Funzioni sensoriali e cognitive nella distonia idiopatica

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1 Funzioni sensoriali e cognitive nella distonia idiopatica Mirta Fiorio Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione Sezione di Neurologia Riabilitativa UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONA Distonia Disfunzioni a livello dei gangli della base Sintomi principali: motori In aggiunta ai sintomi motori, deficit sensoriali Byl et al., 1996, 1997; Bara Jimenez et al., 2000; Sanger et al., 2001 Tinazzi et al. 1999, 2002, 2004; Fiorio et al.,2003; Aglioti et al.,2003 Soglia di Discriminazione Temporale (SDT) Misura psicofisica definita come il più breve intervallo di tempo al quale due stimoli sono percepiti come separati 1

2 Soglia di Discriminazione Temporale (SDT) 1) Distonia generalizzata contrazioni muscolari diffuse a più parti del corpo 2) Distonia cervicale contrazioni muscolari al collo 3) Distonia focale della mano crampo dello scrivano: contrazioni involontarie alla mano dominante Distonia generalizzata Distonia generalizzata 2

3 Distonia generalizzata TDT (msec) visivo tattile visuo-tattile Controls Generalized dystonia TOJ (msec) Controls Generalized dystonia Distonia generalizzata Visual Tactile Visuo-tactile Severity Score TDT (msec) TOJ (msec) Distonia generalizzata Deficit di elaborazione temporale di stimoli tattili e visivi Alterazione più marcata per stimoli visuotattili Correlazione tra gravità del disturbo e prestazione per stimoli visuo-tattili 3

4 Gangli della base Integrazione visuo-tattile Elaborazione temporale Distonia cervicale Distonia cervicale 4

5 Distonia cervicale Deficit di elaborazione temporale di stimoli tattili e visvuo-tattili No deficit per stimoli visivi No correlazione tra prestazione e gravità del disturbo Distonia focale della mano Distonia focale della mano 5

6 Distonia focale della mano Visuo-tattile Tattile Distonia focale della mano Deficit di elaborazione temporale di stimoli tattili e visvuo-tattili No deficit per stimoli visivi Correlazione tra prestazione con stimoli tattili e visuo-tattili e gravità del disturbo Riassumendo Differenze quantitative tra le 3 forme di distonia: Distonia Tattile (msec) Visuo-tattile (msec) Gravità Generalizzata Cervicale Crampo dello scrivano

7 Riassumendo Differenze qualitative tra le 3 forme di distonia: Distonia Generalizzata Cervicale Crampo dello scrivano Deficit Visivi Tattili Visuo-tattili Tattili Visuo-tattili Tattili Visuo-tattili Correlazione Visuo-tattili No Tattili Visuo-tattili Conclusioni Nella distonia generalizzata c è un alterazione generale delle funzioni temporali dei gangli della base Nella distonia focale della mano, le variabili somatosensoriali locali giocano un ruolo importante Nella distonia cervicale è implicato anche il sistema vestibolare oltre ai circuiti dei gangli della base Da notare!!! Distonia focale della mano I deficit di discriminazione temporale sono presenti sia nell arto affetto che in quello non affetto 7

8 Human Brain Mapping in Dystonia Reveals Both Endophenotypic Traits and Adaptive Reorganization Sabine Meunier,MD,PhD, 1 Line Garnero,PhD, 4,6 Antoine Ducorps,BSc, 6 Leonor Mazieres,MD,PhD, 1 Stephane Lehericy,MD,PhD Sophie Tezenas du Montcel,MD Bernard Renault,PhD and Marie Vidailhet,MD,PhD 5,7 Ann Neurol 2001 Questi risultati sono in linea con: - Uno studio MEG che ha dimostrato una disorganizzazione della rappresentazione della mano non-distonica in pazienti con distonia focale della mano (Meunier et al., 2001). - Uno studio MRI che ha dimostrato un aumento bilaterale del volume della materia grigia nella rappresentazione della mano a livello dell area somatosensoriale primaria (Garraux et al., 2004). Deficit sensoriali nella mano non affetta potrebbero: - pre-esistere al disturbo motorio - essere tratti endofenotipici di distonia Alterazioni sub-cliniche? Quali fattori alla base delle alterazioni sub-cliniche? DYT1 Mutazione genetica DYT1 causa esordio precoce di distonia primaria Ereditarietà autosomica dominante Penetranza fenotipica bassa: solo il 30-40% dei portatori della mutazione genetica sviluppano distonia (Bressman et al. 1994) 8

