L uso degli antibiotici in Lombardia: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza

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1 L uso degli antibiotici in Lombardia: analisi di farmacoutilizzazione e di farmacovigilanza Olivia Leoni, Valentino Conti, Stefania Scotto Centro Regionale di FarmacoVigilanza Regione Lombardia Il presente report illustra i principali risultati di un analisi condotta sull uso e sulle segnalazioni di sospette reazioni avverse da antibiotici negli anni 2-21 in Regione Lombardia. Vengono approfonditi i seguenti argomenti: 1. Rimborsabilità e prescrizione in SSN degli antibiotici 2. L utilizzo degli antibiotici in Regione Lombardia 3. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia Appendice: definizione degli indicatori 1. Rimborsabilità e prescrizione in SSN degli antibiotici In Italia sono in commercio 925 differenti confezioni di antibiotici, corrispondenti a 87 principi attivi, singoli o in associazione (dati aggiornati a luglio 211). Le cefalosporine hanno il maggior numero di confezioni (36); seguono le penicilline (221), i chinoloni (154) e i macrolidi (144). Il 95,1% dei prodotti è prescrivibile a carico del SSN in classe A (la quota restante è a carico dei cittadini in classe C); tranne 2 casi, tutte le confezioni sono prescrivibili con ricetta ripetibile. Le note AIFA (strumento regolatorio che definisce la prescrivibilità a carico del SSN di alcuni farmaci) riguardanti alcuni antibiotici sono la Nota 55 (per 111 prodotti) e la Nota 56 (per 4 prodotti). Nota 55 - Antibiotici iniettabili per uso extra-ospedaliero1 La nota n. 55 limita l uso extra-ospedaliero di alcuni antibiotici iniettabili al: trattamento di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari; trattamento delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici particolarmente, nei pazienti defedati o immunocompromessi. Lo scopo della nota 55 è: ottenere il successo terapeutico in caso di infezioni gravi in ambienti extraospedalieri, in particolare anche quando sia in causa un agente eziologico resistente ai più comuni antibiotici o nel paziente immunocompromesso; limitare i meccanismi di induzione delle antibiotico-resistenze. Sono prescrivibili con la nota i seguenti gruppi: cefalosporine di III generazione (ceftazidime), cefalosporine di IV generazione (cefepime), ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina), penicilline ed ureidopenicilline protette (ampicillina+sulbactam, piperacillina+tazobactam), aminoglicosidi (amikacina, gentamicina, netilmicina, tobramicina). Nota 56 -Antibiotici per continuità ospedale-territorio2 La Nota 56, finalizzata a garantire la continuità assistenziale ospedale-territorio nell uso di alcuni antibiotici ad ampio spettro, è stata di recente modificata, consentendo la prescrivibilità in SSN non solo in caso di trattamento iniziato in Ospedale ma anche da parte del Medico di Medicina Generale in specifiche condizioni. La nota riguarda i seguenti principi attivi: aztreonam, imipenem+cilastatina, rifabutina, teicoplanina. La prescrizione a carico del SSN è limitata: 1) al trattamento iniziato in ambito ospedaliero 2) al trattamento iniziato dal Medico di Medicina Generale solo se sostenuto da un adeguata indagine microbiologica. 1) La scelta di iniziare un trattamento ospedaliero con tali farmaci dovrebbe essere riservata alle infezioni gravi ed in assenza di alternative terapeutiche. Ciò non impedisce, tuttavia, dopo la diagnosi e l inizio del 1

2 trattamento, il mantenimento della continuità assistenziale ospedale-territorio a carico del SSN, ove fosse necessario proseguire la terapia a domicilio. 2) Qualora il trattamento sia iniziato dal MMG è subordinato alla documentata efficacia del farmaco e all assenza di alternative terapeutiche. La limitazione alla prescrivibilità all ambito ospedaliero o da parte del Medico di Medicina Generale con il supporto di indagini microbiologiche è finalizzata al mantenimento dell efficacia ed alla contemporanea prevenzione dell insorgenza di resistenza batterica ai principi attivi. Tra gli antibiotici sono attualmente disponibili prodotti a brevetto scaduto per 39 principi attivi appartenenti ad 8 gruppi al IV livello ATC. Antibiotici di cui sono disponibili prodotti a brevetto scaduto (Lista di Trasparenza AIFA 15 novembre 211) Gruppo/Principio attivo ATC Gruppo/Principio attivo ATC Tetracicline J1A Sulf+Trimetoprim J1E Doxiciclina J1AA2 Sulfadiazina J1EC2 Penicilline J1C Macrolidi J1F Ampicillina J1CA1 Eritromicina J1FA1 Amoxicillina J1CA4 Spiramicina J1FA2 Bacampicillina J1CA6 Josamicina J1FA7 Piperacillina J1CA12 Claritromicina J1FA9 Benzilpenicillina benzatina J1CE8 Azitromicina J1FA1 Flucloxacillina J1CF5 Clindamicina J1FF1 Ampicillina + Sulbactam J1CR1 Aminoglicosidi J1G Amoxicillina+Acido clavulanico J1CR2 Tobramicina J1GB1 Piperacillina + Tazobactam J1CR5 Gentamicina J1GB3 Cefalosporine J1D Amikacina J1GB6 Cefalexina J1DB1 Chinoloni J1M Cefalotina J1DB3 Ciprofloxacina J1MA2 Cefazolina J1DB4 Norfloxacina J1MA6 Cefuroxima J1DC2 Levofloxacina J1MA12 Cefamandolo J1DC3 Acido pipemidico J1MB4 Cefaclor J1DC4 Altri J1X Cefonicid J1DC6 Metronidazolo J1XD1 Cefotaxima J1DD1 Fosfomicina J1XX1 Ceftazidima J1DD2 Ceftriaxone J1DD4 Cefixima J1DD8 Cefoperazone J1DD12 Cefpodoxima J1DD13 Per quanto concerne gli obblighi in materia di farmacovigilanza, si osserva che nessun prodotto antibiotico è inserito nella Lista dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo da parte di AIFA (aggiornamento n. 15, agosto 211). In questo elenco sono riportati i medicinali sottoposti a sorveglianza speciale per i quali è fatto obbligo agli operatori sanitari di segnalare tutte le sospette reazioni avverse, comprese quelle non gravi e quelle note (si tratta di medicinali di nuova immissione in commercio, di quelli per i quali è stata approvata una modifica delle condizioni d impiego e di tutti i vaccini). 2

