La demenza fronto-temporale: una realtà sconosciuta. Sabato 9 settembre 2017 ore

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1 La demenza fronto-temporale: una realtà sconosciuta Sabato 9 settembre 2017 ore Sala Convegni 8 piano IRCCS Istituto Auxologico Italiano Piazzale Brescia 20 Milano Evento Crediti 5

2 Il nostro Ordine è particolarmente impegnato nell ambito della formazione e dell aggiornamento dei propri iscritti. Questo evento che rappresenta una tappa del percorso e dell impegno profuso da parte degli organizzatori merita il nostro ringraziamento e plauso. Numerosi sono gli altri corsi in programma a testimonianza della vitalità e dell impegno dei nostri iscritti per far crescere e rendere sempre più vicina la nostra professione ai bisogni dei nostri ammalati. Non sfugge ad una attenta riflessione che tali eventi rappresentano non solo opportunità di aggiornamento scientifico ma vitali strumenti per una crescita professionale ed etica. Questo obiettivo verrà perseguito con particolare determinazione e il nostro Ordine sarà sempre pronto ad accogliere suggerimenti e proposte per poter migliorare la professione medica. Il Presidente dell Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri Dott. Roberto Carlo Rossi

3 La demenza fronto-temporale: una realtà sconosciuta Sabato 9 settembre 2017 ore Sala Convegni 8 piano IRCCS Istituto Auxologico Italiano Piazzale Brescia 20 Milano Coordinatore Vincenzo Silani Professore Ordinario di Neurologia Università degli Studi di Milano Direttore U.O. di Neurologia Stroke Unit IRCCS Istituto Auxologico Italiano Milano PROGRAMMA Registrazione Partecipanti Saluto del Presidente dell Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri di Milano o di altro Consigliere da lui delegato Moderatori Stefano F. Cappa Professore Ordinario di Neurologia Istituto Universitario di Studi Superiori Pavia Direttore Scientifico IRCCS S. Giovanni di Dio Fatebenefratelli Brescia Vincenzo Silani Vincenzo Silani La demenza fronto-temporale: di cosa si tratta? Stefano F. Cappa Il ruolo della valutazione neuropsicologica nella diagnosi Elio Scarpini Professore Associato di Neurologia Università degli Studi di Milano Direttore U.O.S.D. di Malattie Neurodegenerative e Demielinizzanti IRCCS Fondazione Cà Granda Milano Aspetti genetici e psichiatrici Intervallo Moderatori Barbara Borroni Professore Associato di Neurologia Università degli Studi di Brescia Unità Dipartimentale di Neurologia ASST degli Spedali Civili di Brescia Claudio Mariani Professore Ordinario di Neurologia Università degli Studi di Milano Direttore U.O.C di Neurologia ASST Fatebenefratelli Sacco Milano Federica Agosta Ricercatrice Neuroimaging Research Unit INSPE Divisione di Neuroscienze Ospedale San Raffaele Milano Il neuroimaging

4 Barbara Borroni C è una terapia? Silvana Morson Presidente dell Associazione AIMFT (Associazione Italiana malattia fronto-temporale) Brescia Il ruolo dell Associazione AIMFT Discussione Compilazione schede di valutazione e di verifica

5 Vincenzo Silani La demenza fronto-temporale: di cosa si tratta? Abstract La demenza frontotemporale (FTD) comprende un ampio spettro di patologie neurodegenerative ad espressione clinica, genetica e neuropatologica eterogenea. Ampiamente sottodiagnosticata, la FTD emerge negli ultimi anni come una interessantissima realtà clinica a ponte tra i quadri clinici di pertinenza extrapiramidale e motoneuronale: è posizionata, con queste caratteristiche, al crocicchio della neurodegenerazione anche se, tradizionalmente, è stata studiata da Centri dedicati prevalentemente allo studio delle demenze. La diagnosi è spesso complessa: l apporto della valutazione neuropsicologica è insostituibile accanto alle evidenze neuroradiologiche. La ricerca di biomarcatori plasmatici e liquorali è oggi particolarmente attiva ed il contributo della genetica decisivo. Infatti, una percentuale variabile di Pazienti nei diversi Paesi esprime una mutazione genetica causale: si apre, pertanto, con la diagnosi spesso anche un problema familiare che richiede l adeguata gestione per le rilevanti implicanze per tutto l albero genealogico. La FTD è una malattia severa perché colpisce il Paziente ma, in particolare, il caregiver oltre a tutto il contesto familiare: i disturbi comportamentali possono risultare, infatti, particolarmente disturbanti. Una adeguata équipe multidisciplinare deve prendersi carico del Paziente che, per gli aspetti comportamentali intrinseci della patologia, diviene spesso difficilmente gestibile al domicilio. L impatto dell Associazione dei Pazienti (AIMFT) è quindi importante in Italia come il corretto e precoce inquadramento diagnostico. La terapia è ad ora sintomatica, purtroppo, ma il concetto di terapia personalizzata si applica anche a questa patologia e la ricerca di nuove molecole è oggi particolarmente attiva. Sintesi La demenza frontotemporale (FTD) compete per il secondo posto tra i disturbi cognitivi dopo la Malattia di Alzheimer e rappresenta la patologia più frequente nell ambito delle demenze pre-senili (espressione sotto i 65 anni di età). Descritta per la prima volta nel 1892 da Arnold Pick, è stata lungamente sottostimata e definita con il termine di Malattia

