Impiego della PCT nell appropriato utilizzo degli antibiotici

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1 Impiego della PCT nell appropriato utilizzo degli antibiotici Pietro Caramello Malattie Infettive e Tropicali A Ospedale Amedeo di Savoia, Torino Controllo Infezioni Ospedaliere Ospedale San Giovanni Bosco, Torino Savona, 15 ottobre 2009

2 Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1006 8

3 Autore BSI-sepsi/shock non appropriato n % Harbarth Zaragoza Kang Vallès Garnacho-Montero Ibrahim , , ,6 Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med2003; Zaragoza Clin Microbiol Infect 2003; Vallès Chest 2003

4 Nei confronti del paziente migliorare l esito minimizzare gli effetti collaterali Nei confronti della comunità ridurre l insorgenza di nuove resistenze o la diffusione di quelle esistenti

5 Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni fattori predittivi e di rischio Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD) dose corretta per il paziente peso situazione fisio/patologica modalità di somministrazione Tempestività Durata Sede di ricovero

6 Mancato riconoscimento di: fattori di rischio per microrganismi possibili resistenze batteriche gravità clinica Iregui Chest 2002;22:262 Schramm Crit Care Med 2006;34:2069 Liapikou Clinical Infectious Diseases 2009; 48: Yandiola CHEST 2009; 135: Charles Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375 84

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8 ricovero in chirurgia infezione nosocomiale infezione da germe multiresistente infezione fungina o polimicrobica Microrganismo più probabilmente appropriato K.pneumoniae 31.1 vs 15.2% [P = 0.001] Enterobacter spp vs 24.5% [P = 0.030] più probabilmente non appropriato P.aeruginosa 10.4 vs 39.7% [P < 0.001] Infezione fungina (OR, 47.32; 95% CI, ) Precedente trattamento antibiotico nell ultimo mese (OR, 2.23; 95% CI, ) Harbarth Am J Med 2003; Kang AAC 2005; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003

9 ,3 95, ,8 87, , ,3 0 S.pneumoniae Gram neg P. aerug S. aureus Legionella Bodì, CID 2005 Casistica personale Bodì CID 2005; CAP , studio retrospettivo, dati personali

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12 Trattamento antibiotico non appropriato Il trattamento empirico inappropriato - inadeguato è un fattore indipendente di letalità ospedaliera nei pazienti critici (infezioni comunitarie e nosocomiali) CAP, VAP, Batteriemie nosocomiali, sepsi/shock settico 10 anni di letteratura Cisneros CID 1996; Rello Am J Respir Crit Care Med 1997; Vallès J Clin Infect Dis 1997; Pedersen Scand JID 1997; Gatell Rev Infect Dis 1988; Kollef Chest 1999; Georges Intensive Care Med 1999; Kollef CID 2000; Ibrahim Chest 2000; Harbarth Am J Med 2003; Garnacho-Montero Crit Care Med 2003; Kollef Am J Med 2003; Vallès Chest 2003; MacArthur CID 2004; Kim Clin Microbiol Infect 2006

13 Rello - VAP Kollef - VAP 15, ,5 Iniziale appropriata Iniziale non appropriata 60,8 Ibrahim Sepsi sepsi grave - BSI 28,4 61,9 Luna - VAP Harbarth - Sepsi grave Vallès - BSI 30,6 63 Dati personali 9,5 CAP gravi 30,8 Letalità (%) Rello 1997; Kollef 1998; Ibrahim 2000; Luna 1997, Harbarth 2003; Vallès 2003

14 Kang 268 pazienti 135 (47.2%) trattamento appropriato 151 (52.8%) trattamento non appropriato 132 sepsi ad alto rischio * 67 (50.8%) appropriato 65 (49.2%) non appropriato 154 sepsi basso rischio 68 (44,2%) appropriato 86 (49.2%) non appropriato Letalità 27.4% 38.4% (P 0.049) Letalità 29 (43,3) 41 (63,1) (P 0.023) Letalità 8 (11,8) 17 (19,8) (P<0.181) * polmone, peritoneo, origine sconosciuta vie urinarie, CVC Kang AAC 2005