3 2. L utilizzo degli antibiotici in Regione Lombardia Fonte dei dati In questa sezione viene analizzata la prescrizione in SSN di antibiotici utilizzando i dati forniti da IMS Health (Progetto SFERA-AIFA). Si segnala la possibile esistenza di minime differenze tra i valori forniti da IMS Health e quelli di Santer (relativi alle attività di controllo di Regione Lombardia); un confronto fra le due fonti di dati effettuato nel 21 ha comunque evidenziato uno scostamento trascurabile (-,1% come spesa lorda). Si precisa infine che i dati relativi alla prescrizione in SSN riguardano la prescrizione farmaceutica convenzionata, con esclusione di quella rendicontata attraverso File F, (pari nel 21 al 6,5 del consumo totale di antibiotici). La numerosità della popolazione residente è quella rilevata dall ISTAT. Prescrizione generale di antibiotici Nel 21 la spesa per antibiotici in Lombardia è coperta dal SSN per l 8,6% mentre la restante quota è determinata da acquisto privato (16,7% in classe A e 2,7% in classe C). Nel periodo la prescrizione in A SSN di antibiotici in Lombardia risulta relativamente stabile, con una media annuale di 17,9 DDD/1 ab die. I valori più elevati si osservano nel 25 e nel triennio 27-29, in cui la prescrizione registra una crescita progressiva, mentre nel 21 le DDD si riducono del 4% rispetto al 29. Nel 21 gli antibiotici determinano il 2,1% della prescrizione farmaceutica lombarda; la prevalenza d uso è del 36%. Tranne nel 25, la spesa per antibiotici diminuisce progressivamente con una riduzione media annua del 4,7% e nel 21 è inferiore del 31,8% a quella del 23 (passando da 148,3 a 11,1 milioni di ). Nel 21, l incidenza di questi farmaci sulla spesa farmaceutica totale lombarda è del 5,2% e diminuisce del 6,6% rispetto al 29. La riduzione della spesa a fronte di una prescrizione stabile si correla soprattutto ad una crescente disponibilità e prescrizione di antibiotici a BRS, che hanno un prezzo inferiore a quello dei medicinali ancora coperti da brevetto. Questo fenomeno si evidenzia anche nella riduzione progressiva del costo medio DDD (rapporto tra spesa e numero di DDD prescritte) osservata nel periodo con una diminuzione media annua del 5,9%; nel 21 una DDD di antibiotici costa 1,58 contro i 2,56 del 23. Nel 21 la prescrizione si concentra su 4 gruppi: penicilline (55,2% delle DDD totali per antibiotici), macrolidi (19,1%), chinolonici (13,7%), cefalosporine (7,2%). Questi gruppi riducono i volumi di prescrizione rispetto al 29, in particolare penicilline (-5,1%), cefalosporine (-5%) e macrolidi (-3%). I chinolonici determinano la maggiore quota di spesa (31,6% della spesa per J1), seguiti da penicilline (27,3%), cefalosporine (18,7%) e macrolidi (16%). Mentre i chinolonici mantengono una spesa stabile rispetto al 29, si segnala la riduzione del 19,7% per macrolidi e del 4,9% per cefalosporine. I primi 15 principi attivi per prescrizione determinano il 94,8% dei volumi totali, con ai primi 2 posti amoxicillina, rispettivamente con acido clavulanico (38,3% delle DDD totali) e non associata (16,5%). claritromicina ed azitromicina sono i macrolidi più prescritti (con il 12,5% e il 5,6% delle DDD totali), levofloxacina e ciprofloxacina prevalgono tra i chinolonici (6,8% e 4,2%), cefixima tra le cefalosporine (2,8%). La maggior parte delle molecole registra una riduzione della prescrizione rispetto al 29. Tra i chinolonici aumentano invece le DDD per levofloxacina (+3,8%), che rispetto a ciprofloxacina ha uno spettro più ampio allargato agli pneumococchi, e di prulifloxacina (+14,3%), il cui incremento sembra ingiustificato considerando la sua sostanziale sovrapponibilità farmacocinetica e terapeutica rispetto ad altre molecole del gruppo. Tra le penicilline si segnala la notevole riduzione di amoxicillina (-12,6%), che invece rimane stabile nella formulazione con acido clavulanico; tra i macrolidi diminuisce la prescrizione di claritromicina (-3,9%) mentre aumenta quella di azitromicina (+7,8%). Da segnalare infine la minore prescrizione di cefalosporine come cefacloro (-17%) e ceftibutene (-14,5%), mentre ceftriaxone aumenta del 2,5%. Il 92,4% della spesa per antibiotici è determinata da 15 principi attivi, con maggiore incidenza di amoxicillina associata ad acido clavulanico (22,8% della spesa totale), levofloxacina (19,2%), claritromicina (8,9%) e ciprofloxacina (7,5%). Tutte le principali molecole subiscono una riduzione della spesa, in linea con la contrazione della prescrizione, tranne levofloxacina, prulifloxacina e ceftriaxone, la cui spesa aumenta 3

4 (rispettivamente del 3,8%, del 14,3% e del 2,4%) in accordo con l incremento dei volumi prescritti. Tra i macrolidi, si segnala la riduzione della spesa per claritromicina (-7,5%) e azitromicina (-33,1%), probabilmente correlata alla scadenza brevettuale. Anno 21: distribuzione della spesa per antibiotici tra acquisto pubblico e privato Anni 23-21: indicatori di prescrizione degli antibiotici D% 1-3* Consumo (in DDD / 1 ab die) 17,3 17,3 18,1 17,5 18,2 18,6 18,5 17,8,4 Spesa Lorda (milioni di ) 148,3 146, 148,9 13,5 123,1 115,1 18,3 11,1-4,7 Costo medio DDD 2,6 2,5 2,4 2,1 1,9 1,7 1,6 1,6-5,9 *Indice medio di variazione annua (CAGR) Anno 21: indicatori di prescrizione degli antibiotici per gruppo Consumo (in DDD / 1 ab die) Spesa Lorda 21 % tot diff % diff % 21 % tot 21/29 21/29 J1C Penicilline 9,81 55,2-5, ,3-2,9 J1F Macrolidi 3,39 19,1-3, , -19,7 J1M Chinolonici 2,44 13,7 -, ,6,7 J1D Cefalosporine 1,29 7,2-5, ,7-4,9 J1A Tetracicline,32 1,8 17, ,7 5,4 J1E Sulfonamidi,29 1,6-7, ,5-6,6 J1X Altri,23 1,3-9, ,9-24,5 J1G Aminoglicosidi,1,1-16, ,3-9,5 TOTALE 17,77 1, -4, , -6,6 Altri: tra cui fosfomicina, glicopeptidi 4