6 di Pick: l interesse si riaccese fondamentalmente negli anni 80 quando le scuole svedesi ed inglesi si unirono nella prima definizione dei criteri diagnostici. La FTD fu quindi ridefinita varie volte fino all inquadramento clinico attuale che rimane legato fondamentalmente ai nomi di Rasckovki et al, 2011 e Gorno-Tempini et al., La FTD dal punto di vista epidemiologico è sottostimata anche perché manca un registro dei Pazienti in Italia come in altri Paesi: la prevalenza sotto i 65 anni è verosimilmente di 15 per , con un impatto analogo nei due sessi. L età media di esordio è di 58 anni con una prognosi severa di 3-10 anni dall esordio. La causa di morte è legata all allettamento per polmonite, insufficienza cardiocircolatoria, infezioni intercorrenti, cachessia. Alla forma comportamentale di gran lunga la più frequente (bvftd) oggi si affiancano le forme di Afasia Progressiva Primaria (PPA) declinate in tre sottotipi: variante non-fluente (nfvppa), semantica (svppa) e logopenica (lvppa). Va subito detto che la diagnosi di FTD non è semplice anche perché l esordio della malattia non è colto dal Paziente e, molto spesso, neppure dai familiari. La bvftd è la più facilmente diagnosticabile: si presenta precocemente con declino nel comportamento sociale e nella condotta personale (precoce disinibizione od impulsività), apatia, perdita di empatia, comportamento perseverante e stereotipato, iperoralità e disfunzioni esecutive. La perdita di memoria episodica e le funzioni visuospaziali risultano inizialmente conservate a differenza, quindi, che nella Malattia di Alzheimer. I criteri di Rascovsky et al. del 2011 hanno sancito i parametri diagnostici, aiutandoci a definire la bvftd come clinicamente possibile, probabile o definita. Ancora oggi, va sottolineato, la diagnosi pur della forma clinicamente più identificabile risulta anche all esperto un problema non irrilevante e la neuropatologia ha in alcuni casi contraddetto la diagnosi precedentemente formulata. Più complessa risulta la precisa definizione delle varianti di PPA con particolare riguardo alla lvppa: il clinico pur esperto deve imparare a fare riferimento alla una delle principali figura della équipe multidisciplinare, vale a dire al neuropsicologo. Sola dopo una attenta sua valutazione viene confermata la diagnosi clinica e diversi test sono oggi opportunamente impiegati dopo il preliminare orientamento diagnostico del clinico che dovrebbe fornire quindi questo contributo imprescindibile all iter diagnostico successivo. Dal punto di vista clinico la FTD può presentare segni e sintomi di altre patologie come parkinsonismi (PSP), sindrome Cortico-Basale (CBS) e, soprattutto, Malattia del Motoneurone o SLA. Infatti, negli ultimi anni la FTD e SLA sembrano convergere verso un unica patologia caratterizzata da geni causali comuni come C9orf72 in grado di esprimere, appunto, nello stesso albero familiare le due patologie contemporaneamente o indipendentemente nelle generazioni.

