Dose mg/kg. Indice terapeutico = DL50/DE50. Margine di sicurezza = DL1/DE99
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- Timoteo Bertini
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1 % risposta 100 Effetto terapeutico Indice terapeutico 50 Effetto tossico Margine di sicurezza 0 DE50 DE99 DL1 DL50 Dose mg/kg Indice terapeutico = DL50/DE50 Margine di sicurezza = DL1/DE99
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3 effetto Curva a campana (bell-shaped curve) [concentrazione]
4 La teoria dell occupazione recettoriale Una risposta è in relazione con la quantità di recettori occupati teoria degli anni 30 KA KD Bmax Risposta (DR) Tuttora valida ma: - recettori di riserva - non tutti gli agonisti danno la stessa risposta
5 Presenza di un superagonista Due maniere diverse di concepire un agonista parziale
6 Partial agonism Two-state model Multistate model
7 Figure 2-6 The interaction of a competitive antagonist with normal and inverse agonists in a system that shows receptor activation in the absence of any added ligands (constitutive activation). The degree of receptor activation (vertical scale) increases in the presence of an agonist (open squares) and decreases in the presence of an inverse agonist (open circles). Addition of a competitive antagonist shifts both curves to the right (closed symbols). The antagonist on its own does not alter the level of constitutive activity (open symbols), because it has equal affinity for the active and inactive states of the receptor. In the presence of an agonist (closed squares) or an inverse agonist (closed circles), the antagonist restores the system towards the constitutive level of activity. These data (reproduced with permission from NewmanTancredi A et al Br J Pharmacol 120: ) were obtained with cloned human 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors expressed in a cell line. (Agonist, 5carboxamidotryptamine; inverse agonist, spiperone; antagonist, WAY ; ligand concentration (M = mol/l); see Ch. 9 for information on 5-HT receptor pharmacology.) Downloaded from: StudentConsult (on 29 September :34 AM) 2005 Elsevier
8 Interazione dinamiche tra sostanze chimiche Additivo: = 4. La combinazione degli effetti di due sostanze e uguale alla somma degli efffetti di ciascuna sostanza che agisce da solo. Sinergismo: = 8 La combinazione degli effetti di due sostanze e molto piu grande della somma degli effetti di ciascun agente che agisca da solo. Potenziamento: = 10 Una sostanza che non ha effetto su un certo sistema è in grado di amplificare la risposta di un seconda sostanza che induce un effetto. Antagonismo: 2 + (-1) = 1 Due sostanze, quando presenti insieme nello stesso sistema, interferiscono l uno con l azione dell altro.
9 Altri tipi di antagonismo Antagonismo chimico (antidotismo) - chelanti (dimercaprolo; British anti-lewisite) - anticorpi Antagonismo farmacocinetico - interazione tra farmaci (barbiturici) Antagonismo fisiologico su organi diversi - aumento delle prestazioni cardiache e vasodilatatori Antagonismo fisiologico sullo stesso organo - fattori costrittori e β-agonisti
10 M3 M2 bronco Nervo vago costrizione M1 β2 Ghiandola Surrenale dilatazione circolazione
11 Modificazioni a breve termine della risposta - Desensitizzazione - Inattivazione
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13 Risposta cellulare Modificazioni a breve termine della risposta - Desensitizzazione - Inattivazione
14 Il recettore GABA-A come esempio riassuntivo (tra alfa e beta) (tra alfa e gamma)
15 frequenza tempo di apertura diazepam pentobarbital
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17 Utilizzo delle benzodiazepine Ansiolitico Ipno-inducente Preanestetico Miorilassante Astinenza da alcool Anticonvulsivo Utilizzo del flumazenil Overdose da benzodiazepine
18 Classificazione chimica R1 N C C C R7 N R2 R3 Lo zolpidem non e una benzodiazepina + di 20 utilizzati + di 2000 testati R4 R2 Classificazione farmacocinetica 1) azione ultrabreve: zolpidem 4 ore Ambien triazolam Halcion 2) azione breve midazolam 6 ore 3) azione intermedia alprazolam 24 ore Xanax 4) azione lunga diazepam 60 ore Valium flurazepam