5 Anno 21: indicatori di prescrizione degli antibiotici per principio attivo (primi 15 per DDD e primi 15 per spesa) posiz per DDD* Principio attivo DDD/1 Diff % Diff % % posiz per spesa* Principio attivo Spesa lorda abitanti die 1/9 1/9 % sul tot 1(31) J1CR2 AMOXICILLINA+CLAVULANATO 6,8,1 38,3 1(14) J1CR2 AMOXICILLINA+CLAVULANATO ,5 22,8 2(77) J1CA4 AMOXICILLINA 2,93-12,6 16,5 2(2) J1MA12 LEVOFLOXACINA ,8 19,2 3(61) J1FA9 CLARITROMICINA 2,23-3,9 12,5 3(61) J1FA9 CLARITROMICINA ,5 8,9 4(136) J1MA12 LEVOFLOXACINA 1,21 3,8 6,8 4(73) J1MA2 CIPROFLOXACINA ,3 7,5 5(154) J1FA1 AZITROMICINA,99 7,2 5,6 5(91) J1DD4 CEFTRIAXONE ,4 5,9 6(181) J1MA2 CIPROFLOXACINA,74,7 4,2 6(94) J1FA1 AZITROMICINA ,1 5,7 7(27) J1DD8 CEFIXIMA,49 2,6 2,8 7(15) J1DD8 CEFIXIMA ,1 5,1 8(248) J1EE1 SULFAMETOXAZOLO E TRIMETOPRI,29-6,6 1,6 8(126) J1XX1 FOSFOMICINA ,2 4, 9(268) J1XX1 FOSFOMICINA,22-2,5 1,3 9(134) J1CA4 AMOXICILLINA ,6 3,7 1(296) J1AA2 DOXICICLINA,18 4,7 1, 1(173) J1MA17 PRULIFLOXACINA ,3 2,6 11(298) J1MA17 PRULIFLOXACINA,18 14,3 1, 11(23) J1DD14 CEFTIBUTENO ,6 2, 12(35) J1DC4 CEFACLORO,17-17,,9 12(25) J1DD13 CEFPODOXIMA ,5 2, 13(322) J1DD14 CEFTIBUTENO,14-14,5,8 13(261) J1MA14 MOXIFLOXACINA ,6 1,1 14(325) J1MA6 NORFLOXACINA,14-7,1,8 14(277) J1DC4 CEFACLORO ,5 1, 15(33) J1DD4 CEFTRIAXONE,14 2,5,8 15(283) J1XA2 TEICOPLANINA ,4,9 Totale primi 15 antibiotici 16,84 94,8 Totale primi 15 antibiotici ,4 TOT antibiotici 17,77-4, 1, TOT antibiotici ,6 1, *Riporta in parentesi la posizione tra tutti i principi attivi Prescrizione di antibiotici a brevetto scaduto (BRS) con dettaglio per Nel periodo la prescrizione di antibiotici a BRS in Lombardia è stata in media di 1,9 DDD / 1 ab die, con un aumento rilevante a partire dal 26, anno in cui i volumi raddoppiano rispetto al triennio precedente a causa della scadenza brevettuale di amoxicillina associata ad acido clavulanico. Nel 21 si registra al contrario una riduzione del 3,6% dei volumi rispetto al 29, di entità paragonabile alla diminuzione subita dall intera classe. Nel periodo considerato, per effetto della maggiore prescrizione, triplica l incidenza di medicinali a BRS sul totale degli antibiotici, passando dal 28,8% all 82,1%. Si registra analogamente un progressivo incremento della prescrizione di, che nel 21 supera di 4 volte quella del 23 e presenta un aumento del 7,3% rispetto al 29, con andamento pertanto opposto a quello in riduzione dell intera classe e dei medicinali a BRS. L incidenza degli sugli antibiotici a BRS passa dal 23,3% nel 23 al 33% nel 21 (pari al 27% delle DDD complessive di antibiotici). Parallelamente all aumento di volumi, anche la spesa registra un incremento progressivo negli anni a partire dal 26, sia per gli antibiotici a BRS nel complesso (da 14 a 61,1 milioni di tra il 23 e il 21) sia per gli (da 2,6 a 17,2 milioni di ). Nel 21 il 6,4% della spesa per antibiotici è determinato da molecole non coperte da brevetto (contro il 18,2% del 23) ed il 17% da. La spesa per è circa un terzo della spesa per antibiotici a BRS e registra un aumento del 16,2% rispetto al 29, in linea con l aumento dei volumi prescritti di questi medicinali. Nel 21 la prescrizione di antibiotici a BRS si concentra per il 67% sulle penicilline; seguono macrolidi (21%), chinolonici (5,7%) e cefalosporine (3,6%). Anche la spesa è determinata in gran parte da questi 4 gruppi: penicilline (44,9% della spesa per antibiotici), macrolidi (22%), cefalosporine (14,9%), chinolonici (11,1%). Penicilline e macrolidi sono i gruppi in cui sono più rappresentati i medicinali a BRS sia per prescrizione (rispettivamente 99,5% e 9% delle DDD) sia per spesa (rispettivamente 99,1% e 83,1%). Considerando solo gli antibiotici, la distribuzione dei gruppi per prescrizione rispecchia quella dell intero mercato a BRS: il 7,9% è determinato da penicilline, il 18,9% da macrolidi (18,9%), il 6,4% da chinolonici, il 2,3% da cefalosporine. Anche la distribuzione della spesa tra gruppi di è sovrapponibile a quella generale dei medicinali non coperti da brevetto. Se si analizza l andamento temporale di prescrizione e di spesa per i 4 principali gruppi di antibiotici (penicilline, macrolidi, chinolonici, cefalosporine) è possibile osservare differenze per gruppo sia tra le molecole a BRS sia tra gli. 5