9 Bassa penetranza Il gene DYT1 è inattivo nei portatori sani che non sviluppano distonia La mutazione genetica DYT1 causa alterazioni subcliniche che devono però essere scatenate da altri fattori affinché compaiano i sintomi clinici Attività metabolica alterata a livello dei nuclei lentiformi, cervelletto, area supplementare motoria, in soggetti portatori della mutazione genetica DYT1, sia manifesti che non manifesti (Eidelberg et al., 1998). Inibizione corticale motoria anomala in portatori della mutazione DYT1 sia manifesti che non manifesti (Edwards et al., 2003). Sono i deficit sensoriali nella distonia indice di un alterazione sub-clinica causata dalla mutazione genetica DYT1? Indagare le capacità sensoriali (tattili e visive) in portatori della mutazione genetica DYT1 affetti e non affetti da distonia 9

10 TDT e distonia DYT1 Gruppi (n) DYT1 affetti (9) Età (sd) 42.2 (17.5) Scolarità (sd) 10.0 (2.9) DYT1 non affetti (11) 49.9 (21.5) 9.0 (3.5) Familiari non portatori (9) 36.1 (20.8) 9.9 (3.1) Soggetti di controllo (11) 36.6 (10.9) 12.3 (5.7) DYT1 affetti Patient/ Gender Age/Education (years) Age at onset (years) Site of onset Current distribution of dystonia Severity score * Therapy 1/F 25/11 10 L arm Segmental 17 No 2/M 50/5 43 Neck Generalised 22 BTX 3/M 28/8 22 R arm Focal 2 No 4/F 69/8 43 Neck Generalised 38.5 BTX 5/M 37/8 8 R leg Generalised 65.5 DBS 6/F 68/11 8 R leg Segmental 38.5 DBS 7/F 28/13 20 L arm Focal 2 DBS 8/F 48/13 39 L arm Focal 6 No 9/M 27/13 8 R leg Generalised 124 DBS * Burke-Fahn-Marsden movement and disability scale; BTX: botulinum toxin. DBS: deep brain stimulator in the GPi. Risultati Le soglie di discriminazione temporale erano più elevate in pazienti DYT1 affetti e nei loro familiari DYT1 non affetti rispetto ai familiari non portatori e ai soggetti di controllo esterni. 10

11 Risultati Risultati I deficit erano chiaramente associati alla presenza della mutazione genetica DYT1 e non all espressione fenotipica di distonia. Quindi, alcune alterazioni potrebbero avvenire prima della comparsa dei sintomi distonici e potrebbero essere considerate come un fenotipo sub-clinico nei portatori della mutazione DYT1. Discussione Associazione tra la mutazione genetica DYT1 e deficit di discriminazione temporale. Deficit sensoriali indipendenti dalla presenza di sintomi motori, presenti anche nei familiari portatori della mutazione genetica, senza distonia. 11

12 Discussione I deficit di discriminazione temporale potrebbero: essere un epifenomeno del disturbo primario sottostante la distonia DYT1. derivare da un disturbo ai sistemi sensoriali primariamente coinvolti nella patofisiologia della distonia. Discussione Mutazione genetica DYT1: 30-40% penetranza per il fenotipo distonico 100% penetranza per deficit sensoriali. Screening per rilevare il fenotipo sensoriale in familiari di pazienti distonici, potrebbe servire come marcatore di mutazione genetica. Sensory abnormalities in unaffected relatives in familial adult-onset dystonia J.P. O Dwyer, MRCPI; S. O Riordan, MRCPI; R. Saunders-Pullman, MD, MPH; S.B. Bressman, MD; F. Molloy, MD; T. Lynch, FRCPI; and M. Hutchinson, FRCPI Neurology

13 Rappresentazione del movimento Un altra funzione attualmente studiata nella distonia è la rappresentazione dei movimenti, intesa come la capacità di pianificare e programmare correttamente i movimenti del corpo. Un disturbo del movimento, che riguarda selettivamente un dato distretto corporeo, compromette in maniera specifica la capacità di pianificare e programmare i movimenti, e cioè la rappresentazione mentale dei movimenti di quel dato distretto corporeo? Un metodo utile per studiare questa funzione è il compito di rotazione mentale di parti del corpo. Rotazione mentale Abilità di immaginare come un oggetto potrebbe apparire con un orientamento diverso da quello in cui si presenta realmente (Thayer et al, 2001). Nel caso in cui l oggetto in questione sia una parte del corpo, per esempio la mano, l osservatore immagina mentalmente il movimento reale della propria mano per confrontarla con l orientamento della manooggetto (Parsons et al, 1995). Rotazione mentale Durante lo svolgimento di questo compito sono implicati sistemi cerebrali coinvolti nella pianificazione ed esecuzione motoria, come l area motoria primaria, parietale, premotoria e i gangli della base. 13