15 Survival rate according to the presence of shock and empiric antibiotic treatment (log-rank test, p < 0.001) Pietro Caramello, 2009 Jordi Vallés CHEST 2003; 123:

16 Appropriatezza della terapia antibiotica: tempestività Kumar A Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34(6):

17 Appropriatezza della terapia antibiotica: durata Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:

18 Farmacocinetica e farmacodinamica La PD mette in relazione i parametri di PK con l effetto farmacologico Per gli antibiotici ciò significa mettere in relazione le concentrazioni con la potenza anti-infettiva

19 Farmacocinetica e farmacodinamica Roberts: Crit Care Med, Volume 37(3).March Pietro Caramello, 2009

20 Roberts Crit Care Med 2009;37(3):

21 2.391 CAP valutabili 235 (11%) ricoverati in ICU Shock settico 132 pazienti 57 (43%) dei pazienti con shock settico è stato ricoverato in ICU (75 in ED) 91 (69%) non sono stati intubati Letalità a 30 gg: ICU 2 (6%) vs ED 17 (30%)

22 Molecola/e: attiva sui potenziali patogeni fattori predittivi e di rischio Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD) dose corretta per il paziente peso situazione fisio/patologica modalità di somministrazione Tempestività Durata Sede di ricovero

23 Due pazienti molto simili Paziente con sepsi grave Paziente con SIRS non infettiva SIRS Criteri Febbre (o ipotermia) Leucociti elevati o bassi Frequenza cardiaca F.respiratoria CRP, VES Insuff. d organo

24 Nguyen H.B. et al. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines Ann Emerg Med 2006;48(1):28-48

25 Epidemiologia SIRS La prevalenza di SIRS (Sindrome Risposta Infiammatoria Sistemica) è alta: 33% di pazienti ospedalizzati 50% di pazienti ICU 80% di pazienti in ICU cardiologica C Brun-Buisson Intensive Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74 Necessità clinica di markers attendibili per differenziare SIRS da Sepsi e per la diagnosi ed il monitoraggio di sepsi gravi e shock settici in pazienti ICU

26 Sepsi: epidemiologia E la principale causa di morte nelle ICU Incidenza: Continuo incremento nelle ultime decadi paz. con sepsi grave in USA e Europa 2-5 casi di sepsi per pazienti in ospedale 3%-5% dei pazienti ICU 9%-16% dei pazienti ICU di chirurgia Mortalità: 40%-50% (invariata da decenni) Sands et al. JAMA 1997; 278: 234; Linde-Zwirble et al. Crit Care Med 1999; 27:A33; Brun-Buisson et al. JAMA 1995; 274: 968;

27 Sepsi epidemiologia - letalità Angus: Crit Care Med 2001;29(7): da: Rangel-Frausto M, Pttet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA. 1995;273:

28 Due pazienti molto simili Paziente con sepsi grave Paziente con SIRS non infettiva Il mancato riconoscimento dell infezione causa aumento della letalità

29 Revised Surviving Sepsis Guidelines

30 I biomarkers possono rispondere a questi interrogativi? Diagnosi Il paziente ha un infezione? E batterica?, fungina? virale? Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età? neutropenia malattie autoimmuni post-chirurgia E un infezione grave? SIRS/Sepsi grave/shock settico? Polmonite grave? Appropriatezza della terapia Il paziente risponde al trattamento? Quanto è prudente sospendere l antibiotico? I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici?

31 Sono tanto più validi quanto rispecchiano aspetti fisiopatologici della risposta infiammatoria e non sono influenzati da altri fattori come immunodepressione, neutropenia, trattamento steroideo E necessario un test affidabile, riproducibile con metodica sensibile in grado di identificare anche minimi aumenti rispetto al valore base e soglia. Marker ideale Sensibile da permettere di identificare tutti i pazienti infetti Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006

32 PCT vs. citochine Pazienti di Medicina e Chirugia in terapia intensiva con SIRS e sospetti focus di infezione (n=78) Harbarth Am J Respir Crit Care Med 2001;164:

33 Infezione batterica vs. non-infezione 10 Studi, 905 Pazienti Confronto tra PCT e CRP nella diagnosi differenziale tra infezione batterica e reazione infiammatoria non-infettiva PCT: 88 % Sensibilità / 81 % Specificità CRP: 75 % Sensibilità / 67 % Specificità A. Simon et al., Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis Clin Infect Dis Jul 15;39(2):206-17