6 Consumo SSN (DDD/1 ab die) spesa lorda (milioni di ) Per le penicilline si registra un incremento della prescrizione a BRS a decorrere dal 26, dopo la scadenza brevettuale di amoxicillina associata ad acido clavulanico. Infatti la componente a BRS raddoppia tra il 25 ed il 26, anno in cui determina il 96,1% delle DDD totali. Nell intero periodo aumenta progressivamente l incidenza degli, che nel 21 raggiunge il 34,9% della prescrizione totale del gruppo. Anche la spesa per penicilline subisce l effetto della scadenza brevettuale di amoxicillina+clavulanato, infatti a partire dal 26 la spesa complessiva si riduce a favore di un aumento di quella per brevetto scaduto (che nel 26 rappresenta il 91,5% del totale) e per. Nel caso dei macrolidi, le molecole a BRS e gli cominciano ad incidere sul totale di volumi e spesa a partire dal 27, a seguito della scadenza brevettuale di importanti molecole come claritromicina e azitromicina. Data la relativa stabilità della prescrizione di macrolidi nel periodo, l ampliamento del mercato a BRS comporta tra il 23 ed il 21 una riduzione progressiva della spesa nel gruppo (-57%). Tra i chinolonici, l aumento della prescrizione e della spesa per medicinali non coperti da brevetto (come levofloxacina e norfloxacina) e per gli registrato a partire dal 27, non ha inciso in modo rilevante sulla spesa. Nel 21, il 34,3% delle DDD è determinato da molecole a BRS, per circa un terzo rappresentate da prodotti generici. A differenza degli altri gruppi, nell ambito delle cefalosporine la prescrizione di medicinali a BRS e di è rimasta relativamente costante negli 8 anni considerati; nel 21 le molecole a BRS determinano il 4,8% e gli solo l 8,5% delle DDD totali del gruppo. Tra il 23 ed il 21 la riduzione della spesa totale (- 44,1%) e di quella per molecole a BRS (-41,5%) sono soprattutto da correlarsi ad una contrazione dei volumi totali prescritti (-23,3%). Tra le molecole a BRS, la prescrizione si concentra su amoxicillina, con acido clavulanico e non associata (38,1% e 16,4% delle DDD per J1 non coperti da brevetto) e sui macrolidi claritromicina e azitromicina (11,2% e 5,5%); al 5 posto si colloca ciprofloxacina (3,6%), il primo chinolonico per prescrizione. La spesa è determinata per il 22,6% da amoxicillina con clavulanato, seguita da claritromicina con il 7,1% e quindi da ciprofloxacina con il 6,2%. Anni 23-21: prescrizione e spesa per antibiotici totali, a brevetto scaduto (BRS), J1 totali J1 a BRS J J1 totali J1 a BRS J

7 Anni 23-21: prescrizione e spesa per antibiotici in generale, a BRS, Consumo (in DDD / 1 ab die) diff % 21/29 TOT antibiotici 17,3 17,3 18,1 17,5 18,2 18,6 18,5 17,8-4, BRS 5, 5,1 5,1 1,1 11,6 14, 15,1 14,6-3,6 BRS unbranded 1,2 1,3 1,5 2, 3, 3,7 4,5 4,8 7,3 BRS branded 3,8 3,8 3,6 8,1 8,7 1,4 1,7 9,8-8,2 Brevetto non scaduto 12,3 12,1 12,9 7,5 6,5 4,6 3,4 3,2-5,4 BRS (% su tot) 28,8% 29,6% 28,5% 57,5% 64,% 75,5% 81,8% 82,1% Brevetto non scaduto (% su tot) 71,2% 7,4% 71,5% 42,5% 36,% 24,5% 18,2% 17,9% BRS unbranded (% su BRS) 23,3% 26,% 29,6% 19,4% 25,7% 26,2% 29,6% 33,% BRS branded (% su BRS) 76,7% 74,% 7,4% 8,6% 74,3% 73,8% 7,4% 67,% Spesa lorda (in milioni ) diff % 21/29 TOT antibiotici 148,3 146, 148,9 13,5 123,1 115,1 18,3 11,1-6,6 BRS 14, 23,1 19,8 41,9 46,1 56, 66,4 61,1-8,1 BRS unbranded 2,6 3, 5,6 7, 1,8 13,4 14,8 17,2 16,2 BRS branded 11,5 2,2 14,2 34,9 35,4 42,6 51,6 43,8-15,1 Brevetto non scaduto 134,3 122,9 129,1 88,6 77, 59, 41,9 4,1-4,2 BRS (% su tot) 18,2% 15,8% 13,3% 32,1% 37,5% 48,7% 61,3% 6,4% Brevetto non scaduto (% su tot) 81,8% 84,2% 86,7% 67,9% 62,5% 51,3% 38,7% 39,6% BRS unbranded (% su BRS) 9,5% 12,8% 28,4% 16,8% 23,3% 24,% 22,3% 28,2% BRS branded (% su BRS) 9,5% 87,2% 71,6% 83,2% 76,7% 76,% 77,7% 71,8% Anno 21: distribuzione per gruppo della prescrizione di antibiotici a BRS 1,5% 1,2% 3,6% 21,% 5,7% 67,% J1C PENICILLINE J1D CEFALOSPORINE J1F MACROLIDI J1M CHINOLONICI J1X ALTRI J1A TETRACICLINE Altri: tra cui fosfomicina, glicopeptidi Anno 21: distribuzione per gruppo della prescrizione di antibiotici 1,5% 2,3% 18,9% 6,4% 7,9% J1C PENICILLINE J1D CEFALOSPORINE J1F MACROLIDI J1M CHINOLONICI J1X ALTRI Altri: tra cui fosfomicina, glicopeptidi 7

