SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE e loro evoluzione

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1 SIDROMI MIELOPROLIFERATIVE CROICHE e loro evoluzione

2 Decorso Clinico: Fasi della Leucemia Mieloide Cronica Fase cronica Fase Accelerata Fasi avanzate Fase Blastica (crisi blastica) Mediana 4 6 anni Mediana 1 anno Mediana 3-6 mesi

3 The Philadelphia Chromosome: t(9;22) Translocation Ph bcr bcr-abl abl FUSIO PROTEI WITH TYROSIE KIASE ACTIVITY owell 1961

4 Variabilità molecolare del gene di fusione BCR/ABL nelle leucemie Ph-positive Dimeriz. Domain SH2 binding CDC24/DBL-like domain GAP rac domain BCR m-bcr M-bcr μ-bcr P190 P210 P230 different types of BCR-ABL transcripts & proteins ABL 1a 1b SH3 SH2 Tyrosin-kinase LS DA Actin binding binding Leucemia Mieloide Cronica

5 Pathways activated by BCR-ABL expression RAS BCR/ABL Increased mitogenic signal F-actin Paxillin Changes in adhesion to stromal layer 3- Inhibition of apoptosis ABL UCLEUS Cell Cycle Decreased normal ABL function at nuclear level: genomic instability BCR-ABL induce la trasformazione leucemica della cellula staminale emopoitica

6 Acquisizione di anomalie citogenetiche aggiuntive MODELLO DI PROGRESSIOE DELLA LMC Anni Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1 Ph1

7 LEUCEMIA MIELOIDE CROICA ASTEIA CLIICA CALO PODERALE SDR FEBBRILE ARTROMIALGIE SUDORAZIOI ALGIE E TESIOE ADDOMIALE (SPLEOMEGALIA) AMAUROSI O ALTRI DISTURBI DEL VISUS

8 LEUCEMIA MIELOIDE CROICA ESAME OBIETTIVO SPLEOMEGALIA EPATOMEGALIA LIFOADEOPATIE SC ALTRO ITERESSAMETO EXTRAMIDOLLARE AMAUROSI O ALTRI DISTURBI DEL VISUS

9 LEUCEMIA MIELOIDE CROICA DIAGOSI EMOCROMO ESAME MORFOLOGICO SAGUE PERIFERICO ASPIRATO MIDOLLARE (RARAMETE BIOPSIA OSSEA) CARIOTIPO BIOLOGIA MOLECOLARE

10 LEUCEMIA MIELOIDE CROICA FORMULA LEUCOCITARIA LMC V.. GRAULOCITI EUTROFILI 50-60% 50-70% METAMIELOCITI 2-10% 0% MIELOCITI 3-20% 0% PROMIELOCITI 1-6% 0% MIELOBLASTI 0-5% 0% GRAULOCITI EOSIOFILI 1-5% 1-2% GRAULOCITI BASOFILI 1-5% 0-1% LIFOCITI 5-10% 25-45% MOOCITI 2-6% 2-6%

11 TRASFORMAZIOE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CROICA

12 CALCOLO DEL RISCHIO ELLA LMC SOKAL EURO Age (years) (age ) when age 50 Spleen (cm below costal (spleen ) x spleen margin, max distance) Platelet count ( 10 9 /L) [(Platelets 2 : 700) ] when platelets 1500 PB myeloblasts (%) (myeloblasts 2.10) myeloblasts PB basophils (%) / when basophils > 3% PB eosinophils (%) / eosinophils RELATIVE RISK EXPOETIAL OF THE TOTAL TOTAL 1000 LOW < ITERMEDIATE HIGH > Il calcolo del rischio secondo SOKAL o EURO score permette di definire, al momento della diagnosi, la probabilità (bassa-intermedia-alta) di progressione della malattia dalla fase cronica alla fase accelerata/blastica

13 LA TERAPIA DELLA LMC 1845 la LMC viene riconosciuta come entità 1865 primo trattamento con soluzione d arsenico 1% 1895 impiego delle radiazioni x 1946 la prima CHT efficace mostarde azotate 1953 busulfano 1960 hydroxyurea 1978 Trapianto di Midollo autologo 1982 Trapianto di Midollo allogenico (routine) 1983 Interferon-α 1990 donor lymphocyte infusions (DLI) 1999 IMATIIB 2004 ew Tk inhibitors..ilotinib, Dasatinib

14 28/5/ Imatinib is proof of principle that rationally designed, molecularly targeted therapy works. Imatinib represents a paradigm shift in cancer drug development. (Deininiger et al 2005)

15 Meccanismo d azione ATP Proteina Bcr-Abl IMATIIB Proteina Bcr-Abl Substrato Substrato P P P Y Y P Y Substrato Effettore Y Substrato Effettore Y = Tirosina P = Fosfato Goldman JM, Milo JV, EJM 2001, 344:

16 BCR/ABL P P P P210 IMATIIB STATs Grb2 Grb2 Sos Grb2 Shc SHP-2 X P P P P210 X Crkl Cbl Shc Cbl p85 p85 p110 P13-K Proliferation RAS X Cyclin D Crkl Proliferation and Cell cycle control Integrin Vinculin Paxillin FA K Talin Adhesive abnormality E2F1 Myc

17 Overall Survival nella LMC IMATIIB 92% % alive Transpianto Allogenico Interferon-α Censored observations Chemioterapia Convenzionale Months since start of treatment