1 Sistemi riproduttivi maschile e femminile

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1 1 Sistemi riproduttivi maschile e femminile 1.1 Il sistema riproduttivo maschile Il sistema riproduttivo maschile è pensato per una gametogenesi continua durante tutto l'arco della vita. I ruoli degli ormoni gonadici nell'uomo sono il supporto della gametogenesi, il mantenimento dell'intero sistema e la produzione di seme e il perdurare delle caratteristiche sessuali secondarie e della libido; non esiste alcuna ciclicità di queste attività, a dierenza della odnna Il testicolo I testicoli risiedono all'interno dello scroto, collocazione che li porta ad una temperatura inferiore di circa due gradi rispetto al resto del corpo. L'organizzazione in tubuli seminiferi crea due compartimenti in ogni lobulo: un compartimento intratubulare composto dall'epitelio seminifero, e un compartimento peritubulare composto da elementi neurovascolari, connettivi, immunitari e dalle cellule interstiziali del Leydig, il cui ruolo principale è la produzione di testosterone. Il tubulo seminifero è rivestito da un epitelio seminifero composto da due tipologie di cellule: le cellule spermatiche a vari stadi di maturazione e le cellule del Sertoli. Cellule staminali, gli spermatogoni, risiedono nello strato basale dell'epitelio seminifero; queste si dividono per mitosi a generare altri spermatogoni dei quali uno rimane aderente alla lamina basale mentre gli altri entrano in una fase di divisione meiotiche che porteranno alla produzione di spermatozoi. Le divisioni successive degli spermatogoni sono accompagnate da una citodieresi incompleta che garantisce la sincronia dei processi. Gli spermatogoni migrano in direzione apicale dalla lamina basale mentre entrano nella profase meiotica: a questo punto vengono deniti spermatociti primari; il completamento della prima divisione meiotica porta alla formazione degli spermatociti secondari i quali rapidamente completano anche la seconda divisione meiotica diventando spermatidi, le prime cellule aploidi a formarsi. Gli spermatidi sono cellule piccole e rotondeggianti che vanno incontro ai processi di metamorfosi detti spermiogenesi al ne di diventare spermatozoi. La durata totale del processo che porta alla formazione di spermatozoi a partire da spermatogoni è pari a 72 giorni nell'uomo. Le cellule del Sertoli circondano le cellule spermatiche e forniscono supporto strutturale formando gap junctions che dovranno essere distrutte per permettere il rilascio degli spermatozoi; queste giunzioni formano la base per la barriera ematotesticolare. La spermatogenesi è assolutamente dipendente dal testosterone prodotto dalle cellule interstiziali del Leydig, ma questa molecola vede il suo recettore posto solo sulle cellule del Sertoli e non su quelle spermatiche in fase di sviluppo; in modo analogo anche FSH è richiesto per una produzione ottimale di sperma e il suo recettore è posto sulle cellule del Sertoli. Le cellule del Sertoli esprimono inoltre alti livelli dell'enzima aromatasi (CYP19) che permette la conversione del testosterone prodotto dalle cellule del Leydig in estradiolo- 17β. In fase di sviluppo le cellule del Sertoli hanno inoltre il ruolo di produrre il fattore anti-mulleriano che induce la regressione del dotto embrionale del Muller. Ultimo ruolo di queste cellule è la secrezione di inibina, la quale è responsabile di un feedback negativo a livello iposario sulla produzione di FSH. Il compartimento peritubulare contiene le cellule endocrine principali del testicolo, cioè le cellule del Leydig; queste cellule sono steroidogeniche ma la gran parte del colesterolo necessario alle loro attività è ottenuto dalle LDL e dalle HDL per tramite di appositi recettori. In queste cellule il colesterolo è prima convertito in pregnenolone dall'enzima CYP11A1 e poi processato a progesterone, 17-idrossiprogesterone e a androstenedione. L'androstenedione è convertito a testosterone da un enzima specico di queste cellule, il 17β-HSD (idrossisteroide deidrogenasi) Gli androgeni Il testosterone prodotto dalle cellule del Leydig ha molti destini. In base alla prossimità delle due regioni, questo ormone dionde rapidamente all'interno dei tubuli seminiferi