8 Consumo SSN (DDD/1 ab die) spesa lorda (milioni di ) Consumo SSN (DDD/1 ab die) spesa lorda (milioni di ) Consumo SSN (DDD/1 ab die) spesa lorda (milioni di ) Anni 23-21: prescrizione e spesa per PENICILLINE totali, a brevetto scaduto (BRS), Totale BRS 8 6 Totale BRS Anni 23-21: prescrizione e spesa per MACROLIDI totali, a brevetto scaduto (BRS), Totale BRS Totale BRS Anni 23-21: prescrizione e spesa per CHINOLONICI totali, a brevetto scaduto (BRS), 4 Totale BRS 4 35 Totale BRS

9 spesa lorda (milioni di ) Consumo SSN (DDD/1 ab die) Anni 23-21: prescrizione e spesa per CEFALOSPORINE totali, a brevetto scaduto (BRS), Totale BRS Totale BRS Anno 21: indicatori di prescrizione degli antibiotici a BRS per principio attivo (primi 15 per DDD e primi 15 per spesa) posiz per DDD* Principio attivo DDD/1 Diff % abitanti die 1/9 % posiz per spesa* Principio attivo Spesa lorda 1(18) J1CR2 AMOXICILLINA+CLAVULANATO 6,77 -,9 38,1 1(4) J1CR2 AMOXICILLINA+CLAVULANATO ,4 22,6 2(39) J1CA4 AMOXICILLINA 2,91-13,4 16,4 2(25) J1FA9 CLARITROMICINA ,3 7,1 3(56) J1FA9 CLARITROMICINA 2, -4,3 11,2 3(32) J1MA2 CIPROFLOXACINA , 6,2 4(83) J1FA1 AZITROMICINA,99 6, 5,5 4(34) J1DD4 CEFTRIAXONE ,4 5,9 5(93) J1MA2 CIPROFLOXACINA,65-1, 3,6 5(37) J1FA1 AZITROMICINA ,6 5,6 6(122) J1XX1 FOSFOMICINA,22-9,1 1,2 6(47) J1XX1 FOSFOMICINA ,6 3,9 7(127) J1AA2 DOXICICLINA,18 3,6 1, 7(49) J1CA4 AMOXICILLINA ,4 3,7 8(13) J1DC4 CEFACLORO,17-17,9,9 8(13) J1DC4 CEFACLORO ,5 1, 9(136) J1MA6 NORFLOXACINA,14-7,8,8 9(14) J1DD8 CEFIXIMA n.c. 1, 1(138) J1DD4 CEFTRIAXONE,14 1,4,8 1(136) J1DD2 CEFTAZIDIMA ,7,5 11(143) J1DC2 CEFUROXIMA,1-7,2,6 11(138) J1DC2 CEFUROXIMA ,3,5 12(14) J1DD8 CEFIXIMA,1,5 12(14) J1CR5 PIPERACILLINA ED INIBITORI E ,4,4 13(144) J1FA2 SPIRAMICINA,5-1,4,3 13(142) J1FA2 SPIRAMICINA ,3,4 14(155) J1FA2 SPIRAMICINA,5-1,4,3 14(144) J1MA6 NORFLOXACINA ,7,4 15(156) J1CA6 BACAMPICILLINA,5-16,2,3 15(151) J1AA2 DOXICICLINA ,2,2 Totale primi 15 antibiotici a brevetto scaduto 14,51 81,6 Totale primi 15 antibiotici a brevetto scaduto ,3 TOT antibiotici a brevetto scaduto 17,77-4, 1, TOT antibiotici a brevetto scaduto ,6 1, *Riporta in parentesi la posizione tra tutti i principi attivi a brevetto scaduto Diff % 1/9 % sul tot 9

10 Costo medio DDD Anno 21: variabilità tra le ASL per quantità e costo medio DDD degli antibiotici (scostamenti % dalle medie lombarde) 15, - quantità + costose media regionale + quantità + costose 1, Lodi 5,, Sondrio Pavia Como Cremona Mantova Varese Lecco Milano Bergamo Milano 1 Brescia media regionale -5, Milano 2 Monza e Brianza Vallecamonica -1, - quantità - costose -15, -35, -25, -15, -5, 5, 15, 25, 35, DDD/1 ab die + quantità - costose 1

