere utilizzato come farmaco di seconda linea, specialmente in soggetti intolleranti all amiodarone. Un altro problema, questa volta di ordine economico ma che potrebbe avere contribuito a vedere di cattivo occhio la nuova molecola, riguarda il costo del dronedarone. Attualmente il costo/die della terapia con dronedarone si attesta su 3,33, contro gli attuali 0,45 della terapia di mantenimento con amiodarone. Questo tipo di problema però risente di una visione miope e non sussiste se si fanno i calcoli in maniera più accurata. In primo luogo, in alcune regioni, quali Emilia Romagna e Marche, il dronedarone viene distribuito tramite prontuario ospedale territorio (PHT), e quindi a 51,55 a scatola, pari a 1,72 per giorno di terapia. Il costo netto per trattare un singolo paziente con dronedarone sarebbe quindi di 628 l anno. Secondo i dati dello studio Euro Heart 19, il costo annuale per le ospedalizzazioni di un paziente italiano affetto da FA è di Se si considera una riduzione delle ospedalizzazioni del 24% nei pazienti in terapia con dronedarone, come da studio ATHENA 4, se ne deduce un guadagno di 630 all anno, valore sovrapponibile al costo annuale della terapia con dronedarone, ma con tutti i miglioramenti della qualità di vita (riduzione delle ospedalizzazioni e dei giorni di ricovero, riduzione dei sintomi, riduzione del numero di ictus) già dimostrati nei trial clinici 2-6. I CASI DI INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA Il 14 gennaio 2011 la FDA ha emesso un black box warning riguardante casi rari, ma severi, di danno epatico correlati all utilizzo di dronedarone, inclusi 2 casi di insufficienza epatica acuta (ALF) richiedenti il trapianto di fegato 20. Il trapianto di fegato è stato necessario a 4.5 e 6 mesi dall inizio dell assunzione di dronedarone, ed entrambi i pazienti presentavano livelli basali di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT) nella norma. La FDA si è quindi impegnata ad aggiornare il profilo degli eventi avversi sulle confezioni di dronedarone ed ha diramato alcuni consigli specifici. In particolare, viene consigliato il controllo periodico degli enzimi epatici, preferibilmente entro 6 mesi, anche se viene comunque esplicitato che il ruolo del monitoraggio laboratoristico nel prevenire i casi di epatite fulminante non è ancora noto. Molto più stringente è la nota informativa concordata tra l EMA e l AIFA 21, e diramata qualche giorno dopo il warning dell FDA e recentemente aggiornata. Nella nota vengono riprese le informazioni già discusse sulla sicurezza, sull incidenza degli eventi avversi a livello epatico e viene aggiornato il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto (RCP). La comunicazione italiana, però, si discosta da quella americana sul monitoraggio degli enzimi epatici. La nota AIFA rende obbligatori i test laboratoristici della funzione epatica prima dell inizio della terapia, dopo 1 settimana, su base mensile per 6 mesi e successivamente a 9 e 12 mesi. La nota AIFA stabilisce inoltre che valori di ALT 3 volte il limite superiore di normalità, qualora confermati a 48-72h, debbano essere seguiti dalla sospensione del farmaco. L efficacia dei suddetti controlli periodici nel predire un danno epatico farmaco-indotto o addirittura un ALF è però molto discussa. Innanzitutto, la diagnosi di danno epatico farmacoindotto è una diagnosi prettamente di esclusione, che si basa 330

6 DRONEDARONE: EVIDENZE E PROBLEMI APERTI essenzialmente su una correlazione temporale tra assunzione del medicinale ed aumento dei marker laboratoristici, in assenza di altre cause evidenti 22. Non solo, ma i cut-off oltre i quali transaminasi o bilirubina devono presentarsi per poter parlare di danno epatico farmaco-indotto varia da 2 a 5 volte il limite superiore di normalità a seconda dei vari autori, senza un consenso condiviso 23,24. Ancora più aleatoria risulta la diagnosi di ALF farmaco-indotta, in quanto spesso segue di alcuni mesi l inizio della terapia e, come nei 2 casi segnalati dalla FDA, non si associa ad un precedente aumento delle transaminasi. In aggiunta, mentre i marker comunemente usati per definire un danno epatico (ALT e bilirubina in primis) sono sostanzialmente espressione di un danno infiammatorio e quindi di una steatoepatite con conseguente apoptosi, il danno anatomo-patologico nell ALF è al prelievo