Recettore/i. Effetto

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1 Sostanza Dose Recettore/i Effetto

2 Tutti i fenomeni biologici sono legati alla presenza di bersagli che posseggono o meno una affinita chimica per le sostanze (canali, proteine G, enzimi, DNA, etc) Sostanza Recettori (D) (R) Risposta (DR) D+R DR

3 Figure 2-1 The distinction between drug binding and receptor activation. The rate constants k+1, k-1, β and α, which apply to the binding and activation reactions, respectively, are referred to in the text (pp ). Ligand A is an agonist, because it leads to activation of the receptor (R), whereas ligand B is an antagonist. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier

4 k1 D+R DR k2 Ka = Kd = [DR] [D] [R] 1 Ka Kd = [D][R] [DR] Affinita Quando [DR] = [R] allora Kd = [D]

5 Protocollo di binding (tipo 1) ([crescenti] di radioattivo [R] R [3R] R [10R] R [30R] R R R R R R R R R + tutti i non-specifici rispettivi

6 [DR] = -KA([DR] - [RT]) [D] [DR] [D] Pendenza = - KA RT [DR]

7 I due tipi di binding: tipo I e tipo II Saturazione Competizione [X*] [X*] [3X*]

8 A* + R KA = AR [AR] [A][R] [AR] = KA[A][R] B+R KB = BR [BR] [B][R] [BR] = KB[B][R] RT = [R] + [AR] + [BR] = [R] + KA[A][R] + KB[B][R] = [R](1+ KA[A] + KB[B]) RT [R] = (1+ KA[A] + KB[B]) [AR] = RT KA[A]RT [AR] = (1+ KA[A] + KB[B]) KA[A]RT (1+ KA[A] + KB[B])

9 4000 [AR] = RT KA[A]RT (1+ KA[A] + KB[B]) IC50 KA = 1 + KB[B]* IC50 Se KA e KB sono uguali: KA = 1 IC50 - D*

10 Figure 2-1 The distinction between drug binding and receptor activation. The rate constants k+1, k-1, β and α, which apply to the binding and activation reactions, respectively, are referred to in the text (pp ). Ligand A is an agonist, because it leads to activation of the receptor (R), whereas ligand B is an antagonist. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier

11 Agonista efficacia 1 Agonista parziale efficacia 0-1 non inclusi Antagonista efficacia 0 competitivo non-competitivo

12 * nessuna attivita attivita * * Agonista inverso *

13 Figure 2-7 The two-state model. The receptor is shown in two conformational states, 'resting' (R) and 'activated' R*, which exist in equilibrium. Normally, when no ligand is present, the equilibrium lies far to the left, and few receptors are found in the R* state. For constitutively active receptors, an appreciable proportion of receptors adopt the R* conformation in the absence of any ligand. Agonists have higher affinity for R* than for R, so shift the equilibrium towards R*. The greater the relative affinity for R* with respect to R, the greater the efficacy of the agonist. An inverse agonist has higher affinity for R than for R* and so shifts the equilibrium to the left. A 'neutral' antagonist has equal affinity for R and R* so does not by itself affect the conformational equilibrium but reduces by competition the binding of other ligands. Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier

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15 % risposta 100 Effetto terapeutico Indice terapeutico 50 Margine di sicurezza 0 DE50 DE99 DL1 DL50 Dose mg/kg Indice terapeutico = DL50/DE50 Margine di sicurezza = DL1/DE99 Effetto tossico

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17 effetto Curva a campana (bell-shaped curve) [concentrazione]

18 Interazione dinamiche tra sostanze chimiche Additivo: = 4. La combinazione degli effetti di due sostanze e uguale alla somma degli efffetti di ciascuna sostanza che agisce da solo. Sinergismo: = 8 La combinazione degli effetti di due sostanze e molto piu grande della somma degli effetti di ciascun agente che agisca da solo. Potenziamento: = 10 Una sostanza che non ha effetto su un certo sistema è in grado di amplificare la risposta di un seconda sostanza che induce un effetto. Antagonismo: 2 + (-1) = 1 Due sostanze, quando presenti insieme nello stesso sistema, interferiscono l uno con l azione dell altro.