11 Anno 21: spesa netta e consumo di antibiotici (ATC di III livello) nelle ASL lombarde Spesa netta SSN / 1. ab D % 1/9 % DDD / D % 1. ab 1/9 die % Spesa netta SSN / 1. ab D % 1/9 % DDD / D % 1. ab 1/9 die BERGAMO ,9 213,38-3,1 MILANO ,7 226,19-2,4 J1A TETRACICLINE 56 3,9,7 3,98 7, 1,9 J1A TETRACICLINE 45 12,3,6 3,51 11,7 1,6 J1C PENICILLINE ,4 24,5 117,13-4,1 54,9 J1C PENICILLINE ,1 25,9 128,5-4,6 56,6 J1D CEFALOSPORINE ,5 2,2 17,66-5,7 8,3 J1D CEFALOSPORINE , 19,7 15,25-2,2 6,7 J1E SULFONAMIDI 37-9,,5 3,87-7,9 1,8 J1E SULFONAMIDI 27-4,6,3 3,5-4,6 1,4 J1F MACROLIDI ,6 14, 38,12-3,1 17,9 J1F MACROLIDI ,8 15,5 43,53 -,4 19,2 J1G AMINOGLICOSIDI 24-7,9,3,12-1,4,1 J1G AMINOGLICOSIDI 23-8,3,3,11-5,6, J1M CHINOLONICI 2.841,2 35,3 3,14 2, 14,1 J1M CHINOLONICI ,7 34,2 29,91 3,7 13,2 J1X ALTRI ,2 4,5 2,36-2,7 1,1 J1X ALTRI ,7 3,6 2,79-2,9 1,2 BRESCIA ,2 246,11-3,4 MILANO ,3 27,28-3,3 J1A TETRACICLINE 52 4,8,6 3,85 3,1 1,6 J1A TETRACICLINE 38-1,,5 3,43 3,4 1,7 J1C PENICILLINE ,4 27,1 142,46-4,5 57,9 J1C PENICILLINE ,7 27,5 117,1-4,5 56,5 J1D CEFALOSPORINE ,3 22,3 18,8-5,3 7,6 J1D CEFALOSPORINE ,6 17,3 13,43-8, 6,5 J1E SULFONAMIDI 53-6,6,6 5,9-6,9 2,1 J1E SULFONAMIDI 31-1,9,4 3,47 -,6 1,7 J1F MACROLIDI ,3 12,7 4,31 -,8 16,4 J1F MACROLIDI ,6 16,2 4,13-2, 19,4 J1G AMINOGLICOSIDI 32-7,1,3,14-3,3,1 J1G AMINOGLICOSIDI 28-8,4,4,14-5,6,1 J1M CHINOLONICI ,2 32,9 33,16 -,7 13,5 J1M CHINOLONICI ,8 33,3 26,71 1,7 12,9 J1X ALTRI 31-33,8 3,4 2,3-2,2,9 J1X ALTRI ,8 4,4 2,88-3,3 1,4 COMO ,6 27,76-3,3 MONZA E BRIANZA ,6 22,32-1,6 J1A TETRACICLINE 47 15,5,6 3,76 16, 1,8 J1A TETRACICLINE 44 1,8,6 3,85 1,7 1,7 J1C PENICILLINE ,2 22,6 15,38-4,3 5,7 J1C PENICILLINE ,2 24,4 125,73-2,8 57,1 J1D CEFALOSPORINE ,6 22,4 17, -3,2 8,2 J1D CEFALOSPORINE ,6 19,6 15,39-3,7 7, J1E SULFONAMIDI 25-4,4,3 2,52-3, 1,2 J1E SULFONAMIDI 29-4,1,4 3,24-1,4 1,5 J1F MACROLIDI , 16,9 48,5-4,3 23,3 J1F MACROLIDI , 15,4 4,58 -,8 18,4 J1G AMINOGLICOSIDI 35-2,5,4,16 1,2,1 J1G AMINOGLICOSIDI 34-1,5,4,16,,1 J1M CHINOLONICI ,5 32,2 27,76,3 13,4 J1M CHINOLONICI ,5 34,7 28,32 3,1 12,9 J1X ALTRI ,9 4,7 2,68-3,4 1,3 J1X ALTRI ,2 4,5 3,4,2 1,4 CREMONA ,9 199,77-1,8 PAVIA ,4 195,79-1,8 J1A TETRACICLINE 45 -,3,6 3,24-1,8 1,6 J1A TETRACICLINE 48 16,9,6 3,94 9,9 2, J1C PENICILLINE ,5 25,4 18,69-2,6 54,4 J1C PENICILLINE ,9 23,2 99,48-3,7 5,8 J1D CEFALOSPORINE ,3 17,8 13,14-4,3 6,6 J1D CEFALOSPORINE , 26,1 17,6 2,5 9, J1E SULFONAMIDI 26-1,,3 2,73-9,6 1,4 J1E SULFONAMIDI 34-1,3,4 3,62-7,8 1,8 J1F MACROLIDI ,8 15,3 4,29,1 2,2 J1F MACROLIDI ,9 16,7 43,6 -,3 22, J1G AMINOGLICOSIDI 28-21,,4,13-2,9,1 J1G AMINOGLICOSIDI 44-13,7,6,21-12,2,1 J1M CHINOLONICI ,9 36,9 29,32,9 14,7 J1M CHINOLONICI ,5 28, 25,23,2 12,9 J1X ALTRI 25-44,3 3,3 2,21-3,4 1,1 J1X ALTRI ,5 4,4 2,65-3,2 1,4 LECCO ,4 193,54-3,6 SONDRIO ,5 172,41-4,7 J1A TETRACICLINE 26 3,4,4 2,5 4,8 1,3 J1A TETRACICLINE 43-3,4,7 2,92-1,3 1,7 J1C PENICILLINE ,3 22,6 15,97-2,2 54,8 J1C PENICILLINE ,7 24,1 9,96-3, 52,8 J1D CEFALOSPORINE , 22,1 16,5-1,2 8,5 J1D CEFALOSPORINE ,6 18,5 12,34-1,5 7,2 J1E SULFONAMIDI 3-7,2,4 2,87-7,3 1,5 J1E SULFONAMIDI 29-14,7,5 3,19-14, 1,9 J1F MACROLIDI ,9 13,9 34,97-5,5 18,1 J1F MACROLIDI ,4 18, 38,81-7,2 22,5 J1G AMINOGLICOSIDI 29 6,1,4,14 7,8,1 J1G AMINOGLICOSIDI 18-43,,3,9-38,4,1 J1M CHINOLONICI ,6 35,5 28,4-2,2 14,5 J1M CHINOLONICI ,2 32, 21,55-2,8 12,5 J1X ALTRI ,3 4,7 2,54-6,7 1,3 J1X ALTRI ,2 6, 2,55,6 1,5 LODI ,5 196,17-3, VARESE ,3 27,7-2,9 J1A TETRACICLINE 34-7,3,4 2,86-5,1 1,5 J1A TETRACICLINE 49 2,1,6 3,85 18,4 1,9 J1C PENICILLINE ,9 23,5 13,38-4,2 52,7 J1C PENICILLINE ,2 23,6 11,49-4,4 53,4 J1D CEFALOSPORINE ,1 24,7 16,64 3,8 8,5 J1D CEFALOSPORINE ,3 2,7 15,39-4,5 7,4 J1E SULFONAMIDI 26-14,9,3 2,91-16,1 1,5 J1E SULFONAMIDI 3-5,8,4 3,25-5, 1,6 J1F MACROLIDI ,5 15, 41,73-2,3 21,3 J1F MACROLIDI ,1 15,4 42,42-1,4 2,5 J1G AMINOGLICOSIDI 37-1,3,5,17-1,6,1 J1G AMINOGLICOSIDI 37-18,,5,17-16,,1 J1M CHINOLONICI ,3 32,3 26,16-1,8 13,3 J1M CHINOLONICI ,1 34,4 28,59 -,5 13,8 J1X ALTRI ,4 3,3 2,33-1,6 1,2 J1X ALTRI , 4,4 2,92-2,5 1,4 MANTOVA ,4 188,39-7,4 VALLECAMONICA SEBINO ,8 261,44-4,6 J1A TETRACICLINE 42 1,8,6 3,2 8,1 1,6 J1A TETRACICLINE 61 9,,7 3,98 18,8 1,5 J1C PENICILLINE ,7 24,5 12,66-9,2 54,5 J1C PENICILLINE ,2 27,7 153,86-5,6 58,8 J1D CEFALOSPORINE ,7 21,8 14,51-8,5 7,7 J1D CEFALOSPORINE ,6 18,3 14,65-13,5 5,6 J1E SULFONAMIDI 31-5,,4 3,34-7,7 1,8 J1E SULFONAMIDI 59-13,8,7 6,2-15,9 2,3 J1F MACROLIDI ,7 15,1 37,21-7,6 19,8 J1F MACROLIDI ,3 15,4 48,32 3, 18,5 J1G AMINOGLICOSIDI 31-2,5,4,14-2,3,1 J1G AMINOGLICOSIDI 27-31,2,3,12-31,5, J1M CHINOLONICI ,5 33,3 25,4 -,8 13,5 J1M CHINOLONICI ,9 32,6 31,78-5,8 12,2 J1X ALTRI , 3,8 2,11-1,8 1,1 J1X ALTRI ,4 4,3 2,72-6,8 1, MILANO ,5 21,8-2,1 J1A TETRACICLINE 48-1,1,6 4,65,6 2,2 J1C PENICILLINE ,3 24,9 116,72-3,5 55,6 J1D CEFALOSPORINE ,7 15,2 11,87,3 5,6 J1E SULFONAMIDI 31-4,5,4 3,3-4,9 1,6 J1F MACROLIDI ,8 14,6 38,66-1,5 18,4 J1G AMINOGLICOSIDI 24-1,1,3,12-8,3,1 J1M CHINOLONICI ,8 39,1 31,51 2,2 15, J1X ALTRI ,8 4,8 3,26-2,7 1,6 % 11

