L'embolia polmonare: sospetto, diagnosi e trattamento Marco Meli

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1 Modulo 3 L'embolia polmonare: sospetto, diagnosi e trattamento Marco Meli

2 Epidemiologia 1. Il tromboembolismo venoso (TEV) comprende la trombosi venosa profonda (TVP) e l embolia polmonare (EP). È la terza malattia cardiovascolare più frequente, con un incidenza globale annuale di casi ogni individui 2. La TEV può essere letale in fase acuta o indurre malattie croniche e disabilità, ma, spesso, è anche prevenibile: l EP acuta rappresenta la forma clinica più grave di TEV 3. Poiché oltre i 40 anni il rischio aumenta, all incirca raddoppiando in ciascuna decade successiva, ci si attende che le diagnosi di EP, nonché i decessi riconducibili a tale patologia, aumentino sempre di più. 4. Negli USA ogni anno quasi persone muoiono in seguito a un EP acuta ed in Europa in una indagine condotta su sei paesi le morti riconducibili alla TEV erano Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35: ; Tapson. N Engl J Med 2008;358:

3 TEV: fattori predisponenti Fattori di rischio elevato (odds ratio >10) Frattura degli arti inferiori Ricovero per insufficienza cardiaca o fibrillazione/flutter atriale (nei 3 mesi precedenti) Artroprotesi di anca o ginocchio Trauma maggiore Infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti) Precedente TEV Lesione del midollo spinale Fattori di rischio moderato (odds ratio 2-9) Artroscopia del ginocchio Malattia autoimmune Trasfusione Accesso venoso centrale Chemioterapia Congestione cardiaca o insufficienza respiratoria Farmaci stimolanti l eritropoiesi Terapia ormonale sostitutiva (a seconda dei casi) Fertilizzazione in vitro Infezione (polmonite, infezione delle vie urinarie e HIV) Malattia infiammatoria intestinale Cancro (in particolare se metastatico) Contraccettivi orali Ictus grave Post-partum Trombosi venosa superficiale Trombofilia Fattori di rischio basso (odds ratio <2) Allettamento >3 giorni Diabete mellito Ipertensione Seduta prolungata (es., viaggio in automobile o in aereo) Età avanzata Chirurgia laparoscopica (es., colecistectomia) Obesità Gravidanza Vene varicose Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

4 EP: fisiopatologia Arteria polmonare Vena cava superiore Vena cava inferiore Vena cava inferiore Vene femorali Vena grande safena Embolo Trombo Valvola venosa Vena poplitea

5 EP acuta: i principali fattori che contribuiscono al collasso emodinamico nell embolia polmonare acuta Aumentato postcarico del ventricolo destro Dilatazione Dilatazione del del ventricolo ventricolo destro destro Insufficienza della valvola tricuspide Trasporto di ossigeno al ventricolo destro Tensione di parete del ventricolo destro Perfusione coronarica del ventricolo destro Pressione arteriosa sistemica Bassa gittata cardiaca Shock cardiogeno Decesso Attivazione neuro-ormonale Infiammazione del miocardio Richiesta di ossigeno del ventricolo destro Precarico del ventricolo sinistro Ischemia del ventricolo destro Gittata del ventricolo destro Contrattilità del ventricolo destro

6 Caratteristiche cliniche dei pazienti con EP sospetta in Pronto Soccorso (1) Stratificazione del rischio iniziale in caso di EP acuta EP sospetta Shock o ipotensione a? Sì No Alto rischio b Non alto rischio b a Per un valore di pressione arteriosa sistolica <90 mmhg o per una caduta della pressione arteriosa sistolica 40 mmhg per 15 minuti, in assenza di aritmia di nuova insorgenza, ipovolemia o sepsi b In base ai ricoveri per EP stimati o alla mortalità a 30 giorni Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