dove viene legato dalla proteina ABP che ne impedisce la fuga: questo alza le concentrazioni intratubulari di testosterone di circa cento volte rispetto all'esterno e questo è un rapporto assolutamente richiesto per una normale spermatogenesi. Le cellule del Sertoli, per tramite dell'enzima aromatasi, convertono poi una piccola quantità di testosterone in estradiolo che ottimizza la spermatogenesi negli umani. In molti tessuti, e in particolar modo in quello adiposo, il tesosterone è convertito in estrogeni; soggetti con decit genetici riguardanti l'aromatasi mostrano una statura elevata per mancanza di chiusura delle episi nelle ossa lunghe e osteoporosi. Un secondo ne importante del testosterone è la sua conversione a 5-DHT (diidrotestosterone) ad opera dell'enzima 5α-reduttasi; il DHT è necessario per la mascolinizzazione dei genitali esterni nell'utero e per molti dei cambiamenti associati alla pubertà quali crescita del pene, dei peli pubici ed ascellari, della barba e 1

2 della massa muscolare. Il DHT ha potenti eetti troci nei suoi organi bersaglio e inibitori selettivi della reduttasi vengono usati per il trattamento dell'ipertroa prostatica benigna. Testosterone e DHT agiscono per tramite dello stesso recettore per androgeni, una struttura citoplasmatica che una volta attivata causa la mobilitazione dell'are, o elemento responsivo agli andorgeni, che ha funzione di fattore di trascrizione Asse ipotalamo-iposi-testicolo Le cellule del Leydig esprimono il recettore LH che agisce su di esse allo stesso modo in cui ACTH agisce sulla zona fascicolata della corticale del surrene: essenzialmente si mobilitano le catene di enzimi per la sintesi di testosterone. Il testosterone stesso ha funzione di feedback negativo sulla produzione di LH da parte dell'iposi in quanto sia direttamente che per tramite dei suoi metaboliti (DHT e estradiolo) inibisce l'espressione della subunità beta della gonadotropina e del recettore per GnRH. Un'inibizione diretta della secrezione di GnRH è inoltre documentata. Le cellule del Sertoli vengono stimolate sia dal testosterone che da FSH; la stimolazione da parte di FSH induce la produzione di inibina, la quale agisce da feedback negativo sui gonadotropi bloccando la produzione di gonadotropina. Un'andropausa denita non esiste nell'uomo ma con l'invecchiamento la sensibilità delle gonadi ad LH decresce e quindi cala la produzione di androgeni e aumenta quella di gonadotropine: tipicamente dopo i cinquant'anni la produzione di sperma viene dunque ridotta anche se non abolita del tutto. 1.2 Il sistema riproduttivo femminile L'ovaio L'unità funzionale dell'ovaio prende il nome di follicolo ovarico e ha sia funzioni gametogeniche che endocrine. La vita di un follicolo può essere divisa nelle seguenti fasi: Follicolo primordiale a riposo 2

3 Follicolo preantrale in crescita (Follicolo primario e secondario) Follicolo antrale in crescita (Follicolo terziario o del Graaf) Follicolo dominante preovulatorio Corpo luteo Follicolo atresico Follicolo primordiale a riposo Questo follicolo rappresenta la prima e più semplice struttura follicolare nell'ovaio e si forma a metà della gravidanza per interazione di cellule gametiche e somatiche. Le cellule germinali primitive che migrano nelle gonadi continuano a dividersi per mitosi no al quinto mese di gravidanza negli umani, raggiungendo il numero di circa sette milioni; a questo punto iniziano le divisioni meiotiche e le cellule risultanti prendono il nome di oociti primari. A questo punto gli oociti primari iniziano a essere circondati da un epitelio semplice di cellule follicolari somatiche: si ha dunque il follicolo primordiale. I follicoli primordiali rappresentano la riserva follicolare dell'ovaio: questa riserva si riduce dai sette milioni di elementi di partenza a circa follicoli alla maturità riproduttiva; di questa quota circa 450 verranno ovulati nel periodo tra il menarca e la menopausa: al termine di questo lasso di tempo nell'ovaio saranno presenti meno di mille follicoli primordiali. Follicolo preantrale in crescita Uno dei primi segni visibili della crescita follicolare è la comparsa di cellule della granulosa cuboidi: quando questo accade si parla di follicolo primario. La