Alessandro Inserra. Maura Massimino. Paola Collini. Ettore Seregni. Franco Mattavelli

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1 A cura di: Claudio Spinelli Alessandro Inserra Maura Massimino Paola Collini Ettore Seregni Franco Mattavelli Referente: Claudio Spinelli Tel: 050/ Alessandro Inserra Tel: 06/ Maura Massimino Tel: 02/ Versione 2.0 Marzo 2008

2 Indice 0.0 Premessa pag Background pag Aspetti clinici pag Aspetti patologici pag TABELLA 1: Carcinoma differenziato della tiroide: istotipi pag Indagini diagnostiche pag Stadiazione: classificazione TNM/pTNM pag Classificazione anatomo-clinica dei linfonodi cervicali pag Trattamento chirurgico pag Revisione della letteratura pag Commenti dei dati della letteratura e prognosi pag Linee-guida e follow-up pag Esame clinico pag Procedure diagnostiche di primo livello pag Procedure diagnostiche di secondo livello pag Procedure diagnostiche di terzo livello pag Trattamento chirurgico pag Rivalutazione intraoperatoria dell estensione della malattia pag Trattamento post operatorio e follow-up pag Bibliografia pag.27

3 CARCINOMA DELLA TIROIDE 0.0 PREMESSA NON SONO OGGETTO DI QUESTE LINEE GUIDA I CARCINOMI DELLA TIROIDE DI DERIVAZIONE DALL EPITELIO FOLLICOLARE INSORTI DOPO RADIOTERAPIA SUL COLLO EFFETTUATA PER ALTRE NEOPLASIE, I CASI FAMILIARI, ED IL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE. 1.0 BACKGROUND I tumori endocrini in età pediatrica rappresentano approssimativamente il 4-5% di tutte le neoplasie osservate. Il 40-45% di questi tumori originano dalle gonadi, il 30% dalla ghiandola tiroidea ed il 20% dall ipofisi; i rimanenti casi originano dalle paratiroidi, dalla corteccia e dalla midollare del surrene. Il carcinoma indifferenziato (anaplastico) della tiroide in età pediatrica è un istotipo praticamente inesistente. I casi diagnosticati nel passato come carcinoma indifferenziato sono riconducibili a casi di carcinoma midollare della tiroide, carcinoma insulare o linfoma. In realtà, i carcinomi della tiroide di derivazione dall epitelio follicolare in età pediatrica appartengono ai tipi differenziati. Fra questi, il carcinoma follicolare invasivo è un evento eccezionale. I casi diagnosticati nel passato come carcinoma follicolare invasivo erano in realtà nella stragrande maggioranza dei casi carcinomi papillari, v. follicolare. Anche i carcinomi poco differenziati costituiscono un evento raro in questo range di età, ma sono riportati in letteratura. Il termine carcinoma differenziato della tiroide (CDT) usato nella presente guida comprende quindi i seguenti istotipi di derivazione dall epitelio follicolare: il carcinoma papillare ben differenziato, NAS e varianti, il carcinoma follicolare capsulato (minimamente invasivo), ed i carcinomi poco differenziati. Il CDT non è comune in età pediatrica. Esso rappresenta l 1,4-3% di tutti i carcinomi diagnosticati nei bambini. Questa percentuale corrisponde a circa il 7% dei tumori della testa e del collo in età pediatrica. L incidenza annua 1

4 stimata è intorno allo 0,2-0,4 per milione di bambini. Essa non varia significativamente tra i diversi paesi europei o extraeuropei (1,2,3), fatta eccezione per le Repubbliche della Bielorussia e dell Ucraina, colpite da radiazioni ionizzanti successive all incidente di Chernobyl del A partire dal 1990 in queste regioni nei bambini esposti al fallout è stato documentato un incremento di circa trenta volte del carcinoma tiroideo di tipo papillare, specialmente nel gruppo di età inferiore ad un anno al momento del disastro nucleare (4,5,6,7,8). Il rapporto tra femmine e maschi del CDT varia a seconda dell età: fino a circa 12 anni (età media del menarca) il rapporto F:M è circa 1:1, mentre cresce a favore delle femmine dopo i 12 anni, fino a raggiungere un rapporto di circa 3:1, simile a quello degli adulti, verso i 18 anni. Il picco di incidenza è compreso tra 15 e 18 anni di età (2,3). Il CDT in età pediatrica mostra una invasività elevata sia locale che a distanza, maggiore rispetto ai casi degli adulti. Al momento della diagnosi, infatti, presenta solitamente una elevata tendenza alla invasione extratiroidea nei tessuti molli del collo, una percentuale elevata di metastasi linfonodali cervicali e di metastasi a distanza (polmone e osso). La presenza di microfocolai neoplastici multipli sia nel lobo omolaterale che controlaterale rispetto alla massa neoplastica principale è quasi la regola. La percentuale di casi con invasione vascolare (circa 30%) è molto elevata. Anche le riprese evolutive di malattia sono più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Nonostante tutto questo, la prognosi è eccellente e la mortalità estremamente bassa, nettamente inferiore rispetto a quella degli adulti a parità di diffusione di malattia. Il motivo di questo differente comportamento biologico rimane per ora sconosciuto, ma potrebbero essere coinvolti fattori genetico-molecolari. Riarrangiamenti di RET/PTC sono stati trovati nei carcinomi papillari della tiroide sporadici dei bambini in percentuali più elevate rispetto agli adulti, con notevoli oscillazioni razziali e geografiche. Nei carcinomi papillari della tiroide dei bambini associati all esposizione a radiazioni dopo l incidente nucleare di Chernobyl ne è stata riportata un incidenza particolarmente elevata (67-87%), con RET/PTC3 presente soprattutto nel tipo solido (8,9). 2