7 Caratteristiche cliniche dei pazienti con EP sospetta in Pronto Soccorso (2) Sintomo EP confermata (n=1880) EP non confermata (n=528) Dispnea 50% 51% Dolore pleurico toracico 39% 28% Tosse 23% 23% Dolore pleurico sottosternale 15% 17% Febbre 10% 10% Emottisi 8% 4% Sincope 6% 6% Dolore a una gamba 6% 5% Segni di TVP (gonfiore alle estremità unilaterale) 24% 18% Pollack et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:700-6

8 Valutazione della probabilità clinica pre-test Regole di previsione clinica per l EP Punteggio di Wells Versione originale Punteggio Versione semplificata EP o TVP pregressa 1,5 1 Frequenza cardiaca 100 bpm 1,5 1 Chirurgia o immobilizzazione nelle ultime 4 settimane 1,5 1 Emottisi 1 1 Cancro in fase attiva 1 1 Segni clinici di TVP 3 1 Altra diagnosi meno probabile di un EP Probabilità clinica Punteggio a tre livelli 3 1 Bassa 0-1 N/A Intermedia 2-6 N/A Alta 7 N/A Punteggio a due livelli EP improbabile EP probabile 5 2 ESC Pocket Guidelines App Regole di previsione clinica per l EP Punteggio di Ginevra rivisto Versione originale Punteggio Versione semplificata EP o TVP pregressa 3 1 Frequenza cardiaca bpm 95 bpm Chirurgia o frattura nell ultimo mese Emottisi 2 1 Cancro in fase attiva 2 1 Dolore a una gamba 3 1 Dolore alla palpazione di una vena profonda di una gamba ed edema unilaterale 4 1 Età >65 anni 1 1 Probabilità clinica Punteggio a tre livelli Bassa Intermedia Alta 11 5 Punteggio a due livelli EP improbabile EP probabile 6 3 Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

9 EP ad alto rischio: algoritmo diagnostico EP sospetta (shock o ipotensione) È possibile eseguire subito un angio-tc? No Sì Ecocardiografia Sovraccarico del ventricolo destro No Sì Angio-TC disponibile, paziente stabilizzato Angio-TC Altra diagnostica non disponibile o paziente instabile Positiva Negativa Valutare altre cause di instabilità emodinamica Trattamento specifico per l EP: riperfusione primaria Valutare altre cause di instabilità emodinamica Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

10 EP non ad alto rischio: algoritmo diagnostico EP sospetta (senza shock o ipotensione) Valutazione della probabilità clinica di EP: giudizio clinico o regola di previsione Probabilità clinica bassa/intermedia o EP improbabile Probabilità clinica alta o EP probabile D-dimero Negativo Positivo Angio-TC Angio-TC Non EP EP confermata Non EP EP confermata Nessun trattamento Trattamento Nessun trattamento, approfondire l indagine Trattamento Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

11 Test diagnostici (1) Il riscontro di ipossiemia all emogasanalisi è considerato un elemento tipico dell EP acuta, ma fino al 40% dei pazienti presenta una saturazione di ossigeno arterioso normale. Spesso inoltre è presente ipocapnia La valutazione del D-dimero ha un significato predittivo altamente negativo: un valore normale indica che l EP o la TVP è improbabile Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

12 Test diagnostici (2) L Rx torace è spesso anomala e, per quanto di solito si tratti di un elemento non specifico nell EP, è utile per escludere altre cause di dispnea o dolore toracico Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

13 Test diagnostici (3) Le alterazione ecocardiografiche suggestive di deformazione del ventricolo destro, come le inversioni delle onde T nelle derivazioni V1- V4, un pattern QR in V1, un pattern S1Q3T3 o un blocco di branca destra incompleto o completo, possono essere utili. Nei casi meno seri l unica anomalia riscontrabile può essere una tachicardia sinusale (nel 40% dei casi). Infine, le aritmie atriali, in particolare la fibrillazione atriale, possono essere associate con l EP Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

14 EP acuta: riscontri ecocardiografici Valutazione della disfunzione del ventricolo destro Criteri ecocardiografici Dilatazione del ventricolo destro (maggiore del sinistro o diametro telediastolico >30 mm) Ipocinesia parietale del ventricolo destro Setto paradosso Ipertensione polmonare (gradiente atrio-ventricolare destro >30 mmhg o tempo di accelerazione polmonare <80 m/s) Curr Opin Cardiol 2005; N Engl J Med 2008