34 PCT e diagnosi differenziale Invasiva (meningite, setticemia) Locale Virale PCT CRP IL-6 Gendrel, Pediatr Infect Dis J. 1999; 18:

35 Valori dei biomarcatori in diversi gruppi febbrili

36 PCT nelle malattie autoimmuni (es. LES, Vasculiti) Studio: 53 Pazienti (18 SLE, 35 AAV; 16 episodi settici) Risultati: Valori di PCT > 0.5 ng/ml hanno rilevato le infezioni sensibilità 100% specificità 84% Eberhard, Arthritis & Rheumatism, 1997

37 La batteriemia da Gram negativi può essere associata a valori maggiori di PCT rispetto alle batteriemie da Gram positivi

38 Valori di 16 ng/ml hanno valore predittivo positivo del 83% per batteriemia da gram negativi

39 Febbre nei neutropenici - Studio Europeo prospettico multicentrico (9 centri) pazienti leucemici adulti, prima e dopo febbre post-chemioterapia Giamarellou H.; Clin Microbiol Infect Jul;10(7):

40 Febbre nei neutropenici PCT PCR PCT > 5.0 ng/ml forte indicatore di Sepsi Severa

41 Pazienti neutropenici febbrili Sakr Y et al. The Role of Procalcitonin in Febrile Neutropenic Patients: Review of the Literature Infection 2008;36: Metanalisi: 30 articoli Distinzione tra infezione vs non-infezione aumento più tardivo (24 ore) rispetto a non-neutropenici Relazione con severità della sepsi ed esito >2 ng/ml: sens. 90%, spec. 87% per sepsi severa vs inf. localizzata >5 ng/ml: sens 83,3%, spec. 100% per sepsi severa vs inf. localizzata FUO: maggiori valori in pazienti che non rispondono a trattamento empirico Aumento o persistenza di valori elevati in non survivors Valore di PCT secondo agente infettante Funghi: livelli inferiori rispetto a infezioni batteriche; elevati in asoergillosi invasiva (>3 ng/ml al V giorno: sens: 80%, spec. 100% (Ortega, Br J Hematol 2004) La PCT può essere utile nel distinguere forme infettive da forme non-infettive in pazienti neutropenici. Valori < 0,5 ng/ml si osservano raramente in pazienti con infezioni batteriche, tuttavia sono possibili nelle prime fasi di febbre (24 ore) e in corso di infezioni fungine. Sono importanti determinazioni sequenziali sia nella fase iniziale, sia nella valutazione della risposta alla terapia.

42 I biomarkers possono rispondere a questi interrogativi? Diagnosi Il paziente ha un infezione? E batterica?, fungina? virale? Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età? neutropenia malattie autoimmuni post-chirurgia E un infezione grave? SIRS/Sepsi grave/shock settico? Polmonite grave? Appropriatezza della terapia Il paziente risponde al trattamento? Quanto è prudente sospendere l antibiotico? I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici?

43 Polmonite grave La valutazione della gravità è determinante Antibioticoterapia appropriata Scelta tempestiva della sede di trattamento Sono stati proposti molti punteggi che definiscono il rischio di letalità (PORT, CURB- 65), ma non sono precisi nell identificare i pazienti più gravi o la sede appropriata per il trattamento

44 Polmonite - Criteri di gravità IDSA/ATS

45 Clinical Infectious Diseases 2008; 47:375 84

46 PCT in Emergency Room (ER) Hausfater P. et al., Critical Care 2007, 11:R60 doi: /cc5926 Relazione tra gravità della malattia e valori di PCT

47 PCT si correla meglio con la gravità della sepsi (SOFA score) rispetto alla CRP Crit Care Med 2003;31:

48 Various reports suggest that dual therapy within the first h of pneumonia onset improves survival in the subset of bacteremic patients with high severity

49 PCT come marker di Sepsi PCT è un marker di sepsi più sensibile e specifico della CRP (sensibilità 88 vs 75% e specificità 81 vs 67%) Clin Infect Dis 2004;39:206-17