5 Va ricordato che il TSH stimola la crescita dei tumori tiroidei (i tumori benigni e maligni esprimono recettori per il TSH sulla membrana plasmatica) e che la soppressione del TSH con la somministrazione esogena di ormone tiroideo viene usata per prevenire la recidiva del carcinoma tiroideo, come pure per controllare le metastasi linfonodali e polmonari. La dose ottimale di levo-tiroxina è la minima in grado di sopprimere il TSH (<0,3 mcu/ml) pari circa a 2-2,5 mcg/kg/die. Questa dose è facilmente somministrabile nei bambini, di solito senza provocare ipertiroidismo. 1.1 Aspetti clinici La presentazione tipica del CDT nel bambino è la scoperta di una massa o di un nodulo tiroideo o di una adenopatia cervicale: i linfonodi cervicali ingranditi, infatti, possono rappresentare il sintomo di esordio di questa affezione. La presenza di sintomi e segni da compressione locale come disfonia, disfagia e dispnea è legata alla presenza di invasione locale extratiroidea. Circa l 80% dei bambini e degli adolescenti con CDT si presenta alla diagnosi con metastasi ai linfonodi regionali ed il 10-20% presenta metastasi a distanza, prevalentemente a livello polmonare (10,11). Le metastasi polmonari sono usualmente asintomatiche. Tuttavia, una parte di CDT in età pediatrica sono asintomatici e scoperti occasionalmente durante una visita di routine, in cui viene rilevato un nodulo a livello tiroideo o laterocervicale. A differenza dell adulto, un nodulo tiroideo singolo in un bambino ha moltissime probabilità di essere maligno. Un carcinoma tiroideo è stato trovato in percentuali fino al 40% dei noduli tiroidei dei bambini sottoposti ad esplorazione chirurgica (12,13). Obiettivamente si rende necessaria una attenta palpazione della tiroide e delle catene linfonodali cervicali bilaterali. 1.2 Aspetti patologici Il 95% circa dei CDT è rappresentata da carcinomi papillari ben differenziati. Il restante 5% è formato da carcinomi follicolari capsulati (minimamente invasivi) e carcinomi poco differenziati. Praticamente inesistente in questa età è il carcinoma follicolare invasivo ed il carcinoma indifferenziato. (Tabella 1) (2, 14) 3

6 1.2.1 TABELLA 1: Carcinoma differenziato della tiroide: istotipi GRADO DI DIFFERENZIAZIONE carcinoma papillare, NAS carcinoma papillare, v.solida/trabecolare carcinoma papillare, v. solida-follicolare carcinoma papillare, v. solida carcinoma papillare, v. follicolare carcinoma papillare, v. sclerosante diffusa carcinoma papillare, v. microcarcinoma carcinoma papillare, v. capsulata carcinoma papillare, v. capsulata follicolare carcinoma papillare, v.a stroma linfoide ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato ben differenziato carcinoma follicolare capsulato (minimamente invasivo) ben differenziato carcinoma ben differenziato, NAS ben differenziato carcinoma papillare, v. a cellule alte e/o colonnari carcinoma insulare carcinoma poco differenziato papillare, NAS carcinoma poco differenziato, NAS poco differenziato poco differenziato poco differenziato poco differenziato Esiste poi il gruppo di carcinomi a cellule ossifile, sia papillari che follicolari, che comprendono forme sia ben differenziate che poco differenziate. I CDT sono immunoreattivi per tireoglobulina (reattività citoplasmatica) e per TTF1 (reattività nucleare). Il grado di differenziazione dei CDT stabilito sulla base dell aspetto morfologico correla in genere con il grado di attività metabolica. Dal punto di vista immunocitochimico le forme poco differenziate mostrano in genere una minore immunoreattività per tireoglobulina e TTF1. Il CDT papillare in età pediatrica è caratterizzato da una percentuale molto alta di invasione della capsula tiroidea e dei tessuti molli del collo, e di metastasi linfonodali ed a distanza. Dal punto di vista microscopico, è quasi 4