proliferazione della granulosa porta alla formazione di una struttura multistrato che circonda l'oocita e a questo punto si parla di follicolo secondario. Una volta che il follicolo secondario ha acquisito dai tre ai sei strati di cellule granulose inizia a secernere fattori paracrini che inducono le cellule stromali vicine a dierenziarsi in cellule della teca. La formazione di una teca completa è il segno distintivo del follicolo preantrale maturo. Le cellule della granulosa esprimono il recettore FSH durante questo periodo ma la loro crescita è in realtà dettata più che altro da fattori provenienti dall'oocita. Le cellule della teca esprimono invece il recettore LH e producono androgeni; a dierenza delle cellule del Leydig queste però non presentano alti livelli di enzima 17- β HSD e infatti il loro prodotto principale è l'androstenedione. Follicolo antrale in crescita I follicolo preantrali maturi si sviluppano in follicoli antrali in circa 25 giorni: in questo periodo inizia la formazione di uno spazio pieno di uido che prende il nome di antro. In circa altri 45 giorni questi follicolo antrali aumenteranno di dimensioni no a diventare grandi e reclutabili, cioè con un diametro tra i due e i cinque millimetri. Queste fasi di crescita sono totalmente dipendenti dall'fsh in arrivo dall'iposi. A questo punto la produzione di androstenedione (e di testosterone) da parte delle cellule della teca diventa signicativa e parte di queste molecole viene convertita in estradiolo da parte delle cellule della granulosa. Le cellule della granulosa si occupano inoltre di secernere quantitativi crescenti di inibina che inibisce la secrezione di FSH e contribuisce a selezionare i follicoli in grado di rispondere meglio alle gonadotropine. Follicolo dominante Alla ne del ciclo mestruale, un gruppo di follicoli antrali di grandi dimensioni viene freclutato per un rapido sviluppo dipendente dalle gonadotropine; questo gruppo varia quantitativamente da una ventina di elementi in una donna giovane a poche unità nella donna vicina alla menopausa. Questo gruppo viene progressivamente ridotto ad un solo elemento per selezione: con il calo dei livelli di FSH solo il follicolo con più recettori sarà in grado di rispondere e quindi di sopravvivere e verrà dunque denito follicolo dominante. A metà del ciclo il follicolo dominante diventa un grande follicolo preovulatorio pronto per essere ovulato al picco delle gonadotropine. Il follicolo selezionato a tutti gli eetti è una ghiandola steroidogenica signicativa e questa attività richiede sia le cellule della granulosa che della teca. Le cellule della teca esprimono i recettori per LH e producono androgeni; gli androgeni, primariamente androstenedione ma anche testosterone, a questo punto diondono nelle cellule della granulosa o entrano in circolo. Le cellule della granulosa presentano i recettori per FSH il quale aumenta l'attività e l'espressione genica dell'aromatasi: in questo modo l'androstenedione può essere convertito ad estrone e il testosterone ad estradiolo. FSH induce inoltre la produzione di inibina per avere un ecace feedback negativo. Il periodo preovulatorio è denito come il lasso di tempo tra il picco di LH e l'ovulazione: nella donna dura dalle 32 alle 36 ore. In questo periodo viene realizzato il processo di luteinizzazione che porterà alla formazione del corpo luteo, una struttura in grado di produrre enormi quantitativi di progesterone e di estrogeni entro pochi giorni dall'ovulazione. 3

4 Corpo luteo A seguito dell'ovulazione i resti della cavità antrale si riempiono di sangue e danno origine al corpo emorragico che in pochi giorni viene ripulito da macrofagi e broblasti. Nel corpo luteo maturo le cellule della granulosa si ingrossano e si riempiono di lipidi. Il corpo luteo umano è programmato per sopravvivere 14 giorni, con uno scarto di più o meno due, se non salvato dalla secrezione di gonadotropina corionica umana (hcg) da parte di un embrione in fase di impianto. In caso di mancata fecondazione il corpo luteo va incontro a luteolisi e di esso rimarrà solo una struttura cicatriziale che prende il nome di corpus albicans. La produzione di progesterone da parte del corpo luteo cresce costantemente a