14 Crampo dello Scrivano 1) Pazienti affetti da crampo dello scrivano presentano difficoltà in compiti di rotazione mentale? 2) La presenza di un disturbo del movimento che riguarda selettivamente un dato distretto corporeo (mano) compromette in maniera specifica la capacità di ruotare mentalmente quel dato distretto? Rotazione mentale di mani e piedi Setting Sperimentale computer microfono tavolo Stimoli Sinistra Destra 14

15 Dorso Interno Stimoli Palmo/ Pianta Esterno Stimoli Accuratezza = % risposte esatte Tempo di Reazione Dati ANOVA per misure ripetute Analisi statistica fattore tra i soggetti = Gruppo (Pazienti vs Controlli) fattori entro i soggetti = Lato (destro vs sinistro) Distretto corpreo (mano vs piede) 15

16 I pazienti con distonia focale della mano erano significativamente più lenti rispetto ai soggetti di controllo nel ruotare mentalmente le mani ma non i piedi. I pazienti avevano tempi più lunghi sia per la mano destra (affetta dal disturbo) sia per la mano sinistra (priva di sintomi). Riassumendo i) deficit specifici per la mano ii) deficit sia per la mano affetta (destra) che non affetta (sinistra) La presenza di un disturbo del movimento localizzato in una parte del corpo compromette la capacità di muovere mentalmente quella specifica parte del corpo e non altre Danno bilaterale nella rappresentazione della mano? Conclusioni Le osservazioni che i deficit sono presenti sia nella mano affetta che non affetta, suggeriscono che le difficoltà di rotazione mentale non dipendono strettamente da un danno motorio periferico, ma potrebbero essere dovute ad alterazioni sub-cliniche della rappresentazione della mano. Quindi, studiare la rotazione mentale di parti del corpo in pazienti distonici DYT1 e in loro familiari non affetti, portatori della stessa mutazione genetica, potrebbe aiutare a svelare nuovi endofenotipi di distonia. 16

17 Distonia Cervicale Applicare lo stesso paradigma a pazienti affetti da disturbi di movimento ad altre parti del corpo Distonia cervicale rotazione mentale di mani, piedi e collo Distonia cervicale Distonia cervicale

18 Risultati RT Risultati RT 18

19 Riassumendo Pazienti con distonia cervicale più lenti del gruppo di controllo nel ruotare mentalmente parti del corpo, non oggetti I deficit di rotazione mentale non sono associati alla parte del corpo affetta dai disturbi motori (collo) Discussione Pazienti con distonia cervicale sono compromessi nella percezione spaziale egocentrica (centrata sul corpo) e non allocentrica (centrata su coordinate esterne indipendenti dal corpo) La postura anomala della testa è associata a distorsioni dello schema di riferimento corporeo Conclusioni Danno più diffuso nella distonia cervicale rispetto al crampo dello scrivano, forse dovuto alla diversa patofisiologia (nella distonia cervicale, danno ai sistemi propriocettivo del collo e vestibolare). 19

20 Verso nuove strategie riabilitative nella distonia focale della mano Riabilitazione dei deficit somatosensoriali. Riabilitazione attraverso il reclutamento di altre modalità sensoriali (es. visiva) che sono risparmiate dal disturbo e che hanno un influenza sul sistema motorio. Riabilitazione dei deficit somatosensoriali nella distonia focale della mano Immobilizzazione dell arto superiore (Priori et al. 2001) Training sensoriale di acuità tattile (letture Braille) (Zeuner et al. 2002, 2003, 2005) Ri-modellamento sensori-motorio attraverso immobilizzazione dell arto sano. (Candia et al. 1999, 2002, 2003) TENS (Tinazzi et al. 2005, 2006) Riabilitazione attraverso il reclutamento della modalità visiva Osservazione di azioni - Il sistema visivo non è danneggiato nella distonia focale della mano e quindi potrebbe essere usato come canale sensoriale alternativo per modulare l output motorio. - Osservare un azione crea una memoria motoria nella corteccia motoria primaria, suggerendo così la possibilità di modulare il sistema motorio attraverso il sistema visivo (Stefan et al., 2005). 20