7 la regola la presenza di microfocolai neoplastici nel parenchima tiroideo microscopicamente indenne al di fuori della massa neoplastica principale. Anche la presenza di invasione vascolare, che nell adulto caratterizza le varianti poco differenziate, in età pediatrica è presente nel 30% circa dei casi, senza relazione con la variante istologica. Rispetto all adulto, le forme solido-trabecolari sono presenti in una percentuale molto alta. Una peculiarità del CDT in età pediatrica rispetto all adulto è che l overall survival non sembra influenzato dalla presenza delle diverse varianti, neanche di quelle poco differerenziate. La presenza delle diverse varianti invece influenza il tipo di presentazione ed il comportamento biologico della neoplasia. Il carcinoma papillare, NAS, e la variante solida/trabecolare appaiono come i più aggressivi, il primo soprattutto all esordio, con un elevata percentuale di estensione extratiroidea e di metastasi a distanza, ed il secondo soprattutto durante il follow-up, con una elevata percentuale di recidive. L AGOASPIRATO è applicabile per la diagnosi dell istotipo papillare, sia se eseguito sulla massa tiroidea che sulla metastasi linfonodale. Non è utile invece nella diagnostica differenziale fra un adenoma follicolare ed un carcinoma follicolare capsulato, perché i criteri differenziali sono istologici (invasione della capsula ed invasione vascolare). L ESAME ESTEMPORANEO AL MICROTOMO CONGELATORE è applicabile per la diagnosi dell istotipo papillare, sia se eseguito sulla massa tiroidea che sulla metastasi linfonodale. Non sempre è utile invece nella diagnostica differenziale fra un adenoma follicolare ed un carcinoma follicolare capsulato, perché i criteri differenziali (invasione della capsula ed invasione vascolare) sono in genere presenti focalmente nella lesione, e non sempre rappresentati nella sezione esaminata all esame estemporaneo. (15-21). ESAME MACROSCOPICO E CAMPIONAMENTO DEL PEZZO OPERATORIO: orientare il pezzo operatorio, con l aiuto di reperi chirurgici, linfonodi compresi 5

8 rilevare pesi e misure indicare in china la superficie esterna della tiroide procedere a tagli seriati sull asse orizzontale, da un polo all altro descrivere tutte le lesioni presenti campionare separatamente in modo topograficamente ricostruibile tutte le lesioni presenti nella tiroide, riportando nella descrizione macroscopica la corrispondenza fra repere e sede del prelievo campionare adeguatamente la massa neoplastica; eseguire prelievi dalla parte periferica della neoplasia in rapporto alle strutture circostanti ed almeno 1 prelievo dalla parte centrale campionare accuratamente soprattutto la periferia se si tratta di lesioni capsulate eseguire almeno 1 prelievo dal parenchima indenne del lobo omolaterale, dall istmo e dal lobo controlaterale campionare tutti i linfonodi suddivisi per stazioni ESAME MICROSCOPICO: descrivere l istotipo, papillare o follicolare descrivere la variante descrivere se si tratta di carcinoma ben differenziato o poco differenziato descrivere i parametri di stadiazione locale (rapporto con la capsula tiroidea, con i tessuti molli adiacenti, con altre strutture) descrivere la multifocalità microscopica descrivere la presenza di invasione vascolare descrivere lo stato del limite esterno indicato in china (libero da neoplasia, con neoplasia a. mm., in tessuto neoplastico) descrivere lo stato dei linfonodi divisi per stazioni descrivere la presenza di paratiroidi STADIAZIONE ptnm: Si ricorda che nell ultima edizione della classificazione TNM/pTNM sono state introdotte sostanziali variazioni nei criteri rispetto all edizione precedente, che rendono i casi classificati secondo i criteri attuali non comparabili con i dati della letteratura. Si preferisce quindi seguire la vecchia edizione della classificazione TNM/pTNM. 6

9 1.3 Indagini diagnostiche ESAME CLINICO: I bambini che presentano un nodulo clinicamente apprezzabile nel parenchima tiroideo necessitano di un accurato esame clinico della tumefazione tiroidea e dei linfonodi cervicali del compartimento centrale, laterale e sovraclaveare; i linfonodi sottomentonieri e sottomandibolari sono raramente interessati. In particolare, un nodulo tiroideo palpabile in un bambino o in un adolescente, specialmente se maschio, deve essere sempre considerato un carcinoma fino a dimostrazione contraria (22). Una adenopatia cervicale, come già sottolineato, può essere la prima manifestazione clinica di un carcinoma tiroideo in età pediatrica. Il rapido accrescimento della massa, l aumentata consistenza, l adesione del nodulo ai tessuti circostanti, la presenza di linfonodi palpabili, deve indurre il sospetto di una patologia maligna. INDAGINI DI LABORATORIO: nessuna indagine di laboratorio è in grado di poter distinguere una lesione benigna da una maligna ad eccezione della calcitonina, che, se elevata, è diagnostica del carcinoma midollare. (Il dosaggio della calcitonina circolante è utile per individuare le rare forme di carcinoma midollare sporadico, in genere non sospettabili clinicamente, ed a volte difficilmente diagnosticabili anche mediante l esame citologico).(17) Il dosaggio degli ormoni tiroidei liberi circolanti e del TSH deve essere eseguito nel sospetto di un nodulo autonomo iperfunzionante: in questo caso la presenza di un carcinoma diviene altamente improbabile. Analogamente è rilevante escludere, mediante il dosaggio degli anticorpi (AbTRG, AbTPO), la presenza di ipotiroidismo, che se secondario a tiroidite di Hashimoto, può essere associato sia a gozzo, con consistenza generalmente aumentata, che ad uno o più noduli. Il dosaggio della tireoglobulina non è di alcuna utilità ai fini diagnostici e non dovrebbe mai essere richiesto. ESAME SCINTIGRAFICO: l esame scintigrafico tiroideo non risulta utile nello screening del nodulo tiroideo nel bambino. In campo pediatrico, esso trova impiego negli stati di ipertiroidismo, come nel morbo di Basedow, nei noduli ad autonomia funzionale, nella diagnosi di agenesia tiroidea in caso di ipotiroidismo neonatale, nell identificare tessuto 7