partire dal picco di LH e raggiunge il massimo a metà della fase luteinica. L'output di ormoni luteinici è totalmente dipendente da livelli basali di LH; entrambe le gonadotropine vengono ridotte a livelli basali dal feedback negativo di estrogeni e progesterone e dalla secrezione da parte della granulosa di inibina Il ciclo mestruale La prima metà del ciclo mestruale mensile prende il nome di fase follicolare ed è caratterizzata dal reclutamento di follicoli antrali di grande diametro e dalla selezione di quello dominante. La seconda metà prende il nome di fase luteinica ed è caratterizzata dalle secrezioni ormonali del corpo luteo. Gli eventi principali di un ciclo mestruale possono essere riassunti nei seguenti punti: 1. In assenza di fertilizzazione, il corpo luteo regredisce e muore causando un crollo nei livelli di progesterone, estrogeni ed inibina intorno al giorno 24 del ciclo. 2. I gonadotropi percepiscono il termine della funzione luteinica per rimozione del feedback negativo: questo permette un rialzo nei livelli di FSH circa due giorni prima dell'inizio della mestruazione. 3. L'aumento di FSH causa il reclutamento di un gruppetto di follicoli antrali che inizia una crescita rapida e dipendente dalle gonadotropine e inizia a produrre estrogeni e inibina. 4. I gonadotropi rispondono ai crescenti livelli di estrogeni e inibina diminuendo la secrezione di FSH. 4

5 5. L'ovaio risponde al calo di FSH con l'atresia follicolare di tutte le unità reclutate ad eccezione di quella dominante che inizia a produrre quantitativi crescienti di estradiolo ed inibina. 6. Quando il follicolo dominante riesce a secernere un quantitativo suciente di estrogeni in circolo questi esercitano un feedback positivo sui gonadotropi e causano il picco di LH. 7. Il picco di LH sblocca la meiosi, l'ovulazione e la luteinizzazione delle cellule della granulosa. 8. I livelli crescenti di progesterone, estrogeni ed inibina creano un feedback negativo sui gonadotropi: FSH e LH raggiungono i loro livelli basali. 9. Livelli basali di LH sono necessari per la funzionalità del corpo luteo la cui sensibilità a questa molecola è destinata però a diminuire causandone la morte programmata: questo può essere evitato dalla gonadotropina corionica umana, la cui attività è analoga a quella di LH Estradiolo e progesterone Gli eetti di queste molecole sui tessuti non riproduttivi possono essere riassunti in: Tessuto osseo: gli estrogeni sono richiesti per la chiusura delle episi delle ossa lunghe in entrambi i sessi. L'estradiolo è inoltre un potente regolatore della funzionalità degli osteoblasti e degli osteoclasti: in particolare promuove la sopravvivenza dei primi e l'apoptosi dei secondi, favorendo quindi la formazione dell'osso rispetto al riassorbimento. Tessuto epatico: l'estradiolo migliora la produzione di lipoproteine. Eetti cardiovascolari: gli estrogeni producono in generale vasodilatazione per aumentata produzione di ossido nitrico che rilascia il tessuto muscolare liscio dei vasi e inibisce l'attivazione delle piastrine. Tessuto adiposo: gli estrogeni causano perdita di tessuto adiposo per aumento dell'attività della lipasi ormone dipendente; la perdita di estorgeni risulta nell'accumulo di grasso, specialmente in sede addominale Gravidanza Fertilizzazione, embriogenesi precoce, impianto e formazione della placenta Gli eventi compresi tra la fertilizzazione e l'impianto richiedono circa sei giorni, pertanto l'impianto avviene intorno al giorno 22 del ciclo mestruale e dunque a metà della fase luteinica dominata dal progesterone. Il progesterone stimola la secrezione delle varie ghiandole uterine che forniranno nutrimento all'embrione; sempre questo ormone inibisce inoltre le contrazioni del miometrio e il rilascio di fattori paracrini (citochine, prostaglandine, chemochine) che causano le mestruazioni. Il progesterone in altri termini crea una nestra recettiva dell'endometrio uterino tra i giorni 20 e 24 del ciclo. La fertilizzazione tipicamente avviene tra il 16 e il 17 giorno del ciclo mestruale e l'impianto al giorno 22: la prima settimana di embriogenesi avviene dunque nel lume dell'ovidotto e dell'utero. La prima divisione si ha entro due giorni e l'embrione raggiunge