autoptico secondario ad un processo necrotico 25. Questo riscontro è supportato anche da casi clinici nei quali l ALF è verosimilmente di natura idiosincrasica, dose-indipendente e quindi per definizione non prevedibile 22. Anche l analisi dei costi non sembra supportare questo tipo di strategia. Se si considerano i casi già segnalati nella totalità di pazienti attualmente in terapia con dronedarone (2 casi di ALF segnalati su circa pazienti trattati), si vede come il costo di due trapianti di fegato, comprensivi di ospedalizzazione e terapia specifica e follow-up superi di poco il milione di dollari ( $ se si considera il costo medio di $ per trapianto corretto per Model for End-Stage Liver Disease 26 ). Se tutti i pazienti considerati fossero stati sottoposti a monitoraggio di AST, ALT e bilirubina come da nota AIFA i costi sarebbero stati superiori ai 65 milioni di dollari ( $ se si considera il costo medio di 4,1$ per un test per bilirubina e 5,2$ per un test per transaminasi), una spesa sanitaria altissima soprattutto considerando la già dubbia e tuttora non provata efficacia di questa strategia. L incidenza di eventi avversi epatici gravi e non durante terapia con dronedarone inoltre non sembra essere superiore a quella già documentata per molti altri farmaci di uso comune (Tabella 1) 27. Nei 5 trial di confronto tra dronedarone e placebo già discussi 2-6 sia il numero totale di eventi avversi epatici che il tempo al primo evento avverso epatico sono risultati comparabili nei due gruppi, e la scelta di sospendere anzitempo lo studio PALLAS non è stata dovuta ad un aumento degli eventi avversi di origine epatica 15. Lo stesso amiodarone è causa di aumento degli enzimi epatici in una percentuale di pazienti che varia dal 14% all 82% 28 ed è descritto come causa di ALF anche fatale in diversi casi clinici 29-31, con un substrato anatomopatologico simile alla steatoepatite alcolica 32. Queste evidenze non dovrebbero stupire, visto che il progenitore diretto dell amiodarone, il benzodiarone, è stato abbandonato nei primi anni 60 perché epatotossico 33. Nel RCP dell amiodarone tuttavia, l AIFA si limita a consigliare un monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica (transaminasi) 34 senza dare tempistiche precise, e la riduzione o la sospensione nel caso in cui l aumento delle transaminasi superi di 3 volte il range di normalità. CONCLUSIONI Le evidenze attuali supportano il concetto che il dronedarone sia un farmaco per il controllo del ritmo di efficacia inferiore all amiodarone ma paragonabile agli altri antiaritmici già noti 35. Inoltre, il suo basso profilo di rischio nei pazienti con cardiopatia strutturale (eccettuati i pazienti in classe NYHA III e IV o re- Tabella 1. Farmaci comunemente associati ad eventi avversi di natura epatica. Danno prevalentemente Danno prevalentemente Danno misto epatocellulare (ALT) colestatico (bilirubina) Acarbosio Amoxicillina/clavulanato Amitriptilina Allopurinolo Antidepressivi triciclici Azatioprina Clorpromazina Captopril Antinfiammatori non steroidei Clopidogrel Carbamazepina Anti-retrovirali Contraccettivi orali Clindamicina Baclofen Eritromicina Cyproeptadine Bupropione Estrogeni Enalapril Fluoxetina Fenotiazine Fenobarbital Isoniazide Irbesartan Fenitoina Kava-kava Mirtazapina Nitrofurantoina Ketoconazolo Steroidi anabolizzanti Sulfamidici Lisinopril Terbinafine Trazodone Losartan Trimetoprim/sulfametossazolo Methotrexate Verapamil Omeprazolo Paracetamolo Paroxetina Pirazinamide Rifampicina Risperidone Sertralina Statine Tetracicline Teucrio Trovafloxacina Valproato Modificata da Herrine e Navarro

7 A CAPUCCI ET AL centemente scompensati) lo rendono un ottima prima scelta in un buon numero di pazienti affetti da FA non permanente. È l unico antiaritmico attualmente in commercio con un dimostrato effetto sulla sopravvivenza 4 e sulla prevenzione di eventi cerebrovascolari gravi 8 nei soggetti a basso rischio cardiovascolare. Infine, il costo apparentemente elevato della nuova molecola rispetto all amiodarone viene ampiamente bilanciato dalla dimostrata riduzione delle ospedalizzazioni e dei costi correlati. Tutti questi motivi rendono il dronedarone un farmaco a sé stante e non un mero sostituto dell amiodarone, come correttamente recepito e consigliato da panel di esperti nelle linee guida europee 11, americane 12 ed italiane 