10 tiroideo in sede ectopica o per identificare anomalie della ormonogenesi responsabili di un quadro clinico di gozzo (23). ECOGRAFIA: l ecografia della tiroide rappresenta la tecnica diagnostica di approccio alla patologia tiroidea più semplice e rapida ma di limitato valore diagnostico differenziale tra forme benigne e maligne, specialmente in presenza di noduli solitari nei bambini. Essa è in grado di discriminare lesioni cistiche fino ad 1 mm, solide fino a 3 mm. I caratteri strutturali suggestivi di benignità sono l anecogenicità, l iperecogenicità e la presenza di ampie aree colliquative intranodulari. Al contrario, caratteri orientativi per natura maligna del nodulo sono l ipoecogenicità e le microcalcificazioni. Il riscontro di una lesione cistica non esclude tuttavia la presenza di un carcinoma. L esame ecografico risulta utile nel rilevare segni di infiltrazione o invasione delle strutture peritiroidee e nella valutazione dei linfonodi cervicali (24-28). ESAME CITOLOGICO: l esame citologico mediante agoaspirato, FNAB (fine needle aspiration biopsy), rappresenta la procedura più appropriata nella diagnostica dei noduli della tiroide. L accuratezza diagnostica dipende dal tipo e dal diametro della lesione. La FNAB rappresenta l esame-guida per l indicazione chirurgica nei bambini con noduli della tiroide. L applicazione di questa tecnica non evita nei bambini necessariamente la chirurgia e, in presenza di citologia sospetta o non conclusiva, l exeresi chirurgica del nodulo deve essere il trattamento di scelta per escludere la malignità. L accuratezza diagnostica nei carcinomi papillari della tiroide risulta del 90%. Le lesioni follicolari benigne sono indistinguibili da quelle maligne all esame citologico e pertanto necessitano di una verifica istologica. La ripetizione della FNAB nei bambini, in caso di esame citologico benigno, può non essere necessaria; la persistenza o l aumento di volume del nodulo è indicativa per la chirurgia. L applicazione di questa tecnica, può richiedere talvolta nei bambini piccoli una sedazione o l anestesia generale. L anestesia spray o la crema può essere una scelta alternativa. (29-32). 2.0 STADIAZIONE: CLASSIFICAZIONE TNM/pTNM Sebbene siano state applicate numerose classificazioni per il carcinoma differenziato della tiroide, come quella di De Groot (classe 1: 8

11 tumore limitato alla ghiandola; classe 2: metastasi ai linfonodi regionali; classe 3: tumore con invasione extratiroidea; classe 4: metastasi a distanza)(33), la classificazione generalmente più seguita è il sistema TNM (T, secondo le dimensioni e l estensione del tumore primitivo; N, presenza o meno di metastasi ai linfonodi regionali; M, presenza o meno di metastasi a distanza) (34). Questa classificazione clinica è utile ai fini prognostici e terapeutici solo se completata da una classificazione patologica (ptnm) della neoplasia (classificazione postoperatoria, eseguita sul pezzo operatorio). Nell ultima versione della classificazione TNM/pTNM del 2003 sono sostanzialmente cambiati i criteri di classificazione T/pT rispetto alle versioni precedenti. Per poter continuare a confrontare i dati presenti con quelli della letteratura, si consiglia di continuare ad applicare i criteri della classificazione precedente, del Si deve comunque ricordare che tale classificazione è stata ampiamente validata come significato prognostico su casistiche dell adulto, e che tiene in considerazione l effetto dell età considerando come cut-off l età di 45 anni. 2.1 Classificazione anatomo-clinica dei linfonodi cervicali La distribuzione anatomo-clinica dei vari gruppi linfonodali cervicali può essere classificata in sei livelli. Il I livello è costituito dal gruppo dei linfonodi sottomentonieri (1 A) e sottomandibolari (1 B). Il 2 livello è suddiviso in 2 A (1/3 superiore della catena giugulo-cardiaca) e 2 B (1/3 superiore della catena spinale). Il 3 livello è costituito dal 1/3 medio della catena giugulo-carotidea (dalla biforcazione della carotide all incrocio con il muscolo omoioideo) ed il 4 livello è rappresentato dal 1/3 inferiore della catena giugulo-carotidea (con lo sbocco del dotto toracico a sinistra). Il 5 livello A e B sono rispettivamente il 1/3 medio e il 1/3 distale della catena spinale. Il 6 livello comprende il compartimento centrale : linfonodi pre-tiroidei, pre-tracheali, ricorrenziali, mediastinici antero-superiori. I gruppi linfonodali cervicali interessati più frequentemente dalle metastasi nei bambini con CDT sono rappresentati dal compartimento centrale (livello 9