50 PCT è un marker di sepsi più sensibile e specifico della CRP PCT CRP Crit Care Med 2003;31:

51 PCT come marker di Sepsi La PCT rappresenta un buon marker diagnostico biologico per sepsi, sepsi severa o shock settico, superiore alla PCR Crit Care Med 2006;34:

52 PCT vs PCR PCT: pazienti con VAP documentata bassi livelli o non dimostrabili Tuttavia la sua presenza correla in modo forte con la presenza di VAP Buona correlazione con prognosi ed è un ottimo marcatore di gravità Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:A326. Luyt et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:48 53 Confronto di PCR, LPS, IL-6, PCR nella diagnosi di infezione e sepsi PCR la migliore precisione per infezione (AUC 0.83) Gaini et al. PCT, lipopolysaccharide binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care 2006; 10:R pazienti (sepsi) 104 CAP PCR miglior marker diagnostico, (AUC: 0.83 versus 0.77, PCT) La PCT correla meglio con la gravità Kofoed et al. Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble urokinasetype plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective study. Crit Care 2007; 11:R38 PCR miglior precisione per infezione PCT miglior performance per gravità

53 Sepsi e livelli di PCT

54 Un giudizio negativo Studies were excluded if they included patients who did not have SIRS or were not critically ill; included too narrow spectrum of patients, such as abdominal sepsis or septic shock; were duplicated studies; were pediatric studies; were limited to very restrictive subgroups, such as cardiac surgery, pancreatitis, meningitis, or burns. La PCT non è in grado di differenziare in modo affidabile la sepsi da altre cause non infettive o SIRS in adulti critici I risultati dello studio non possono supportare un impiego diffuso della PCT in setting di pazienti critici 682 lavori identificati solo 18 inclusi

55 Falsi positivi Chirurgia up to 7 ng/ml Politrauma around 5 ng/ml Shock cardiogeno up to 10 ng/ml Neonati up to 20 ng/ml day 2 Farmaci (OKT3) up to 50 ng/ml Ustioni around 2 ng/ml Circolazione extracorporea ng/ml Tumori up to 50 ng/ml Cirrosi up to 4 ng/ml Emodialisi around 1 ng/ml Goodpasture Syndrome av. 34 ng/ml Alzheimer, Dementia ng/ml in Liquor up to 0,6

56 Il biomarker può rispondere a questi interrogativi? Diagnosi Il paziente ha un infezione? E batterica?, fungina? virale? E un infezione grave? SIRS/Sepsi grave/shock settico? Polmonite grave? Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età? neutropenia malattie autoimmuni Post-chirurgia Appropriatezza della terapia Il paziente risponde al trattamento? Quanto è prudente sospendere l antibiotico? I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici?

57 Monitorizzare la risposta clinica alla terapia Marcatore ideale Ampio range di valori Assenza di fenomeno esaurimento Decadimento parallelo a eliminazione della infezione PCT e PCR hanno una eliminazione continua, first order elimination kinetics Seligman et al. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2006; 10:R125

58 PCT come indice prognostico L asportazione di un focus infettivo o una corretta terapia antibiotica determinano un abbassamento dei livelli di PCT Valori di PCT elevati e protratti nel tempo hanno un significato prognostico sfavorevole. Hector U, et al. Crit Care Med 1999;27: ; Mueller B, et al. Crit Care Med 2000;28:977-83; Clec h C, et al. Crit Care Med 2004;32:1166-9; Carrol ED, et al. Crit Care Med. 2005;33:224-5; Castelli GP, et al. Minerva Anestesiol 2006;72:69-80; Boussekey N, et al. Intensive Care Med 2006;32:469-72; Seligman R, et al. Crit Care 2006;10:R125; Rau BM, et al. Arch Surg 2007;142:134-42

59 Valore prognostico della PCT Harbarth Am J Respir Crit Care Med (2001),

60 Letalità a 90 giorni e modificazione delle concentrazioni di PCT giorno per giorno Valori in aumento della PCT sono un segno di allarme ed identificano precocemente i pazienti a rischio PCT può permettere di prevenire complicanze settiche potenzialmente letali > 1 ng/ml < 1 ng/ml Jensen et al., Crit Care Med 2006; 34:

61 Il biomarker può rispondere a questi interrogativi? Diagnosi Il paziente ha un infezione? E batterica?, fungina? virale? E un infezione grave? SIRS/Sepsi grave/shock settico? Polmonite grave? Il test è indicativo in tutte le situazioni o nelle diverse età? neutropenia malattie autoimmuni Post-chirurgia Appropriatezza della terapia Il paziente risponde al trattamento? Quanto è prudente sospendere l antibiotico? I biomarkers possono avere un impatto sul consumo di antibiotici?