lo stadio di morula (sedici cellule) entro il terzo giorno; le cellule esterne della morula diventano adese tra loro e iniziano a trasportare uido all'interno della massa embrionale generando una cavità detta cavità blastocistica: a questo punto l'embrione è detto blastocisti. La blastocisti è formata da una massa cellulare interna e da uno strato esterno simil epiteliale di cellule dette trofoblasti. I trofoblasti sono responsabili della secrezione di proteasi che digeriscono la zona pellucida e rendono possibile l'adesione e l'impianto nell'endometrio uterino. Quando inizia l'impianto i trofoblasti si dierenziano in due popolazioni diverse: i citotrofoblasti interni e i sinciziotrofoblasti esterni. I sinciziotrofoblasti hanno marcata attività endocrina in quanto con l'impianto iniziano a secernere gonadotropina corionica umana che mantiene la disponibilità del corpo luteo e quindi la secrezione di progesterone. Sempre i sinciziotrofoblasti diventano anche steroidogenici ed entro dieci settimane saranno in grado di mantenere livelli sucienti di progesterone per garantire la gravidanza anche in indipendenza dal corpo luteo. La madre risponde all'impianto trasformando lo stroma endometriale in una reazione detta di decidualizzazione. Endocrinologia placentare Il primo ormone prodotto dai sinciziotrofoblasti è la gonadotropina corionica umana o hcg. Questa molecola è composta da una subunità alfa ed una beta: quest'ultima viene ricercata dai comuni test di gravidanza. hcg ha una struttura molto stabile e questo le permette di essere riscontrabile nel siero materno già entro 24 ore dall'impianto; i livelli duplicano ogni due giorni per le prime sei settimane e raggiungono il picco in circa dieci per poi declinare a circa metà di questo valore e mantenersi costanti. L'azione primaria di hcg è stimolare i recettori LH del corpo luteo per evitare la luteolisi e mantenere alti i livelli di progesterone per 5

6 le prime dieci settimane. Il rapido aumento di hcg è responsabile della nausea mattutina associata alle prime fasi della gravidanza. La placenta produce grandi quantità di progesterone che è assolutamente necessario per mantenere quiescente l'endometrio; la secrezione è priva di regolazioni e di fatto ne viene prodotto semplicemente quanto più ne è possibile e questa situazione è indipendente dal tessuto fetale: non si può dunque misurare il livello di progesterone per ottenere indicazioni sulla salute del feto. Tra gli eetti secondari del progesterone vi è la crescita del seno. Lo scambio tra progesterone di natura luteinica e quello di natura placentare è completo entro l'ottava settimana di gravidanza. Gli estrogeni vengono prodotti dai sinciziotrofoblasti i quali sono simili alle cellule della granulosa nel senso che dipendono da altre cellule per la fornitura di androgeni da aromatizzare: questi vengono infatti prodotti nella corticale surrenalica del feto. Il feto secerne primariamente DHEAS in risposta alle sollecitazioni dell'acth prodotto sempre dal feto stesso. Il DHEAS così prodotto può essere preso in consegna dai sinciziotrofoblasti per produrre estradiolo ed estrone o può essere idrossilato nel fegato fetale e poi riconsegnato ai sinciziotrofoblasti che ne produrranno estriolo (il principale estrogeno della gravidanza). La dipendenza sia dalla madre che dal feto per la secrezione di estrogeni è alla base del loro uso come indicatori di salute del feto in ambito clinico. La somatomammotropina corionica umana (hcs) è un ormone proteico con funzioni simili a quelle del GH e della prolattina; la sua presenza è riscontrabile nel siero materno dopo circa tre settimane di gestazione e i livelli aumentano costantemente durante le rimanenti settimane di gravidanza. Al pari di GH, hcs è anabolico e lipolitico e ha azioni antagoniste nei confronti dell'insulina: pone infatti le basi per il diabete gravidico. Al pari di PRL invece ha azioni sullo sviluppo della ghiandola mammaria. Il CRH (corticotropin releasing hormone), identico a quello dell'ipotalamo, viene prodotto dalla placenta durante la tarda gravidanza e il travaglio. Questo ormone promuove le contrazioni uterine sensibilizzando l'utero nei confronti delle prostaglandine e dell'ossitocina. 6