12 6 : pretracheali, paratracheali e mediastinici superiori) e dai linfonodi della catena giugulare interna (II,III e IV livello). Rare sono le metastasi ai linfonodi del I livello (35). 2.2 Trattamento chirurgico Riguardo all estensione ottimale della resezione chirurgica del CDT nei bambini esistono ancora pareri molto discordi. Non ci sono studi in età pediatrica in cui venga confrontata, in modo prospettico e randomizzato, l estensione della chirurgia ed il tipo di terapia post-operatoria perché la necessità di un lungo follow-up e la rarità della patologia li rendono infattibili. Negli adulti il trattamento del CDT è basato su numerosi studi retrospettivi. La terapia chirurgica del CDT negli adulti è determinata dalla presenza di fattori prognostici e lo schema prevalente è rappresentato dalla tiroidectomia totale seguita dalla radioiodioterapia e dalla terapia ormonale soppressiva. Gli studi sul trattamento chirurgico del CDT nei bambini, anche se sono numerosi, riportano casistiche limitate di singole istituzioni (36). Per questo motivo i protocolli terapeutici nei bambini derivano spesso da una estrapolazione da quelli degli adulti (37). a) Tiroidectomia totale La maggior parte degli autori indicano la tiroidectomia totale come l intervento di elezione in tutti i bambini affetti da carcinoma differenziato della tiroide. Questo trattamento è supportato dai seguenti punti: la chirurgia radicale rimuove tutto il tessuto tiroideo sede della neoplasia ed eventuali foci tumorali multicentrici nello stesso lobo o nel lobo controlaterale, che potrebbero rappresentare una potenziale sede di recidiva di malattia (38); la presenza di tessuto tiroideo funzionante non permette di utilizzare, in modo adeguatamente sensibile, il dosaggio della tireoglobulina circolante come marcatore tumorale di recidiva o di residuo di malattia (39); l assenza di tessuto tiroideo permette di utilizzare in maniera efficace il radioiodio nel trattamento delle metastasi da CDT, specialmente a livello polmonare dove l incidenza è particolarmente elevata (40,41); il tessuto 10

13 tiroideo normale residuo concentra molto più facilmente il radioiodio rispetto al tessuto con CDT: è sufficiente una quantità di tessuto tiroideo residuo superiore al 2% della ghiandola per captare attivamente il radioiodio, mascherando eventuali metastasi. Pertanto la tiroidectomia totale facilita l utilizzo della scintigrafia totale corporea nella diagnostica delle metastasi a distanza, specialmente quelle polmonari che, difficilmente, vengono identificate con la radiografia del torace (40); senza l ausilio della scintigrafia totale corporea nel follow-up post-operatorio queste sarebbero diagnosticate più tardivamente e richiederebbero alte dosi di I-131 per il loro trattamento, con un elevato rischio di effetti collaterali (42). b) Emitiroidectomia Gli argomenti che spingono alcuni chirurghi (43) ad eseguire una chirurgia conservativa in pazienti pediatrici selezionati, affetti da CDT non metastatico a distanza e limitato macroscopicamnete ad un lobo tiroideo alla diagnosi, sono: il CDT nei bambini e negli adolescenti va considerato come una malattia a sé stante, probabilmente anche a livello genetico-molecolare, con un decorso clinico differente da quello osservato negli adulti, a parità di fattori prognostici negativi (44); la mortalità per il CDT nei bambini nella maggior parte delle casistiche è nulla, anche se i bambini presentano al momento della diagnosi una maggior tendenza all estensione extratiroidea locale ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali e polmonari rispetto agli adulti (45); la presenza di multifocalità microscopica è quasi la regola, e non influenza la sopravvivenza la presenza di invasione vascolare (riportata in 1/3 dei casi) non influenza la sopravvivenza le possibilità di differenziazione nel tempo di una componente eventualmente presente come microfocolai residui è puramente virtuale le procedure chirurgiche più estese, specialmente se applicate a pazienti di età uguale o inferiore a 16 anni, sono direttamente correlate con un incremento della morbilità (ipoparatiroidismo permanente e lesione del nervo ricorrente) (46). 11

