46,XY DSD E FENOTIPO FEMMINILE IN PAZIENTE OMOZIGOTE PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A1 TRASMESSA IN MANIERA AUTOSOMICA RECESSIVA DA GENITORI ASINTOMATICI

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1 46,XY DSD E FENOTIPO FEMMINILE IN PAZIENTE OMOZIGOTE PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA AUTOSOMICA RECESSIVA DA GENITORI ASINTOMATICI F.Baronio, L.Baldazzi, S.Menabò, F.D Alberton, M.C. Meriggiola, A. Marsciani 2, L.Mazzanti, A.Balsamo. Gruppo Multidisciplinare DSD Bologna 2 4 incontro It-DSD Study Group Milano,

2 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Background Un ampio spettro fenotipico di persone con 46, XY DSD e funzione surrenalica conservata è stato descritto in associazione a diverse mutazioni del gene NR5A in eterozigosi; al contrario, le mutazioni omozigoti del gene NR5A descritte sono rarissime ed associate a fenotipi DSD con normale funzione surrenalica.

3 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Caso Clinico nata a sett. EG, PN 4300 g lunghezza: 56 cm. parto operativo con applicazione di ventosa, buon adattamento neonatale A 6 mesi di vita riscontro di tumefazione a livello del grande labbro sn; sottoposta ad ecografia, eseguita presso altro Centro: tale formazione viene interpretata come cisti mucosa

4 All età di anni tumefazione di circa 3 cm del grande labbro di sx esegue altri accertamenti clinici e strumentali presso Pediatria di Rimini, che evidenziano: 46,XY DSD E FENOTIPO FEMMINILE IN PAZIENTE OMOZIGOTE PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Caso Clinico gonadi a livello delle grandi labbra con caratteristiche ecografiche didimo- epididimarie assenza di annessi ovarici, sospetto residuo mulleriano, modesta ipertrofia del clitoride ( riferita dalla madre come presente fin dalla nascita) cm 38 (0 pc), kg 48,4 (75 pc); BMI 25,4 (95 pc); Ph2; B.

5 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Accertamenti endocrinologici: Basi data LH µu/l FSH µu/l E2 pg/ml P T DHT 7OHP D4-A DHEA-S µg/ml ACTH pg/ml F 9// <2 < LHRH test FSH LH Leuprolide test 0,5 mcg sc. LH µu/l FSH µu/l E2 pg/ ml P ng/ ml T ng/ ml DHT 7OHP D4-A DHEA DHEA-S cg/ml SHBG mm/l 0) <2 < h <2 < h

6 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Analisi Genetica Gene AR: non alterazioni (04/2/204) Gene SRD5A2: non alterazioni (29/2/204) Gene SF (NR5A): mutazione omozigote genitori non consanguinei, provenienti da un piccolo centro isolato, sono risultati portatori della mutazione in eterozigosi. Asintomatici. (08/0/205)

7 2 MUTAZIONI IDENTIFICATE DI CUI 7 DE NOVO 4 MISSENSO NON SENSO 6 MISSENSO DEL 8bp TUTTE IN ETEROZIGOSI (APLOINSUFF.) mamma portatrice con poliabortività papà portatore senza fenotipo H LBD R427W PRIMO CASO NS IN OMOZIGOSI GENITORI ETEROZIGOTI SENZA FENOTIPO NOTI ALLELI DOMINANTI ED IPOMORFI PENETRANZA VARIABILE Arg427 R427W: Residuo con carica + (idrofilico) rivolto esterno α-elica LBD, sostituito da residuo con anello aromatico (idrofobo) VARIANTE p.w427 potrebbe alterare - STRUTTURA/STABILITA /FUNZIONE DI H/ LBD - INTERAZIONI CON COFATTORI

8 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Alcune considerazioni:. La mutazione identificata affligge un residuo altamente conservato del dominio di legame agli sfingolipidi. 2. Il tipo di sostituzione non è conservativa (un residuo idrofobo va a sostituire uno idrofilico in una α-elica), per cui verosimilmente la struttura e la funzione di tale dominio possono essere alterati da tale mutazione. 3. Anche se non si può stabilire il grado di implicazione della mutazione identificata nel fenotipo, il tipo di trasmissione autosomica recessiva suggerisce un effetto dose-dipendente di questo fattore così importante nello sviluppo gonadico. In programma analisi funzionale

9 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA 4. La buona funzionalità testicolare endocrina suggerisce che l azione di stimolo sugli enzimi steroidogenici è conservata 5. I casi 46,XY DSD con mutazione NR5A omozigote riportati in letteratura mostrano variabilità fenotipica (disgenesia gonadica completa o parziale) 6. Questo nostro caso contribuisce ad allargare lo spettro fenotipico/mutazionale di SF in quanto in fenotipo osservato è del tutto sovrapponibile a quello di altri casi con mutazione eterozigote.

10 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Complete XY gonadal dysgenesis due to p.d293n homozygous mutation in the NR5A gene: a case study F. C. Soardi et al. J Appl Genet 200 I 2 casi 46,XY DSD riportati in questo articolo hanno evidenziato, in presenza di stessa mutazione NR5A (p.d293n) in omozigosi: in un caso disgenesia gonadica completa nel secondo caso disgenesia gonadica parziale con iperplasia delle cellule Leydig: entrambi i soggetti sono stati allevati come femmine.

11 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Complete XY gonadal dysgenesis due to p.d293n homozygous mutation in the NR5A gene: a case study F. C. Soardi et al. J Appl Genet 200 Nostro Paziente female 46,XY. yr 46,XY DSD Palpable gonads at labia majora female, mild clitoridomegaly labia majora Germ-cell aplasia, leydig cell hyperplasia, tubular epihelium focal atrophy 4.5 ( ) (3.5-2) 4 <2

12 PER MUTAZIONE DEL GENE NR5A TRASMESSA IN MANIERA Conclusione La valutazione psicologica e il quadro fenotipico, nonché l orientamento della famiglia hanno condotto anche nel nostro caso, alla decisione di procedere con la gonadectomia e proseguire l allevamento in senso femminile