7 La complessità clinica emergente fornisce una parziale spiegazione del ritardo e della complessità diagnostica: nel caso della nfvppa di 3 anni, per la bvftd e svppa di 4 anni. Il Paziente spesso non lamenta infatti alcun sintomo, le alterazioni comportamentali della bvftd possono rappresentare una accentuazione di caratteristiche di personalità preesistenti da anni, il compagno interpreta spesso le variazioni comportamentali come aspecifiche e suggestive di un disturbo psichiatrico piuttosto che di una patologia neurodegenerativa: la memoria è spesso bene conservata e una delle diagnosi errate più frequenti è quella di depressione maggiore, schizofrenia od abuso di sostanze. Il supporto della Neuroradiologia è oggi sostanziale con definizione iniziale mediante RMN della regionalizzazione di una atrofia corticale o sottocorticale: l impiego di emergenti tecnologie fino alla definizione d espressione di specifici marcatori patogenetici (tau, etc.) rappresenta il futuro ormai prossimo di un complementare sforzo diagnostico coadiuvante il clinico. Lo studio in RMN mediante localizzazione dell atrofia corticosottocorticale ha fornito con lo studio GENFI anche l evidenza di atrofia pre-clinica nei portatori sani di mutazione patogenetica (MAPT, C9orf72, etc.) con dimostrazione che il processo biologico nella FTD inizia anni prima dell esordio clinico. Il clinico è oggi alla ricerca di biomarcatori plasmatici e liquorali specifici di malattia: i ridotti livelli di progranulina predicono dal 2008 i portatori di mutazione per tale gene e questo test rappresenta il paradigma di riferimento per il futuro. Nel liquor sono mancati biomarcatori specifici fino al 2014 quando con ricercatori statunitensi abbiamo descritto la presenza del dipeptide GP nella FTD legata a mutazione del gene C9orf72 (Su et al., 2014): secondo questa traiettoria potremo ragionevolmente identificare biomarcatori a conferma diagnostica. L impatto della genetica è stato fondamentale nell ultimo decennio, contribuendo con la neuropatologia a meglio ridefinire le FTD. Dopo identificazione del gene MAPT nel 1998 quale responsabile di FTD con sindrome extrapiramidale associata, il gene progranulina (GRN) è stato identificato nel 2006 sullo stesso cromosoma 17. La scoperta di TDP-43, FUS e poi di C9orf72 nel 2011 ha contribuito a definire una larga percentuale di pazienti familiari e sporadici con impatto variabile nelle diverse popolazioni ma in alcuni casi fino al 40% dei casi. Le FTD sono state quindi ridefinite in termini neuropatologici come FTLD- TAU (legate ai geni tau, MAPT), FTLD-TDP (geni C9orf72, GRN, VCP, TARDBP) e FTLD-FET (FUS, EWS, TAF-15) grazie ad una interazione tra le scoperte genetiche e lo studio neuropatologico. La possibilità di una diagnosi genetica causale da una parte personalizza il Paziente ma dall altra apre una prospettiva inattesa sulla espressione familiare e sulla necessità di raccogliere accurate informazioni diagnostiche relative a tutto l albero genealogico.

8 Varie problematiche rimangono drammaticamente aperte come l accoppiamento genotipo-fenotipo clinico (non affidabile), il counselling genetico e la gestione dei familiari geneticamente mutati ma preclinici. In particolare il counselling genetico è diventato particolarmente sensibile e di rilievo, purtroppo sorprendentemente non codificato ed ignoto ai più. L impatto sulla famiglia di una positività genetica di un congiunto è di difficile previsione, richiedendo una sensibilità di assistenza che va ulteriormente codificata anche per l impatto incalzante delle nuove scoperte biomolecolari. Se la scienza è incredibilmente progredita, la clinica rimane regina nel definire algoritmi diagnostici che vengono sbaragliati dall incalzante passo dell avanzamento scientifico. Solo una équipe multidisciplinare può rispondere alle diverse richieste generate da una patologia così destruente non solo per il Paziente ma anche per tutta la famiglia: la terapia è purtroppo carente e solo sintomatica. La progressione di malattia è inarrestabile, spesso complicata imprevedibilmente anche da una SLA fino all immobilità con allettamento e le complicanze relative. Il ruolo dell associazione dei Pazienti (AIMFT), della disseminazione dell informazione verso il Medico di Base e il personale non-medico dedicato può fare la differenza in un Paese che non è in possesso di dati relativi all incidenza di malattia nelle diverse regioni: solo di recente è nato un Consorzio (Italo-Tedesco) volto a definire i casi incidenti e tentare, quindi, di mappare l impatto della FTD nella popolazione.