14 3.0 REVISIONE DELLA LETTERATURA Autore/rivista/anno Pazienti Casistica Tipo di Chirurgia (TT/TST/ET) Ricadute / EFS OS Terapia metabolic a Danni (IPT) Commenti Tallroth/Cancer/1986 (47) La Quaglia/Surgery/1988 (46) Zimmermann/Surgery /1988 (45) Desjardins/J Ped Surg/1988 (48) Samuel/Cancer/1991 (49) 47 (<20 aa; 4 post-rt) N+: 72% M+: 8% N+: 71% M+: / 58/1039 pz tot N+: 89,7% M+: 6,9% N+: 5 M+: N+: 50% M+: 15% ET: 28 TST:12 ET: 47 TT/TST :46 ET: 22,4% TT :36% TST:38% Campionamento linfonodi:24% Linfadenectomia totale: 60% Nessuna asportazione: 15% ET: 10 TST :5 Campionamento linfonodi: 5 TST:100% Ricadute: 8 2 decessi per meta Efficace per metastasi IPT: 25% Lesioni del ricorrente: 22% Ricadute: 34% 100% 22/93 IPT e lesioni del ricorrente: 15% Ricadute locali: 12% Metastasi: 7% 86% 17% IPT: 24% Lesioni del ricorrente: 0% Il comportamento biologico benigno è più importante della presenza di malattia microscopica Nessuna differenza prognostica in relazione al tipo di intervento Non evolutività delle metastasi polmonari. Consigliato solo Rx torace invece che whole-body per staging Ricadute: 2 100% Nessuna differenza prognostica in relazione al tipo di intervento Ricadute lfn: 8,5% 1 morte per stato epilettico da ipocalcemia 70% IPT: 12% Harness/W J TT:89% Ricadute 100% IPT e 2 morti per 12

15 Surg/1988 (50) (34 post-rt) N+: 88% M+: 15% Rulli/Chirurgia/1993 (551) Massimino/MPO/ 1995 (52) Dinauer/Clin Endoc/1997 Campionamento linfonodi:42% Linfadenectomia totale: 21% ET: 2 TT:5 ET+istmectomia: 6 Linfoadenectomia : N+: 14 M+: (<20 aa) N+: 23% M+: 5,8% Sykes/MPO/1997 (53) N+: 40% M+: 10% Newmann/Ann Surg/1998 (54) 329 (<21aa) studio multi N+: 74% M+: 25% ET: 5 TT:14 Radioterapia:1 Linfoadenectomia monolaterale: 8 Linfoadenectomia bilaterale: 6 ET: 15% TST/TT: 83% Campionamento linfonodi: 2% Linfadenectomia: 17,5% ET: 30% TST/TT: 70% ET: 25% TST/TT: 71% Tumorectomia: locali: 2 Meta polm: 1 Ricadute: 2 Meta polm: 1 Ricadute linfonodali o polmonari: 7 Ricadute: 19,7% papillare 15,2% follicolare lesioni del ricorrente: 4,5% 100% Ipopara: 23% Lesioni del ricorrente: 13,6% 100% Solo per meta polmonar i IPT: 36% Lesioni del ricorrente: 28% insufficienza respiratoria postradioiodio (meta persistenti dopo 300/400 mci) Ricadute senza mortalità Non correlazione tra estensione della malattia, trattamento e ricadute 100% 80% Non correlazione tra ricadute, estensione degli interventi ed uso o meno di terapia metabolica Ricadute: 2 100% 12/21 IPT: 35% Lesioni del ricorrente: 5% 60% (30% di ricadute anche dopo terapia 2 decessi per insufficienza respiratoria post 43% IPT 28% con TT, 4% se Radioiodio solo per ricaduta metastatica. Chirurgia conservativa sufficiente, non correla con ricadute Newmann/Ann Surg/

16 Vassilopoulou- Sellin/Head Neck/ 1998 (55) Welch-Dinauer/J Ped Surg/ 1999 (60) istituzionale CCG/linee guida 37 (<21aa) casi di tumore papillare classe I confinato alla tiroide 4/37 casi di multifocalità (10,8%) con uno o più foci in entrambi i lobi 4% Campionamento linfonodi: 21% ( berry picking ) ET: 7 TT/TST: 30 metabolica) Ricadute: 8/37 (21,6%) di cui: 6 lfn e 2 meta polmonari In particolare: 4/7 ET 1/7 TST 3/23 TT radio-iodio 6 decessi per malattia 7% decessi per malattia 7% decessi per fibrosi polmonare da radioiodio TST; Lesioni del ricorrente: 4% per ogni intervento IPT: 10% (3 30 dopo TT o TST) Lesioni del ricorrente: 0 1.I pazienti trattati con TT o TST hanno maggiore probabilità di rimanere liberi da malattia rispetto a quelli trattati con ET 2. la malattia multifocale aumenta il rischio di ripresa della malattia in pazienti non trattati con TT. La multifocalità è il più forte fattore predittivo di ripresa della malattia. Essa è stata trovata nel 42% dei casi. 3. La TT. elimina il rischio di multifocalità e riduce il rischio di ripresa della malattia 14