15 EP acuta: evidenze all angio-tc con contrasto Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

16 EP nelle Unità di Terapia Intensiva (1) Bahloul et al. Ann Thorac Med 2010;5:97-103; Bahloul et al. Trends Anaesth Crit Care 2012;2:25-9

17 EP nelle Unità di Terapia Intensiva (2) EP: frequenza nei pazienti in Terapia Intensiva I soggetti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI) sono ad alto rischio di sviluppare sia TVP sia EP Nei pazienti critici la comparsa di TVP è comune; i tassi variano dal 22 all 80%, in base alle caratteristiche dei pazienti La diagnosi di EP deve essere presa in considerazione in presenza dei seguenti sintomi: difficoltà respiratoria, dolore toracico evocato dall inspirazione, palpitazioni e segni clinici quali ipossia, tachipnea e tachicardia Tuttavia la maggior parte dei pazienti in UTI è sedata e supportata dalla ventilazione meccanica, pertanto in tale contesto l EP non si presenta in forma normale bensì atipica Ciononostante i fattori predittivi, la manifestazione clinica e gli outcome dell EP raramente sono studiati in UTI Bahloul et al. Trends Anaesth Crit Care 2012;2:25-9

18 EP nelle Unità di Terapia Intensiva (3) Trattamento della fase acuta: 1. Supporto generale 2. Anticoagulazione 3. Trombolisi 4. Chirurgia e/o filtro cavale Misure di supporto in caso di EP massiccia che induce instabilità emodinamica dovuta a insufficienza del ventricolo destro e/o insufficienza respiratoria Soluzione salina Vasopressori Supplementazione di ossigeno Intubazione e ventilazione meccanica

19 EP nelle Unità di Terapia Intensiva (4) L infusione di soluzione salina in caso di ipotensione deve essere eseguita con cautela, al fine di non indurre sovraccarico e insufficienza ventricolare La terapia con vasopressori (es., dopamina, noradrenalina) deve essere considerata in caso di mancato rapido ristabilimento dei valori di pressione arteriosa In caso di ventilazione meccanica occorre prestare attenzione a limitarne gli effetti avversi emodinamici In particolare, una pressione intratoracica positiva indotta dalla ventilazione meccanica può ridurre il ritorno venoso e peggiorare l insufficienza del ventricolo destro in pazienti con EP grave Pertanto una pressione positiva di fine espirazione deve essere applicata con cautela Inoltre, bassi volumi tidali (circa 6-8 ml/kg di peso corporeo magro) devono essere utilizzati per mantenere la pressione di plateau di fine inspirazione sotto i 30 cm

20 Trattamento della fase acuta (1) Raccomandazioni Classe Livello EP con shock o ipotensione (alto rischio) Si raccomanda di intraprendere immediatamente la terapia anticoagulante ev con eparina non frazionata nei pazienticon EP ad alto rischio I C Si raccomanda di intraprendere la terapia trombolitica I B Si raccomanda l embolectomia polmonare chirurgica nei pazienti in cui la trombolisi è controindicata o è risultata inefficace Il trattamento percutaneo dovrebbe essere considerato in alternativa all embolectomia polmonare chirurgica nei pazienti in cui la trombolisi sistemica a pieno dosaggio è controindicata o è risultata inefficace I IIa C C

21 Terapia anticoagulante parenterale per l'ep Eparine e basso peso molecolare e pentasaccaridi (fondaparinux) approvati per il trattamento dell EP Enoxaparina Dosaggio 1,0 o 1,5 mg/kg Intervallo Ogni 12 ore Una volta al giorno Tinzaparina 175 U/kg Una volta al giorno Dalteparina Nadroparina 100 o 200 UI/kg 86 o 171 UI/kg Ogni 12 ore Una volta al giorno Ogni 12 ore Una volta al giorno Fondaparinux 5 mg (peso corporeo <50 kg) 7,5 mg (peso corporeo kg) 10 mg (peso corporeo >100 kg) Una volta al giorno