9 Stefano F. Cappa Il ruolo della valutazione neuropsicologica nella diagnosi Il ruolo della neuropsicologia nell ambito della diagnosi delle demenze ed in generale dei disturbi cognitivi a carattere progressivo ha conosciuto negli ultimi anni un enorme crescita. Molteplici sono le ragioni alla base di questo fenomeno. Il legame di gran parte di queste patologie con l invecchiamento cerebrale ha portato ad un investimento sempre più rilevante della ricerca, sulla base di considerazioni di tipo epidemiologico e socioassistenziale. Inoltre, lo sviluppo senza precedenti delle metodologie diagnostiche, in particolare delle neuroimmagini, ha portato con sé una attenzione crescente alla correlazione anatomo-clinica e alla ricerca di manifestazioni sempre più precoci e selettive del coinvolgimento cerebrale in queste malattie. Sul versante della ricerca, lo studio dei disturbi della memoria, del linguaggio e delle altre funzioni cognitive e comportamentali nelle demenze è ormai considerato una sorgente di dati essenziale per le neuroscienze cognitive. Nel recente, complesso percorso di ridefinizione dello spettro frontotemporale la neuropsicologia ha giocato un ruolo di grande importanza in ambito clinico (vedi il capitolo sui criteri diagnostici), contribuendo in modo essenziale alla definizione dei fenotipi cognitivi e comportamentali. Lo studio delle alterazioni a carico dei differenti livelli di organizzazione linguistica, ed in generale delle capacità comunicative e del funzionamento cognitivo osservabili nel decorso clinico delle afasie primarie progressive (APP), a partire dalle prime manifestazioni cliniche sino agli stadi avanzati di malattia, ha fornito alla neurobiologia del linguaggio una prospettiva nuova, complementare a quella classica basata sullo studio delle afasie da lesione focale, in genere cerebrovascolare. Nel caso della patologia degenerativa è possibile infatti studiare il contributo al funzionamento linguistico di aree raramente coinvolte dalle lesioni vascolari o neoplastiche; gli effetti di una compromissione lentamente progressiva rispetto a quelli di una interferenza brusca e localizzata; il ruolo del coinvolgimento dei sistemi funzionali responsabili di altri aspetti della cognizione (memoria, funzioni esecutive, ecc.) sul funzionamento linguistico. La possibilità di indagare le basi neurologiche del linguaggio mediante modalità di neuroimmagine avanzata della struttura e del funzionamento cerebrale in vivo, mediante,

10 ad esempio, gli studi di connettività anatomica e funzionale, ha ulteriormente contribuito alla crescita dell interesse per questo campo della patologia del linguaggio. La classificazione delle APP(1) costituisce una valida base di partenza per una considerazione dettagliata degli aspetti neurolinguistici e neuropsicologici delle APP. Lo scopo della classificazione è eminentemente clinico. Essa si basa sulla definizione dei criteri per la diagnosi delle tre varianti principali (non fluente/agrammatica, semantica e logopenico/fonologica), che riflettono una topografia lesionale definita e hanno una relazione probabilistica con la patologia responsabile. E stato recentemente pubblicato un test breve, che consente di porre una diagnosi differenziale specifica con elevata sensibilità e specificità. (2) Gran parte della ricerca neuropsicologica sulla variante comportamentale (vc) della demenza frontotemporale dell ultimo decennio può essere considerato come un tentativo di interpretazione neuropsicologica dei meccanismi responsabili di quelli che venivano definiti come disturbi della condotta sociale (3). Questo ambito comprende manifestazioni comportamentali complesse, quali le alterazioni dei rapporti interpersonali, i disturbi nella regolazione del comportamento e le modificazioni della risposta emozionale. Il quadro di riferimento teorico della ricerca in questo ambito è quello delle neuroscienze cognitive sociali, e gli strumenti utilizzati sono preferibilmente misure obiettive neuropsicologiche, affiancate alle scale di valutazione tipiche della psicologia sociale. Lo studio della vc svolge un ruolo particolarmente rilevate come modello neuropsicologico, consentendo attraverso la classica modalità della correlazione anatomo-clinica di raccogliere dati sulle basi neurali della cognizione sociale, convergenti con quelli provenienti dell applicazione delle metodiche di neuroimmagine nei soggetti normali. L unico riferimento neuropsicologico presente nei più recenti criteri diagnostici per la vc (3) descrive il profilo neuropsicologico tipico, ovvero la presenza di deficit esecutivi con risparmio relativo della memoria episodica e delle funzioni visuo-spaziali. Per quanto riguarda il primo aspetto (test esecutivi), i primi studi si sono basati sull applicazione di classici test frontali, come la fluenza verbale e il Wisconsin Card Sorting, con risultati discordanti, in particolare in relazione all efficacia per una diagnosi differenziale tra FTD e AD (4). I test esecutivi tradizionali erano risparmiati nei pazienti con elevato livello di funzionamento (5). Compromesse erano invece le prestazioni in test esecutivi complessi a carattere ecologico, che simulavano processi esecutivi e decisionali in situazioni vicine alla vita reale (test delle commissioni multiple, test dell hotel). Per quel che riguarda la memoria episodica, i risultati della valutazione neuropsicologica non sono in linea con l ipotesi di un sostanziale risparmio, formulata sulla base della