12 numero segnalazioni 3. I dati di farmacovigilanza in Regione Lombardia Nella rete nazionale di farmacovigilanza (RNF), nel periodo 1/1/21 31/12/21 sono state inserite dalla Regione Lombardia 4.54 segnalazioni di sospette reazioni avverse (Adverse Drug Reaction, ADR) da antibiotici, pari al 5% delle segnalazioni totali lombarde ed al 36,4% di tutte le schede di ADR da antibiotici inserite in Italia (12.375). Analizzando le schede per gruppi al IV livello ATC, la maggior parte riguarda le penicilline (2.47 segnalazioni che rappresentano il 45,4% delle segnalazioni per antibiotici); seguono i chinolonici (979; 21,7%), le cefalosporine (699; 15,5%), i macrolidi (535; 11,9%), gli altri antibatterici, che comprendono tra l altro glicopeptidi e fosfomicina (199; 4,4%), le sulfonamidi (163; 3,6%) e le tetracicline (5; 1,1%). Gli aminoglicosidi, gli amfenicoli e le associazioni di antibatterici hanno prodotto rispettivamente 31, 4 e 1 segnalazione. Nell ambito delle penicilline, il sottogruppo associato agli inibitori delle beta-lattamasi ha avuto il numero maggiore di segnalazioni, pari a (di cui 467 gravi), che rappresentano il 69,3% delle segnalazioni totali per penicilline. In particolare il principio attivo più segnalato è stato l associazione amoxicillina + clavulanato con segnalazioni. L andamento temporale delle segnalazioni di sospette ADR da antibiotici in Lombardia evidenzia un incremento del numero di segnalazioni a partire dal 26 per tutti i gruppi (ed in particolare per le penicilline), con un picco di schede nel 21. Gli aumenti registrati nel 27 (da 263 del 26 a 625 schede) e nel 21 (da 884 del 29 a 1378) possono essere in parte motivati dall aumento generalizzato delle segnalazioni in Regione Lombardia per l attivazione di specifici progetti di farmacovigilanza ospedaliera. Infatti, confrontando il tasso di segnalazione per antibiotici (numero di segnalazioni per milione di abitanti all anno) lombardo con quello nazionale, si osserva a partire dal 26 un aumento progressivo della forbice tra i 2 tassi, fino a raggiungere nel 21 un valore triplo rispetto a quello nazionale. Anni 21-21: segnalazioni di sospette ADR da antibiotici in Lombardia suddivise per ATC IV livello (RNF, ESTRAZIONE: NOVEMBRE 211) J1A TETRACICLINE J1B AMFENICOLI J1C PENICILLINE J1D CEFALOSPORINE J1E SULFONAMIDI J1F MACROLIDI J1G AMINOGLICOSIDI J1M CHINOLONICI J1R ASSOCIAZIONI 1 J1X ALTRI TOTALI

13 Numero di segnalazioni (per milione di abitanti) Anni 21-21: Tasso di segnalazione di sospette ADR per antibiotici in Lombardia e in Italia (RNF: NOVEMBRE 211;POPOLAZIONE RESIDENTE AL 1 GENNAIO 21-21:FONTE ISTAT) Lombardia Italia Nel decennio considerato, segnalazioni riguardano casi gravi (34%) e 37 decessi (,8%), mentre (61,2%) sono casi non gravi; per 179 segnalazioni (4%) non è disponibile il dato sulla gravità. Delle 37 morti segnalate, 3 sono state considerate dal segnalatore come dovute alla reazione avversa, 12 come avvenute con il possibile contributo del farmaco, 11 come non correlate al farmaco. Nelle restanti 11 schede non è stata definita la relazione tra il farmaco ed il decesso. I 3 decessi definiti come dovuti al farmaco sono: un caso di necrolisi epidermica tossica comparsa in una donna di 69 anni, per cui sono stati indicati come farmaci sospetti piperacillina, assunta da 3 giorni per febbre, ed allopurinolo in terapia da 1 mese; uno shock anafilattico insorto in un uomo di 65 anni in seguito alla seconda assunzione di amoxicillina+acido clavulanico dopo un intervento chirurgico di laparocele pararettale; una colite pseudomembranosa comparsa in una donna di 86 anni in seguito all assunzione di ceftriaxone, teicoplanina e ciprofloxacina per infezione delle vie urinarie. Anni 21-21: segnalazioni totali per gruppi di antibiotici (ATC IV livello) e per gravità (RNF, ESTRAZIONE: NOVEMBRE 211) ATC IV livello N segnalazioni Non grave Grave Non indicato J1A TETRACICLINE J1B AMFENICOLI 4 4 J1C PENICILLINE J1D CEFALOSPORINE J1E SULFONAMIDI J1F MACROLIDI J1G AMINOGLICOSIDI J1M CHINOLONICI J1R ASSOCIAZIONI 1 1 J1X ALTRI TOTALE (61,2%) 157 (34,8%) 179 (4%) 13