13 quando somministrato a pazienti con FA parossistica o persistente. Alla luce di ciò i decreti nazionali 17 e locali 18 limitanti l utilizzo di questa molecola appaiono almeno discutibili rispetto a quanto al momento disponibile in letteratura, oltre a discostarsi sensibilmente dall opinione degli esperti del settore. D altro canto, le recenti evidenze e la revisione dell EMA sulla sicurezza del dronedarone, sottolineano l importanza di una selezione accurata dei pazienti in cui questo nuovo antiaritmico può essere preso in considerazione, evidenziando come sia da proscrivere in pazienti con FA permanente, scompenso cardiaco di classe NYHA III e IV, recente riacutizzazione di scompenso cardiaco o precedenti problemi epatici o renali dovuti all amiodarone. In tali casi il dronedarone è gravato da un bassissimo profilo di sicurezza e va evitato. Evidenze contraddittorie sono attualmente disponibili sul ruolo del dronedarone nella strategia di controllo della frequenza e nei pazienti anziani con rischio cardiovascolare intermedio, nei quali il rapporto rischio/beneficio di questa terapia è tuttora incerto. Inoltre, un attento monitoraggio delle recidive o del passaggio in FA permanente è necessario per una pronta sospensione del farmaco qualora necessario. Ciò non riguarda la recidiva di FA nei pazienti con forme parossistiche o persistenti nei quali l efficacia e la sicurezza del dronedarone sono state ampiamente provate. Infine, sulla base dei dati raccolti l epatotossicità del dronedarone sembra non avere una gravità e una prevalenza maggiori rispetto all amiodarone e a molti altri farmaci già in commercio la cui epatotossicità è nota. Gli eventi avversi epatici gravi, quali i casi di ALF recentemente descritti, sembrano essere di natura idiosincrasica e non dose-dipendente. Di conseguenza, il monitoraggio stretto di ALT e bilirubina richiesto dall AIFA e dall EMA 21 non appare utile nel predire questi eventi e potrebbe avere al massimo un utilità limitata nella diagnosi degli eventi minori, quali danno epatico farmaco-indotto asintomatico, peraltro con un rapporto costo/beneficio estremamente sfavorevole. Il semplice richiamo della FDA 20 appare molto più equilibrato e condivisibile ed è auspicabile che trascorso un certo periodo di stretto monitoraggio, attuato in accordo alle note di EMA e AIFA, venga attuata una rivalutazione di tale protocollo, alla luce dei risultati ottenuti. RIASSUNTO Il dronedarone è attualmente il farmaco antiaritmico con il maggior numero di studi antecedenti alla distribuzione sul mercato. Molti di questi studi hanno dimostrato una sostanziale efficacia di questa nuova molecola e un buon profilo di rischio, soprattutto nel paziente a rischio cardiovascolare medio-basso, evidenze che hanno dato al dronedarone dignità individuale nel novero degli antiaritmici utili nel contesto della fibrillazione atriale. Recenti aggiornamenti delle linee guida europee, americane ed anche italiane ne raccomandano l uso sia nel controllo della frequenza che nel controllo del ritmo dei pazienti con fibrillazione atriale non permanente. In Italia, tuttavia, la prescrizione risulta subordinata alla compilazione del piano terapeutico nel quale il dronedarone rimane una seconda scelta dell amiodarone, e il follow-up è gravato da un monitoraggio stretto dei livelli di alanina aminotransferasi e bilirubina, che non sempre è in grado di predire un danno epatico farmaco-indotto (verosimilmente idiosincrasico e quindi per definizione poco o per nulla prevedibile). Scopo di questo lavoro è quello di riassumere le attuali evidenze, descrivere come queste siano state recepite da gruppi di esperti internazionali e agenzie del farmaco e sintetizzate in documenti spesso in disaccordo, e definire le difficoltà del clinico nel districarsi nell utilizzo corretto di questo nuovo agente antiaritmico nella pratica clinica. Parole chiave. Danno epatico farmaco-indotto; ; Farmaci antiaritmici; Fibrillazione atriale; Insufficienza epatica acuta. BIBLIOGRAFIA 1. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnloser SH. for prevention of atrial fibrillation: a dose-ranging study. Eur Heart J 2003;24: Davy JM, Herold M, Hoglund C, et al.; ERATO Study Investigators. for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ER- ATO) study. 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