11 osservazione clinica. Infatti, le prestazioni di pazienti con diagnosi di FTD a test di rievocazione libera differita sono comparabili a quelle dei pazienti AD (6). In conclusione, la neuropsicologia ha un ruolo essenziale nella diagnosi dello spettro frontotemporale, attraverso l applicazione di strumenti specificamente sviluppati per questo ambito di patologia. Bibliografia 1 Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11): Catricalà E, Gobbi E, Battista P, Miozzo A, Polito C, Boschi V, et al. A Screening for Aphasia in Neurodegeneration. Development and normative data. Neurological Sciences Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J, et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain. 2011;134(Pt 9): Miller BL, Cummings JL, Villanueva-Meyer J, Boone K, Mehringer CM, Lesser IM, et al. Frontal lobe degeneration: clinical, neuropsychological and SPECT characteristics. Neurology. 1991;41: Torralva T, Roca M, Gleichgerrcht E, Bekinschtein T, Manes F. A neuropsychological battery to detect specific executive and social cognitive impairments in early frontotemporal dementia. Brain. 2009;132(Pt 5): Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioural-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol. 2011;10(2):

12 Elio Scarpini Aspetti genetici e psichiatrici Ad oggi, i geni associati a forme familiari di Demenza Frontotemporale (FTD) sono: Microtubule Associate Protein Tau (MAPT), Progranulina (GRN) e Chromosome 9 Open Reading Frame 72 (C9ORF72). MAPT La prima evidenza dell esistenza di una causa genetica nelle forme di FTLD familiare è giunta nel 1994 dalla dimostrazione del linkage tra il cromosoma 17q21.2 e forme autosomiche dominanti di FTD associate a parkinsonismo (Lynch et al., 1994), da cui è derivato successivamente il nome di Demenza Frontotemporale e Parkinsonismo legato al cromosoma 17 (FTDP-17). Il gene responsabile di questa associazione, chiamato MAPT, codifica per la proteina tau associata ai microtubuli, la cui funzione è quella di stabilizzarli e favorirne l assemblaggio (Hutton et al., 1998; Poorkaj et al., 1998; Spillantini et al., 1998). Nelle cellule nervose, la proteina tau è concentrata negli assoni, ma recenti studi hanno suggerito un suo ruolo fisiologico nei dendriti (Ittner et al., 2010). Il cervello normale contiene sei isoforme di proteina tau, che risultano dallo splicing alternativo dell mrna. Ad oggi sono state descritte circa 55 mutazioni in più di 134 differenti famiglie, classificate in base alla regione genica colpita, al loro effetto sulla trascrizione del gene stesso e al tipo di tauopatia che determinano. Esse spiegano circa il 10-20% dei casi familiari di FTLD. Le mutazioni in MAPT possono essere missenso, delezioni o mutazioni introniche che si posizionano vicino al sito donatore di splicing dell introne successivo all esone 10, il quale viene, a causa di questa mutazione, trascritto, ma eliminato durante il processo di splicing dell RNA messaggero e tutte sono concentrate tra l esone 9 e l esone 13, tranne due che sono state identificate recentemente e che si trovano nell esone 1 (Rademakers R. 2002). Un numero considerevole di mutazioni promuovono l aggregazione della tau, mentre altre ne incrementano la fosforilazione, per cui risulta danneggiata la funzione di stabilizzazione dei microtubuli e del citoscheletro (Goedert et al., 2005; Buée et al., 1999).

13 Molte altre sono invece implicate in un processo di splicing alternativo (Goedert et al., 1989) che porta alla produzione di differenti isoforme della proteina e ad un alterazione del loro bilancio (3R/4R). Alcune mutazioni presenti in porzioni codificanti del gene MAPT mostrano un aumento della tendenza della proteina tau a formare aggregati neurotossici. All'autopsia, i pazienti con mutazioni in MAPT mostrano inclusioni tau-positive. Per quanto riguarda la clinica, l età media d esordio è di 50 anni, con un picco tra i 45 e i 65. Per quanto la correlazione tra genotipo e fenotipo, il quadro clinico di presentazione associato a mutazioni in MAPT è FTD, con possibile associazione di Parkinsonismo e declino delle abilità linguistiche. GRN In seguito alla scoperta di MAPT come gene causale per la FTDP-17, rimanevano ancora numerose famiglie affette da FTLD a trasmissione autosomica dominante e geneticamente correlate con la regione cromosomica 17q21, ma che non presentavano nessuna mutazione patogenetica sul gene MAPT. Questi pazienti, inoltre, non presentavano depositi di proteina tau iperfosforilata, ma inclusioni neuronali citoplasmatiche e depositi intranucleari di ubiquitina. Grazie al sequenziamento di circa 80 geni contenuti nella regione di linkage, è stata così identificata la prima mutazione (c.90-91insctgc) sul gene GRN. Essa consiste in un inserzione di 4 paia di basi (CTGC) tra i nucleotidi 90 e 91 della regione codificante nell esone 1. Tale mutazione causa un frameshift e una terminazione prematura della trascrizione della proteina Progranulina (C31LfsX34) (Baker et al., 2006). Il gene GRN codifica per la Progranulina, una proteina di 593 amminoacidi, ricca in cisteine, il cui un peso molecolare è di 68.5 kda, e dal cui clivaggio originano a piccoli peptidi, chiamati granuline. La Progranulina è un fattore di crescita con proprietà neutrofiche espresso non solo nei neuroni, ma è anche nella microglia attivata, in particolare durante il corso di molte malattie neurodegenerative ed il cui ruolo nella sopravvivenza neuronale, nonché funzione non è ancora stata chiarita. Appartiene ad una famiglia di proteine coinvolte in numerosi processi biologici tra cui lo sviluppo, la riparazione delle ferite e l'infiammazione (attivando specifiche cascate del segnale. Sebbene PGRN abbia attività anti-infiammatoria, al contrario le granuline hanno proprietà pro-infiammatorie), la progressione del ciclo cellulare e la motilità cellulare (Baker et al., 2006). Dalla prima mutazione individuata ad oggi, sono state descritte un centinaio di diverse mutazioni. La maggior parte di esse crea alleli non funzionali che portano ad una terminazione prematura della trascrizione del gene a seguito della formazione di un codone di stop. L'mRNA prodotto risulta pertanto aberrante, viene trattenuto nel nucleo e