17 La Quaglia/J Ped Surg/2000 (11) 336 M+: 83 M-: 243 Tt/TST: 100% Sopravvivenza libera da malattia a 5aa: 76% M1 76% M0 sopravvivenza a 10aa: 100% M+ 100% M0 Solo nei casi con invasione tiroidea, linfonodi metastatic i aumentati (M+) 1. Gli M+ si presentano con aumento dei linfonodi metastatici e invasione extralinfonodale 2. Gli M+ hanno sopravvivenza uguale a M0, questo è un paradosso se confrontato con altri tumori solidi dell infanzia che presentano una sopravvivenza libera da ripresa malattia dello 0% a 5 aa oppure se confrontato con il carcinoma dell adulto M+ a 5aa che hanno una sopravvivenza libera da ripresa di malattia del 50% 3. occorre una TT. o TST.+ linfadenectomia nei pazienti M+ 4.la maggiore radicalità chirurgica senza residui facilita la diagnosi tramite scintigrafia total body delle meta polmonari 15

18 Bingol/Eur J Ped Surg/2000 (57) GrisbY PW/Cancer/2000 (58) 18 (<16aa) TST: 3 (16,7%) 2.TT: 3 (16,7%) 3.TST + exeresi soli lfn palpabili: 1 (5,5%) 4.TT + exeresi soli lfn palpabili: 9 (50%) 5. TT + linfectomia radicale modificata del collo: 2 (11,1%) 56 (<20aa) N+: 73%(mono 54%; bil 46%) M+: 13%(7), meta polmonari TT/TST: 52 ET: 4 1 e 2: 1 recidiva sul letto tiroideo e linfonodi cervicali per TT. o TST 3: 1 recidiva letto tiroideo e linfonodale 4: 4 recidive linfonodali Recidive: 17/34 (50%) in pazienti con linfonodi meta 2/7 (29%) in pazienti con meta polmone 19(34%) del totale: 7 dei 10 pz che non hanno ricevuto 100% IPT: 1 caso dopo TT + linfectomia radicale modificata 61% sopravvivenza a 10aa 46% sopravvivenza a 20aa 1 decesso per malattia In tutti i casi; nell 82% dopo terapia chirurgica Lesioni del ricorrente: 2 casi dopo TT e linfectomia radicale modificata IPT:4 Lesioni del ricorrente: 3 (transitorie ) Disfunzion e faciale:1 (falsi negativi in presenza di residui tiroidei) e facilita la radioiodioterapia La TT con valutazione dei linfonodi del compartimento centrale della catena giugulare interna e della regione del nervo accessorio spinale e la rimozione di tutti i linfonodi identificati rappresenta il trattamento più appropriato per il CDT nei bambini Nessun pz con malattia confinata alla tiroide aveva avuto ripresa di malattia. 1. il CDT nei bambini presenta un basso rischio di mortalità ma un alto rischio di recidiva 2. Il pz con stadio più avanzato di malattia presenta un rischio maggiore di ricaduta 3. la TT e la linfectomia, seguita 16

19 Arici/Horm Res/2002 (59) Haveman/AnnSurgO nc/2003 (10) Kowalky/Arch Otolaryngol/2003(60) (15-20aa) 21(<18aa) N+:11 ( 2 bilaterali) 38 (da 4 a 18aa) Multifocalità:6/ 21 (29%) Invasione extratiroidea: 8/21(38%) radioiodio dopo l intervento ed in 12 pz che l avevano ricevuto 2 Recidive: 1 meta polmone dopo 8aa, trattato con chirurgia e radioiodio 1meta linfonodi trattato con linfectomia TT: 100% Recidiva: 3 (3%) Sopravvivenza favorevole dopo TT o TST e radioiodioterapia In tutti i casi IPT : 2 (10%), pz con tumore esteso e linfonodi meta Lesione del ricorrente: 3 (14%), transitorio IPT: 9 (24%) transitorie e 6 (16%) permanent i Lesioni del dalla radioiodioterapia e dalla terapia ormonosoppressiva selettiva rappresenta il trattamento raccomandato La TT e radioiodioterapia risulta appropriata per il trattamento del CDT nei bambini La TT seguita da linfectomia radicale modificata del collo selettiva e radioiodioterapia giustifica il trattamento del CDT in età pediatrica per l alta incidenza linfonodale e per la bassa incidenza delle complicanze e delle recidive di malattia dopo la chirurgia La TT rappresenta il trattamento di scelta associata a radioiodiotp e terapia soppressiva ormonale in pz giovani con CDT ben diffrenziato 17

20 Spinelli/J Ped Surg in press (61) 34 (0-16aa) N+: 12/34 di cui 6 bilaterali Infiltrazione extratiroidea: 2/34 TT 100%!/34 recidiva linfonodale (2,9%) in un pz in II classe di De Groot ricorrente: 2 100% IPT: 2/34 Lesione del ricorrente: 1/34 Multicentricità: 7/34 su entrambi i lobi 18