19 Altri tipi di antagonismo Antagonismo chimico (antidotismo) - chelanti (dimercaprolo; British anti-lewisite) - anticorpi Antagonismo farmacocinetico - interazione tra farmaci (barbiturici) Antagonismo fisiologico su organi diversi - aumento delle prestazioni cardiache e vasodilatatori Antagonismo fisiologico sullo stesso organo - fattori costrittori e β-agonisti

20 M3 bronco M2 Nervo vago costrizione M1 β2 Ghiandola Surrenale dilatazione circolazione

21 Modificazioni a breve termine della risposta - Desensitizzazione - Inattivazione

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23 Risposta cellulare Modificazioni a breve termine della risposta - Desensitizzazione - Inattivazione

24 Il recettore GABA-A come esempio riassuntivo (tra alfa e beta) (tra alfa e gamma)

25 frequenza tempo di apertura diazepam pentobarbital

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27 Utilizzo delle benzodiazepine Ansiolitico Ipno-inducente Preanestetico Miorilassante Astinenza da alcool Anticonvulsivo Utilizzo del flumazenil Overdose da benzodiazepine

28 Classificazione chimica R1 N C C C R7 N R2 R3 Lo zolpidem non e una benzodiazepina + di 20 utilizzati + di 2000 testati R4 R2 Classificazione farmacocinetica 1) azione ultrabreve: zolpidem 4 ore Ambien triazolam Halcion 2) azione breve midazolam 6 ore 3) azione intermedia alprazolam 24 ore Xanax 4) azione lunga diazepam60 ore Valium flurazepam

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30 Effetti indesiderati Overdose Effetti collaterali sonnolenza amnesia confusione minore coordinazione motoria disinibizione potenziamento degli effetti dell alcool Tolleranza Dipendenza fisica Effetto rebound

31 Altri farmaci ansiolitici Buspirone: agonista parziale 5-HT1A Propranololo: trattamento dei sintomi autonomici: tremore tachicardia sudorazione

32 (tra alfa e beta) (tra alfa e gamma)

33 Utilizzo delle benzodiazepine Ansiolitico Ipno-inducente Preanestetico Miorilassante Astinenza da alcool Anticonvulsivo Utilizzo del flumazenil Overdose da benzodiazepine

34 60% α1β2γ2 15% 10% 5%

35 Problema: le BDZ fanno troppe cose. Come possiamo creare farmaci diretti a singole patologie? Idea: Possiamo creare farmaci specifici per le singole subunita α. Problema: Ma come facciamo a sapere quale subunita fa cosa? Idea: Mutiamo i residui cruciali per il legame delle benzodiazepine delle singole subunita. Istidina mutata sulla subunita sedativo ansiolitico anticonvulsivo amnesico Effetto delle benzodiazepine α1 perduto rimasto perduto perduto α2 rimasto perduto rimasto rimasto α3 rimasto rimasto rimasto rimasto α5 rimasto rimasto rimasto perduto

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37 I principali farmaci d abuso Oppioidi Cocaina Inibitori dei trasportatori della dopamina Nicotina Agonista recettori nicotinici Cannabinoidi Agonisti dei recettori CB1 and CB2 Fenciclidina (PCP) Antagonista NMDA Etanolo Recettore GABA? Non specifico? benzodiazepine Modulatore recettore GABAA agonisti: recettori µ, δ, and κ

38 Agonisti esogeni: Recettori specifici: Morfina: derivata dall oppio, il succo lattiginoso estratto per incisione dai semi immaturi del Papaverum somniferum µ, δ, κ Agonisti endogeni: Encefaline Endorfine Dinorfine Endomorfine Eroina: diamorfina, prodotta per acetilazione dalla morfina Petidina: totalmente di sintesi Effetti specifici: µ δ κ analgesia Si si si euforia Si no no Depressione respiratoria Si no no

39 Cosa fare in caso di overdose? Naloxone, antagonista competitivo µ Tolleranza: La diminuzione della risposta farmacologica a somministrazioni ripetute del farmaco; vale a dire la necessita di dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto. Anche: tolleranza eterologa o cross-tolleranza

40 Aumento della stimolazione (tempo o [agonista]) P endocitosi P Diminuito accoppiamento con la proteina G P P β-arrestine Desensibilizzazione totale

41 Trattamento cronico giornaliero con morfina Analgesia valutata nel test dell hot plate Paw-withdrawal latency β-arrestin 2 determines opiate tolerance Bohn et al (2000), Nature

42 Reduced coupling Reduced receptors

43 latency Morphine dose-responses shifts in βarr-/- and wild-type mice after chronic morphine treatment Importante: un antagonista si comporterebbe nella maniera opposta (upregulation)

44 desensibilizzazione Agonista down-regulation Antagonista Up-regulation

45 Dipendenza ed astinenza La dipendenza e uno stato nel quale l organismo si comporta normalmente solo in presenza del farmaco Si manifesta come una dipendenza fisica o psicologica quando il farmaco non e piu disponibile

46 Chronic morphine Opioid receptor Reduced sensitivity, Reduced number AC Gi/o PKA Chronic morphine Increases the expression of AC I, AC VIII, PKA Reg II, and PKA Cat

47 Forskolin = activator of Adenylyl cyclase (receptor independent)

48 Withdrawal (Abstinence) Heroin time

49 Trattamenti utilizzati o ipotizzati per le tossicodipendenze: Agonista che non presenta euforia per le sue proprieta farmacocinetiche metadone Agonista parziale buprenorfina Antagonista come terapia di supporto: naltrexone