14 degradato, determinando così un fenomeno di aploinsufficienza (Gass et al., 2006), al contrario di quello che accade per la proteina tau, la quale, una volta mutata, tende a depositarsi nei neuroni. Dal punto di vista clinico, le mutazioni in GRN si associano, anche all interno della stessa famiglia, a fenotipi estremamente eterogenei, di cui la presentazione più comune è FTD e meno frequentemente disturbi del linguaggio. Per quanto riguarda lo spettro comportamentale, apatia e ritiro sociale sono la presentazione predominante. Segni extrapiramidali sono rilevabili nel 40-60% dei soggetti con mutazioni in GRN, nell ambito di un parkinsonismo asimmetrico o di una sindrome corticobasale (Siuda et al., 2014). L età di esordio della malattia è estremamente ampia anche all interno della stessa famiglia, mediamente tra i 59 e i 65 anni, più tardivamente che nei casi MAPT positivi, e comunque in un range variabile dai 35 agli 89 anni (Gass et al., 2006). All esame neuropatologico si evidenziano delle inclusioni intranucleari e citoplasmatiche immunoreattive per l ubiquitina. In particolare, tra i principali componenti di queste inclusioni di ubiquitina è stata individuata la proteina TDP-43. C9ORF72 Nel 2011, due gruppi di ricerca hanno identificato in maniera indipendente la presenza di un ampia espansione di una ripetizione esanucleotidica (GGGGCC) presente in una porzione non codificante del gene C9ORF72 che è posizionato sul cromosoma 9p21 (Renton et al, 2011; DeJesus-Hernandez et al., 2011). Tale espansione in sede intronica segrega con un elevato numero di casi familiari di SLA, FTLD-MND e patologia FTLD-TDP. Nella popolazione normale la dimensione della ripetizione oscilla tra le 3 e le 25 unità, mentre nei pazienti portatori vi è un aumento delle unità presenti in numero sicuramente superiori a 30. Dal punto di vista clinico, anche i portatori dell espansione patologica in C9ORF72 presentano una grandissima variabilità fenotipica che comprende pazienti affetti da FTD, MND o FTLD-MND. Con una frequenza di circa il 30% nei pazienti FTLD-SLA, questa mutazione è sicuramente l unico difetto genico comune a due patologie ad oggi conosciuto. La presentazione con sintomi di tipo psichiatrico, tipicamente psicosi e disordine ossessivo compulsivo, ma anche deliri, allucinazioni, agitazione, ansia, è comune in portatori dell espansione. La mutazione è stata descritta anche in famiglie con disturbo bipolare e con schizofrenia. La presentazione con psicosi ad insorgenza tardiva e deficit cognitivi è significativamente più frequente nei portatori della mutazione rispetto ai non portatori (si veda la revisione Galimberti et al., 2015).

