CD20: RUOLO NEI TUMORI EMATOLOGICI

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1 Università degli studi di Torino Laurea specialistica in biotecnologie molecolari Corso di immunologia Prof. G.Forni CD20: RUOLO NEI TUMORI EMATOLOGICI Viola Bigatto

2 CD20: RUOLO NEI TUMORI EMATOLOGICI CD20 RITUXIMAB AZIONI TERAPEUTICHE MECCANISMO D AZIONE PROBLEMI

3 CD20 Caratteristiche: - presente sui linfociti B - 35kDa - non glicosilata - 4 domini transmembrana - N e C terminale sono intracellulari Funzioni: - Differenzazione e attivazione dei linfociti, sebbene il KO x CD20 ha uno sviluppo e numero normale di linfociti B 1 - regolazione del ciclo cellulare - canale del calcio

4 ESPRESSIONE DEL CD20 NELLA MATURAZIONE DEI LINFOCITI B Pescovitz et Al.

5 CARATTERISTICHE CD20 espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-hodgkin a cellule B (NHLs). si trova anche nelle cellule B normali non viene internalizzato dopo il legame anticorpale non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi

6 Non Hodgkin Lymphomas (NHLs) comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie al sistema linfatico, tra cui: linfomi a basso grado di malignità o indolenti (follicolari) linfomi ad alto grado di malignità (linfoma a grandi cellule B) Terapie Chemioterapia Rituximab, approvato dalla FDA nel 1997 come farmaco per la cura di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario, come agente singolo o in associazione a chemio terapici (CHOP)

7 Smith et Al. Rituximab

8 Generazione dell anticorpo L anticorpo è stato generato immunizzando un coniglio con linfociti umani presentanti CD20 L anticorpo è stato ingenierizzato combinando le regioni variabili della catena pesante e leggera (murine) con la regione costante IgG1 (umana)

9 Produzione tramite ibridomi, fondendo splenociti con cellule di mieloma, ma..scarsa produzione e genoma instabile (5pg/cell day-1) trasfettando il gene codificante per l anticorpo in colture di cellule di mammifero Ovariche di Hamster Cinese (CHO) in sospensione (stabili) ed effettuando una purificazione con una cromatografia affine a scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale (50pg/cell day-1).

10 QUALCHE CIFRA Usato in oltre 78 paesi Più di di pazienti trattati 10 ml -> 568 $ 50 ml -> 2840 $ 1 infusione ->3976 $ Ciclo di 4 infusioni -> $!!!!!!!!! Vendite per oltre 2 miliardi di dollari nel 2006

11 Rituximab è un infusione endovenosa (375mg/m 2 ) Somministrata 1 volta alla settimana per 4 settimane Come si presenta? Prodotto da: Genentech RITUXAN (San Francisco) Roche MabThera (Basel) Brevetto fino al 2013 ma è già stato scoperto il generico (Reditux)

12 Rituximab ha moltissime applicazioni.. Porpora trombocitopenica idiopatica Lupus eritematoso sistemico Miastenia grave Artrite reumatoide Disturbi post trapianto (PTLD) Pemfigo Anemia emolitica Emofilia A Ecc..

13 Effetti collaterali Febbre Ipotensione Broncospasmo Emicrania Vomito Nausea Rash

14 RITUXIMAB AGISCE ELIMINANDO I LINFOCITI B CIRCOLANTI CHE ESPRIMONO CD20 Qual è il meccanismo molecolare alla base?

15 Smith et Al.

16 Pescovitz et Al. VIE DI SEGNALAZIONE

17 Smith et Al. ADCC

18 Smith et Al. CDC

19 Smith et Al. APOPTOSI

20 Vantaggi il target CD20 è limitato ai linfociti B Rituximab non colpisce le staminali Rituximab ha lunga emivita (205 h dopo la 4 a perfusione) Svantaggi circa il 50% dei pazienti con NHL non rispondono al solo trattamento con rituximab. Rituximab non è in grado di eliminare tutti i linfociti B presentanti CD20 e ha diversa efficacia a seconda del sottotipo di NHL.

21 RESISTENZE Alterazioni dell espressione/via di segnalazione di CD20 Elevata soglia apoptotica Modulazione dell attività del complemento Diminuita citotossicità cellulare

22 Bibliografia Pescovitz MD., Rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody: history and mechanism of action, Am J Transplant, 6:859, Smith MR., Rituximab (monoclonal anti-cd20 antibody): mechanisms of action and resistance, Oncogene, 20:7359, 2003 (Fig ). Chinn P. et Al, Antibody therapy of non-hodgkin's B-cell lymphoma, Cancer Immunol Immunother, 52:257, Rastetter W et Al, Rituximab: expanding role in therapy for lymphomas and autoimmune diseases, Annu Rev Med., 55:477, Reff ME. Et Al, Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 83:435, Jazirehi AR., Rituximab (Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody) Inhibits the Constitutive Nuclear Factor-KB Signaling Pathway in Non-Hodgkin s Lymphoma B-Cell Lines: Role in Sensitization to Chemotherapeutic Drug induced Apoptosis, Cancer Res., 65:264, Jazirehi AR., Cellular and molecular signal transduction pathways modulated by rituximab (rituxan, anti- CD20mAb) in non-hodgkin s lymphoma: implications in chemosensitization and therapeutic intervention, Oncogene, 24:2121, Bonavida B., Rituximab-induced inhibition of antiapoptotic cell survival pathways: implications in chemo/immunoresistance, rituximab unresponsiveness, prognostic and novel therapeutic interventions, Oncogene, 26:3629, Coiffier B., Rituximab therapy in malignant lymphoma, Oncogene, 26:3603,

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