22 Trattamento della fase acuta (2) Regimi trombolitici approvati per l EP Streptochinasi UI dose di carico in 30 minuti, seguita da UI/ora in ore Regime accelerato: 1,5 milioni di UI in 2 ore Urochinasi 4400 UI/kg dose di carico in 10 minuti, seguita da 4400 UI/kg/ora in ore Regime accelerato: 3 milioni di UI in 2 ore rtpa 100 mg in 2 ore oppure 0,6 mg/kg in 15 minuti (massimo 50 mg) Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

23 Trattamento della fase acuta (3) Controindicazioni assolute Ictus emorragico o di natura sconosciuta in qualunque momento Ictus ischemico nei precedenti 6 mesi Danno o neoplasia al sistema nervoso centrale Trauma maggiore/chirurgia/lesione alla testa nelle 3 settimane precedenti Sanguinamento gastrointestinale nell ultimo mese Rischio di sanguinamento noto Controindicazioni relative Attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi Terapia anticoagulante orale Gravidanza o prima settimana postpartum Precedente puntura di vasi non comprimibili Rianimazione post-traumatica Ipertensione refrattaria (sistolica >180 mmhg) Epatopatia in fase avanzata Endocardite infettiva Ulcera peptica in fase attiva Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

24 Trattamento trombolitico

25 Embolectomia Indicazioni EP grave In pazienti con shock persistente nonostante trattamento e nei quali la terapia trombolitica è assolutamente controindicata Chirurgica Percutanea

26 Ecocardiografia transesofagea

27 Trattamento della fase acuta (4) Raccomandazioni Classe Livello EP senza shock o ipotensione (rischio intermedio o basso) Terapia anticoagulante parenterale in combinazione con farmaci AVK Si raccomanda di intraprendere immediatamente la terapia anticoagulante parenterale nei pazienti con probabilità alta o intermedia di EP e di continuare il percorso diagnostico Le eparine a basso peso molecolare o fondaparinux rappresentano la terapia anticoagulante parenterale raccomandata in fase acuta per la maggior parte dei pazienti Contemporaneamente alla terapia anticoagulante si raccomanda la somministrazione di AVK fino al raggiungimento di un INR pari a 2,5 (range 2,0-3,0) I I i C A B

28 Trattamento della fase acuta (5) Raccomandazioni Classe Livello EP senza shock o ipotensione (rischio intermedio o basso) Riperfusione La trombolisi sistemica primaria di routine non è raccomandata nei pazienti senza shock o ipotensione III B

29 Trattamento della fase acuta (6) Raccomandazioni Classe Livello EP senza shock o ipotensione (rischio intermedio o basso) Terapia anticoagulante/nuovi anticoagulanti orali In alternativa alla combinazione di terapia anticoagulante parenterale e farmaci AVK si raccomanda una terapia anticoagulante con rivaroxaban(15 mg bidq3w seguiti da 20 mg qd) In alternativa alla combinazione di terapia anticoagulante parenterale e farmaci AVK si raccomanda una terapia anticoagulante con apixaban (10 mg bid per 7 giorni seguiti da 5 mg bid) In alternativa alla somministrazione di farmaci AVK, dopo la terapia anticoagulante parenterale in fase acuta si raccomanda la somministrazione di dabigatran (150 mg bido 110 mg bidper i pazienti >80 anni o che stanno assumendo verapamil) In alternativa alla somministrazione di farmaci AVK, dopo la terapia anticoagulante parenterale in fase acuta si raccomanda la somministrazione di edoxaban I I I I B B B B La somministrazione dei nuovi anticoagulanti orali (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban) non è raccomandata nei pazienti con grave compromissione renale III A

30 Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) originale e semplificato (1) Punteggio Variabile PESI originale PESI semplificato Età >80 anni Età in anni 1 Sesso maschile +10 Storia di cancro Storia di insufficienza cardiaca Storia di malattia polmonare cronica +10 Frequenza cardiaca 110 bpm Pressione arteriosa sistolica <100 mmhg Frequenza respiratoria 30 atti/minuto +20 T <36 C +20 Stato mentale alterato +60 Saturazione arteriosa di ossiemoglobina <90% Basso rischio, 0 punti (30-36% dei pazienti) Alto rischio: 1 punto