14 Classificando le reazioni riportate nelle schede per organo-apparato coinvolto (codifica dell OMS per System Organ Class, SOC), le reazioni più numerose sono quelle cutanee (3.72 pari al 47% dei SOC totali) che in un terzo dei casi sono gravi (tra cui: 7 sindromi di Lyell, 14 sindromi di Stevens-Johnson, 1 shock anafilattici), e le patologie gastrointestinali (11,5%) di cui 256 gravi (34%), che sono rappresentate soprattutto da diarrea, nausea e vomito. Seguono le reazioni sistemiche (7%), di cui il 42% risulta grave, consistenti nella maggioranza dei casi in iperpiressia. Merita una nota a parte una displasia mieloide, appartenente al SOC dei Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) ed insorta in un ragazzo di 17 anni in seguito all assunzione per cinque giorni di telitromicina, prescritta per infezione gonococcica. La reazione ha portato al ricovero del paziente, ma l esito non è noto. Anni 21-21: Distribuzione dei SOC (organi e apparati) coinvolti nelle ADR da antibiotici (RNF, ESTRAZIONE: NOVEMBRE 211) altre 27% patologie cute e sottocute 48% patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 6% Patologie sistemiche e relative alla sede di somministrazione 7% Patologie gastrointestinali 12% *In Altre sono accorpati i SOC la cui percentuale sul totale è inferiore al 5% Analizzando le segnalazioni in funzione dell età, si evidenzia che il 54,2% dei pazienti ha un età compresa tra 18 e 65 anni, il 3,3% supera i 65 anni ed il 15,5% ha un età inferiore a 18 anni. Analizzando le schede di segnalazione della Rete Nazionale di Farmacovigilanza (nella quale sono confluite quelle della banca dati dell AIFA e quelle del GIF - Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) nel corso degli ultimi anni sono emersi diversi segnali relativi ad antibiotici, pubblicati sul sito dell AIFA ( e su quello del GIF ( ai quali si rimanda per un ulteriore approfondimento. Segnali pubblicati sul sito dell AIFA: Fluorochinoloni ed alterazioni della glicemia (2 semestre 21) Ceftriaxone ed epatite (29) Cotrimossazolo e balanopostite (29) Segnali pubblicati sul sito del GIF: Amoxicillina (e altre penicilline) e anomalie della visione (26) Amoxicillina (con o senza acido clavulanico) ed epatite (24) Amoxicillina+acido clavulanico e alterazioni del gusto e dell olfatto (27) Amoxicillina+acido clavulanico e reazioni ematologiche (29) 14

15 Amoxicillina e discromie della lingua (27) Amoxicillina (con o senza acido clavulanico) e sindrome di Stevens Johnson (24) Cefalosporine e anemia emolitica (23) Ceflacor ed epatite (29) Ceftriaxone e convulsioni (28) Ceftriaxone e rabdomiolisi (29) Ceftriaxone e epatiti (29) Ceftriaxone e insufficienza renale acuta (29) Ceftriaxone e shock anafilattico (23 e 29) Ceftriaxone e vasculite (26) Ciprofloxacina e infarto cerebrale (25) Ciprofloxacina e ischemia cardiaca (26) Ciprofloxacina e tossicità renale (23) Ciprofloxacina, levofloxacina e torsioni di punta (24) Ciprofloxacina e rottura del tendine (24 e 26) Claritromicina e allucinazioni (28) Claritromicina (e altri macrolidi) e alterazioni del gusto e dell'olfatto (25) Claritromicina (e altri macrolidi) e alterazioni dell udito (27) Cotrimossazolo e balano postite (29) Cotrimossazolo e reazioni ematologiche (24) Fluorochinoloni e shock anafilattico (25) Levofloxacina e disfonia (23, 25 e 26) Levofloxacina (e altri fluorochinoloni) e disturbi visivi (26) Levofloxacina e rottura del tendine (23) Moxifloxacina (e altri fluorochinoloni) e shock anafilattico (26) Moxifloxacina e epatite / shock anafilattico (28) Prulifloxacina e rottura del tendine (26) Teicoplanina e Sindrome di Stevens-Johnson (29) Teicoplanina e agranulocitosi (23) Telitromicina e disturbi visivi (22, 23 e 25) Telitromicina ed epatite (26) Telitromicina e trombocitopenia (23) 15

16 Appendice: definizione degli indicatori - Indice medio di variazione annua (CAGR): viene calcolato come radice n-esima del tasso percentuale complessivo dove n è il numero di anni del periodo considerato. Quindi: dove x f rappresenta l indicatore calcolato nel periodo finale, x i rappresenta l indicatore calcolato nel periodo iniziale e n rappresenta il numero di anni considerati - spesa lorda: spesa farmaceutica calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo al pubblico. - DDD/1 abitanti die: numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1 abitanti. È ottenuto nel seguente modo: - Costo medio DDD: indica il costo medio di una giornata di terapia (DDD). È calcolato come rapporto tra spesa lorda totale e numero complessivo di dosi consumate. - Prevalenza d uso: la prevalenza di una determinata condizione in una popolazione è la proporzione di popolazione che presenta la condizione in un certo intervallo di tempo. La prevalenza d uso dei farmaci è il rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione (utilizzatori) e la popolazione di riferimento (potenziali utilizzatori) in un precisato periodo di tempo: - Scostamento % dalla media: lo scostamento % dell area geografica i (ASL) dalla media, relativamente ad un indicatore X (DDD/1 abitanti die, Costo medio DDD ), è costruito come: dove x i rappresenta l indicatore calcolato nell area geografica i (l ASL) e Media rappresenta la media degli indicatori calcolati su tutte le ASL. 16