15 Referenze Baker M. (2006). Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature, 442: Buée L., Delacourte A. (1999). Comparative biochemistry of tau in progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, FTDP-17 and Pick's disease. Brain Pathol., 9: DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F., Boxer A.L., Baker M., Rutherford N.J., Nicholson A.M. et al. (2011). Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in Noncoding Region of C9ORF72 Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS. Neuron, 72: Galimberti, D., Dell Osso, B., Altamura, A.C. and Scarpini, E. (2015). Psychiatric Symptoms in Frontotemporal Dementia: Epidemiology, Phenotypes, and Differential Diagnosis. Biological psychiatry, Nov 15;78(10): Gass J, Cannon A, Mackenzie IR et al. (2006). Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Gene, 15 (20) Goedert M., Spillantini M.G., Jakes R., Rutherford D., Crowther R.A. (1989). Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Neuron, 3: Goedert M., Jakes R. (2005). Mutations causing neurodegenerative tauopathies. Biochim. Biophys. Acta, 1739: Hutton M, Lendon CL, Rizzu P et al. (1998). Association of missense and 5 -splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature, 393: Ittner LM, Ke YD, Delerue F et al. (2010). Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer's disease mouse models. Cell, Aug6;142(3): Lynch T., Sano M., Marder K.S., et al. (1994). Clinical characteristics of a family with chromosome 17-linked disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex. Neurology, 44: Poorkaj P., Bird T.D., Wijsman E., et al. (1998). Tau is a candidate gene for chromosome 17 frontotemporal dementia. Ann. Neurol., 43: Rademakers R., Cruts M., Dermaut B., et al. (2002). Tau negative frontal lobe dementia at 17q21: significant finemapping of the candidate region to a 4.8 cm interval. Mol. Psychiatry, 7, Renton A.E., Majounie E., Waite A., et al. (2011). A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron, 72: Siuda J., Fujioka S. and Wszolek Z. K. (2014). Parkinsonian syndrome in familial frontotemporal dementia. Parkinsonism Relat. Disord., 20, Spillantini M.G., Murrell J.R., Goedert M., et al. (1998). Mutation in the tau gene in familial multiple system tauopathy with presenile dementia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:

16 Federica Agosta Il neuroimaging Abstract La demenza frontotemporale (FTD) è un entità eterogenea che comprende una serie di sindromi cliniche che esordiscono più frequentemente in età pre-senile con diversi correlati anatomici e anatomo-patologici. La variante comportamentale e l afasia primaria progressiva sono caratterizzate da graduale deterioramento delle interazioni sociali e del linguaggio, mentre la paralisi sopranuclare progressiva, la degenerazione corticobasale, e la sclerosi laterale amiotrofica sono caratterizzate da un prevalente coinvolgimento del sistema motorio. I correlati anatomopatologici sono più spesso quelli di una tauopatia o di una ubiquinopatia, ma la malattia di Alzheimer rimane nella diagnosi differenziale. I correlati di neuroimaging, sia anatomici che funzionali e molecolari, di ogni fenotipo della famiglia FTD possono aiutare, da un lato, a confermare la diagnosi clinica, dall altro, a cercare di prevederne le basi biologiche. Quest ultimo aspetto diventerà sempre più rilevante con l avvento di terapie specifiche. Sintesi Con il termine di demenza frontotemporale (frontotemporal dementia, [FTD]), ci si riferisce ad una serie di sindromi cliniche caratterizzate dal graduale deterioramento del comportamento, del linguaggio, e del movimento, in isolamento o in varia combinazione. Per lo stesso gruppo di sindromi è stato anche usato il termine di Pick-complex in onore del neurologo ungherese che ha descritto il primo paziente. Le sindromi FTD sono eterogenee non solo da un punto di vista clinico ma anche neuropatologico. Sono in genere considerate proteinopatie con deposizione di tau o di TDP-43, senza l accumulo delle placche amiloidee tipiche della malattia di Alzheimer (Alzheimer s disease [AD]). Da un punto di vista macroscopico, le classiche sindromi FTD sono caratterizzate da atrofia fronto-temporale, ma l inclusione di quadri clinici con prevalente disturbo del movimento nella stessa famiglia di malattie, per esempio la paralisi sopranucleare progressiva (supranuclear progressive palsy [PSP]), la degenerazione cortico-basale (corticobasal degeneration, [CBD]) o la sclerosi laterale amiotrofica (amyotrophic lateral sclerosis [ALS]), ha evidenziato anche altri pattern di coivolgimento cerebrale.