62 Consumo di antibiotici in 26 Paesi Europei Il consumo di antibiotici è molto variabile tra i vari paesi in Europa I Dose giornaliera DDD (Defined Daily Dosis / 1000 popolazione Francia: 32 DDD Italia: 26 DDD Germania: 15 DDD Olanda: 10 DDD Gossens H, Lancet 2005; 365:

63 Appropriatezza della terapia antibiotica: durata Chastre J Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003;290:

64 PCT: nuovi possibili utilizzi: guida alla terapia antibiotica 79 pz critici con sepsi 40 pz. standard group 39 pz. procalcitonin-guided group Nel procalcitonin-guided group riduzione della durata della terapia antibiotica di 3.5 giorni senza peggiorare l outcome (mortalità, tempi di ricovero in ICU e ospedalizzazione) Am J Resp Crit Care Med 2008;177:

65 Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498

66 Shorter Shorter ICU ICU stay stay Shorter Shorter antibiotic duration 6 days 10 days Shorter Shorter hospital p stay stay Nobre Am J Respir Crit Care Med (2008) 177:498

67 Christ Crain AJRCCM :84

68 ProCap Diagnosis and Guide for AB Prospective interventional trial: 302 patients Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006

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70 Pneumonia Severity Index Risk Class Christ Crain AJRCCM :84

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73 Correlazio ne tra PCT e batteriemi a

74 Nakamura A et al. Efficacy of procalcitonin in the early diagnosis of bacterial infections in a critical care unit Shock. 2009;31(6): pazienti PCT in relazione a emocoltura e polymerase chain reaction Elevati in pazienti con batteriemia Valori moderatamente elevati in pazienti con fungemia (DNA) ROC area PCT>PCR Cutoff Alto valore predittivo negativo: 0,38 mcg/l Alto valore predittivo positivo: 0,83 mcg/l PCT utile nella diagnosi di batteriemia Valore addizionale all emocoltura ed alla PCR

75 136 pazienti : no infezioni batteriche 73 non colonizzati 43 colonizzazione multifocale 20 candidiasi invasiva + colonizzazione multifocale

76 Measurement of serum PCT in addition to calculation of the CS in critically ill patients exhibiting multifocal Candida spp colonization without bacterial infection might be useful for the risk assessment of further IC. Early antifungal therapy might be considered in patients with a CS 3 points combined with a PCT 0.3 ng/ml. Leon C, et al. A bedside scoring system ( Candida score ) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with candida colonization Crit Care Med 2006;34:

77 I cut-off devono essere adattati ai differenti scenari clinici e ai tipi di infezione Nella sepsi (una sindrome) i livelli dipendono dalla origine e dalla estensione e dalla microbiologia: variabile repertorio di biomarkers in seguito a diversi stimoli Possono essere utili nel follow-up: la dinamica ha implicazioni prognostiche rilevanti Possono influenzare e modificare la decisione clinica (es. terapia antibiotica) Crain Swiss Med Wkly 2005; Uzzan Crit Care Med 2006; Simon CID 2004; Müller Clin Microbiol Infect 2006

78 2007 I marcatori biologici possono essere un utile strumento per ottimizzare e accelerare la diagnosi clinica inseriti nel contesto di una valutazione clinica (score) e microbiologica approfondita e molto attenta Altri biomarkers di stress d organo o di risposta sistemica, biologia molecolare per frammenti di microrganismi, pattern genetici che predicano esito clinico, risposta ai farmaci saranno in un prossimo futuro disponibili. La PCT è un primo passo per un approccio su misura per un più appropriato impiego degli antibiotici