31 Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) originale e semplificato (2) Originale Stratificazione del rischio Semplificato Classe I: 65 punti rischio di mortalità a 30 giorni molto basso (0-1,6%) Classe II: punti rischio di mortalità basso (1,7-3,5%) Classe III: punti rischio di mortalità moderato (3,2-7,1%) 0 punti = mortalità a 30 giorni dell 1% (IC al 95% 0,0-2,1) Classe IV: punti rischio di mortalità alto (4,0-11,4%) 1 punto = rischio di mortalità a 30 giorni del 10,9% (IC al 95% 8,5-13,2) Classe V: >125 punti rischio di mortalità molto alto (10,0-24,5%) European Heart Journal (2014) 35,

32 Valutazione prognostica: classificazione del rischio di mortalità precoce Parametri di rischio e punteggi Rischio di mortalità precoce Shock o ipotensione Classi PESI III- V o spesi 1 Segni di disfunzione del ventricolo destro all imaging Biomarker cardiaci di laboratorio Alto + (+) + (+) Intermedio Intermedio-alto - + Entrambi positivi Intermedio-basso - + Uno o nessuno positivo Basso - - Valutazione non obbligatoria: nel caso entrambi negativi Konstantinides et al. Eur Heart J 2014;35:

33 Ulteriori fattori che possono determinare outcome avversi precoci Malattia cardiovascolare pre-esistente Aumento della pressione acuto (disfunzione del ventricolo destro) Altre comorbilità serie (es., cancro) Recidiva di EP (TVP residua) Prognosi negativa Forame ovale pervio

34 Take home messages (1) L EP rappresenta un emergenza cardiovascolare Il TEV e la conseguente EP rappresentano ancora una sfida importante nella cura dei pazienti critici. Solitamente la manifestazione clinica di questi pazienti è atipica Sebbene il gold standard diagnostico sia il rilevamento di un coagulo all angiografia polmonare, l angio-tc polmonare è la modalità di imaging attualmente più utilizzata La riperfusione primaria, in particolare la trombolisi sistemica, costituisce il trattamento di scelta nei pazienti con EP ad alto rischio. L eparina non frazionata insieme al monitoraggio del tempo di tromboplastina parziale attivata è il regime di anticoagulazione migliore in tali pazienti Nella maggior parte delle EP senza compromissione emodinamica le eparine a basso peso molecolare o fondaparinux rappresentano il trattamento di scelta iniziale La trombolisi sistemica non è raccomandata di routine come trattamento primario dei pazienti con EP a rischio intermedio-alto, ma dovrebbe essere considerata alla comparsa di segni clinici di scompenso emodinamico; il trattamento con catetere percutaneo o l embolectomia polmonare chirurgica rappresentano procedure di salvataggio alternative in caso di EP a rischio intermedio-alto

35 Take home messages (2) I pazienti a basso rischio, in classe PESI I o II, e forse quelli in classe spesi 0 potrebbero essere dimessi precocemente e gestiti ambulatorialmente, in accordo con la loro volontà e con il contesto familiare e sociale Nei pazienti con EP primitiva la terapia anticoagulante orale è raccomandata per almeno 3 mesi Nei pazienti con EP e tumore le eparine a basso peso molecolare dovrebbero essere somministrate per i primi 3-6 mesi, mentre un prolungamento della terapia anticoagulante orale oltre i primi 3-6 mesi dovrebbe essere considerato per un periodo indefinito o finché il tumore non sia considerato guarito Nel trattamento a lungo termine del TEV i nuovi anticoagulanti orali sono efficaci (in termini di prevenzione di recidive sintomatiche o fatali di TEV) e sicuri (soprattutto in termini di sanguinamenti maggiori), e probabilmente sono più sicuri rispetto ai regimi standard a base di AVK