17 In generale, la sindrome clinica corrisponde al pattern di coinvolgimento macroscopico, mentre la corrispondenza tra sindrome clinica e base patologica o biologica è meno diretta. Comunque, in assenza di markers biologici, nei casi sporadici della malattia, la combinazione di un accurata caratterizzazione clinica con un esatta individuazione del danno anatomico o funzionale al neuroimaging è tutt ora lo stato dell arte nella corretta diagnosi di queste sindromi. Nella FTD, le tecniche di neuroimaging più utilizzate per la diagnosi differenziale sono la RM ad alta risoluzione e la PET, sia con tecniche di metabolismo che con tecniche molecolari. Recentemente, la RM pesata in diffusione (diffusion tensor imaging [DTI]) e la RM funzionale (functional MRI [fmri]) hanno dato risultati promettenti che hanno permesso di definire meglio le sindromi e alcuni sintomi rilevanti per la diagnosi. Variante comportamentale della FTD. In accordo con i dati patologici, gli studi di RM strutturale hanno dimostrato che la variante comportamentale si associa ad un quadro di atrofia della sostanza grigia a livello di regioni frontali ventromediali e prefrontali dorsolaterali, corteccia premotoria, insula, e corteccia del cingolo anteriore, bilateralmente. Nelle stesse regioni si osserva ipometabolismo alla PET. Questo fenotipo è anche associato ad atrofia della sostanza bianca del lobo frontale. Risultati simili sono stati riscontrati anche da studi condotti in pazienti con diagnosi di FTD confermata patologicamente. L atrofia di tali regioni rappresenta il correlato anatomico dei diversi sintomi associati alla variante comportamentale dell FTD, quali l apatia (giro frontale superiore destro), la disinibizione (cingolo e corteccia prefrontale ventromediale, a destra), e comportamento motorio aberrante (cingolo anteriore destro e corteccia premotoria sinistra). Nelle fasi precoci, il danno si limita alle regioni frontali ed insulari. Nelle fasi più avanzate, invece, il quadro di danno coinvolge anche la sostanza bianca frontale (compreso il corpo calloso) e le regioni di sostanza grigia posteriori (ippocampo e lobo parietale). Nel primo anno dopo l esordio, i pazienti con variante comportamentale mostrano una progressione dell atrofia delle regioni limbiche e paralimbiche, suggerendo un ruolo fondamentale del danno a carico di tali regioni nella comparsa della alterazioni comportamentali tipiche di questo fenotipo. Afasia primaria progressiva. L afasia progressiva (primary progressive aphasia [PPA]) non è un entità singola e include tre varianti: non fluente, semantica e logopenica. Il quadro di danno che accomuna queste sindromi è a carico della regione perisilviana e dei lobi temporali anteriori. Tuttavia, esse sono caratterizzate anche da un pattern di danno specifico: la variante non fluente, caratterizzata da aprassia di linguaggio e deficit di processamento della sintassi complessa, si associa a atrofia frontale inferiore e insulare sinistra; la variante semantica, caratterizzata da eloquio fluente e deficit di memoria

18 semantica, si associa a atrofia temporale anteriore; e la variante logopenica, caratterizzata da eloquio rallentato e deficit di comprensione sintattica e denominazione, si associa a atrofia della corteccia temporale posteriore (superiore e media) e parietale inferiore, a sinistra. Nonostante la PPA sia considerata una variante della FTD, non è raro il riscontro, da un punto di vista patologico, delle lesioni tipiche dell AD. Il riscontro di elevati livelli di traccianti per l amiloide all esame PET, con distribuzione tipica per AD, è risultato essere più comune nei pazienti con variante logopenica. La variante non fluente può rappresentare il quadro di esordio di una CBD o di una PSP. In questi casi, si assiste ad una progressione del quadro di atrofia cerebrale con coinvolgimento delle regioni frontali inferiori, insulari, e del tronco encefalico. Nei pazienti con variante semantica è stato riscontrato un selettivo coinvolgimento dei tratti di sostanza bianca passanti attraverso il lobo temporale, in particolare il fascicolo longitudinale inferiore, il fascicolo uncinato, e il fascicolo arcuato, associato ad un relativo risparmio dei fasci che connettono il lobo frontale e il lobulo parietale inferiore. Nei pazienti con variante non fluente, invece, è stato dimostrato il coinvolgimento dei fasci di sostanza bianca che connettono il lobo frontale con quello parietale e con i gangli della base. PSP e CBD. PSP e CBD sono caratterizzate da una progressiva atrofia cerebrale. Nella CBD si riscontra un pattern di atrofia che coinvolge la corteccia premotoria, i lobuli parietali superiori, e lo striato, bilateralmente. La PSP è caratterizzata da un quadro di atrofia delle regioni infratentoriali (mesencefalo e ponte), del talamo, e dello striato, cui si associa un modesto coinvolgimento della corteccia frontale. FTD e malattia del motoneurone (SLA). Nei pazienti affetti da SLA, gli esami di neuroimaging permettono di escludere la presenza di patologie compressive, infiammatorie o infiltrative che possono causare segni di primo o secondo motoneurone simulando un quadro di SLA. Essi evidenziano, in alcuni casi, il coinvolgimento della via piramidale (iperintensità del fascio cortico-spinale nelle immagini T2); tale dato è di supporto alla diagnosi in quanto significativo solo in relazione ad una clinica congrua. Nei pazienti SLA con deficit cognitivi si osserva un quadro diffuso di atrofia della sostanza grigia, in particolare a carico dei lobi frontali e temporali, ed un coinvolgimento dei fasci associativi di sostanza bianca.

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