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20 Effetti indesiderati Overdose Effetti collaterali sonnolenza amnesia confusione minore coordinazione motoria disinibizione potenziamento degli effetti dell alcool Tolleranza Dipendenza fisica Effetto rebound
21 Altri farmaci ansiolitici Buspirone: agonista parziale 5-HT1A Propranololo: trattamento dei sintomi autonomici: tremore tachicardia sudorazione
22 (tra alfa e beta) (tra alfa e gamma)
23 Utilizzo delle benzodiazepine Ansiolitico Ipno-inducente Preanestetico Miorilassante Astinenza da alcool Anticonvulsivo Utilizzo del flumazenil Overdose da benzodiazepine
24 60% α1β2γ2 15% 10% 5%
25 Problema: le BDZ fanno troppe cose. Come possiamo creare farmaci diretti a singole patologie? Idea: Possiamo creare farmaci specifici per le singole subunita α. Problema: Ma come facciamo a sapere quale subunita fa cosa? Idea: Mutiamo i residui cruciali per il legame delle benzodiazepine delleistidina singolemutata subunita. sulla subunita sedativo ansiolitico anticonvulsivo amnesico Effetto delle benzodiazepine α1 perduto rimasto perduto perduto α2 rimasto perduto rimasto rimasto α3 rimasto rimasto rimasto rimasto α5 rimasto rimasto rimasto perduto
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27 I principali farmaci d abuso Oppioidi Cocaina Nicotina Cannabinoidi Fenciclidina (PCP) Etanolo benzodiazepine agonisti: recettori µ, δ, and κ Inibitori dei trasportatori della dopamina Agonista recettori nicotinici Agonisti dei recettori CB1 and CB2 Antagonista NMDA Recettore GABA? Non specifico? Modulatore recettore GABAA
28 Agonisti esogeni: Recettori specifici: Morfina: derivata dall oppio, il succo lattiginoso estratto per incisione dai semi immaturi del Papaverum somniferum µ, δ, κ Agonisti endogeni: Encefaline Endorfine Dinorfine Endomorfine Eroina: diamorfina, prodotta per acetilazione dalla morfina Petidina: totalmente di sintesi Effetti specifici: µ δ κ analgesia Si si si euforia Si no no Depressione respiratoria Si no no
29 Cosa fare in caso di overdose? Naloxone, antagonista competitivo µ Tolleranza: La diminuzione della risposta farmacologica a somministrazioni ripetute del farmaco; vale a dire la necessita di dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto. Anche: tolleranza eterologa o cross-tolleranza
30 Aumento della stimolazione (tempo o [agonista]) PP Diminuito accoppiamento con la proteina G P P β-arrestine Desensibilizzazione totale endocitosi
31 Trattamento cronico giornaliero con morfina Analgesia valutata nel test dell hot plate Paw-withdrawal latency β-arrestin 2 determines opiate tolerance Bohn et al (2000), Nature
32 Reduced coupling Reduced receptors
33 latency Morphine dose-responses shifts in βarr-/- and wild-type mice after chronic morphine treatment Importante: un antagonista si comporterebbe nella maniera opposta (upregulation)
34 desensibilizzazione Agonista down-regulation Antagonista Up-regulation
35 Dipendenza ed astinenza La dipendenza e uno stato nel quale l organismo si comporta normalmente solo in presenza del farmaco Si manifesta come una dipendenza fisica o psicologica quando il farmaco non e piu disponibile
36 Chronic morphine Opioid receptor Reduced sensitivity, Reduced number AC Gi/o PKA Chronic morphine Increases the expression of AC I, AC VIII, PKA Reg II, and PKA Cat
37 Forskolin = activator of Adenylyl cyclase (receptor independent)
38 Withdrawal (Abstinence) Heroin time
39 Trattamenti utilizzati o ipotizzati per le tossicodipendenze: Agonista che non presenta euforia per le sue proprieta farmacocinetiche metadone Agonista parziale buprenorfina Antagonista come terapia di supporto: naltrexone
Recettore/i. Effetto
Sostanza Dose Recettore/i Effetto Agonista Agonista Parziale Antagonista Agonista inverso Affinità Potenza Efficacia Sistema dinamico nel quale i recettori possono modificarsi in affinità, efficienza,
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