21 3.1 Commenti dei dati della letteratura e prognosi 1. Il CDT nei bambini e negli adolescenti presenta un decorso clinico diverso da quello degli adulti e pertanto deve essere considerato una malattia a sé stante con caratteristiche proprie. 2. Il CDT nei bambini risulta al momento della diagnosi clinicamente più invasivo rispetto a quello degli adulti con: - una tendenza più elevata alla estensione extratiroidea locale, con una incidenza più elevata di invasione della capsula tiroidea (54% secondo Grigsby (58)) ed estensione extratiroidea della neoplasia (dal 7 al 38%) (45). - una incidenza più elevata di multifocalità anche microscopica (dal 10,8% - Weelch-Dinauer (56), 21% in Spinelli (61), 29% in Haveman (10) al 57% in Grigsby (58)) - una incidenza più alta di metastasi ai linfonodi cervicali (fino all 89,7%) (45). - una incidenza più elevata di metastasi a distanza (prevalentemente polmonari) (fino al 15%). I pazienti con metastasi, inoltre, presentano più spesso, al momento della diagnosi, linfonodi metastatici ed invasione extratiroidea. Essi hanno tuttavia una sopravvivenza uguale ai pazienti senza metastasi e quest ultimo dato rappresenta un ulteriore paradosso se confrontato con il carcinoma differenziato della tiroide degli adulti (11); 3. Il CDT nei bambini presenta una incidenza elevata, dopo la terapia chirurgica, di ricaduta di malattia (fino al 60% (46)). Essa avviene prevalentemente a livello dei linfonodi cervicali e del polmone. Le ricadute di malattia non sono correlate con la mortalità (51). Secondo la casistica di Grigsby (58) la ricaduta avviene dopo una media di 5,3 anni con un range da 8 mesi a 14,8 anni; i pazienti con malattia confinata alla tiroide hanno un basso rischio di ripresa di malattia, al contrario i pazienti con stadio più avanzato di malattia presentano un rischio maggiore. I fattori prognostici direttamente correlati con le ricadute di malattia sono: - la presenza al momento dell intervento di metastasi ai linfonodi cervicali o a distanza 19

22 - lo sconfinamento della malattia dalla tiroide - la multicentricità (56). 4. La maggior parte degli Autori nella letteratura hanno eseguito, come trattamento chirurgico del CDT nei bambini, una tiroidectomia totale o near total. Solo in un numero più limitato di lavori, viene riportato un trattamento chirurgico conservativo (emitiroidectomia: Tallroth/1986 (28 casi) (45); La Quaglia/1988 (47 casi) (46); Zimmerman /1988 (28casi) (49); Rulli/1993 (8 casi) (51); Massimino/1995 (5 casi) (52); Dinauer 1997 (9 casi) (9); Sykes 1997 (14 casi) (53); Newman 1998 (8 casi) (54); lobectomia: Welch-Dinauer 1999 (7 casi) (56); Grigsby 2002 (4 casi) (58)). La tiroidectomia totale, con eventuale linfoadenectomia modificata selettiva, radioiodioterapia e terapia ormonale soppressiva del TSH, rappresenta il trattamento raccomandato dalla maggior parte degli AA (52) (10) (37). Secondo Welch-Dinauer, i pazienti trattati con una tiroidectomia totale hanno una maggiore probabilità di rimanere liberi da malattia rispetto a quelli trattati con lobectomia, la tiroidectomia totale elimina il rischio di multifocalità e riduce il rischio ripresa di malattia (56). Al contrario secondo Massimino, Sykes, Newmann non esiste nessuna correlazione tra estensione di malattia, tipo di intervento chirurgico, terapia radiometabolica e ricadute (52-54). Nessuna casistica riporta un aumento della mortalità per malattia correlato al tipo di approccio terapeutico seguito. 5. L incidenza di complicanze post-operatorie sono alte in quasi tutte le casistiche pediatriche, specialmente dopo la tiroidectomia totale, pur enfatizzando da parte dei chirurghi la massima attenzione ed accuratezza tecnica durante l intervento: ipoparatiroidismo ( da O al 36%) (52), lesione del nervo ricorrente (da 0 a 28%) (42). Di fatto l età minore o uguale a 16 anni rappresenta un fattore autonomo, correlato ad una maggiore morbilità. Nel bambino il nervo ricorrente è a maggior rischio di lesione e le ghiandole paratiroidee sono facilmente vulnerabili, piccole e con fragile vascolarizzazione. Queste complicanze risultano, trattandosi di bambini, particolarmente severe e gravi. Ovviamente esse sono ridotte in seguito ad interventi conservativi. 20

23 6. La sopravvivenza per il CDT nei bambini risulta nettamente migliore rispetto a quella degli adulti, con percentuali quasi del 100%. Le riprese di malattia ed il tipo di estensione della chirurgia non correlano con la mortalità. Le cause di decesso sono per progressione di malattia o per fibrosi polmonare. Newmann (54) riporta 6 casi (2,4%) di decesso per malattia e 2 casi (0,6%) per fibrosi polmonare da radioiodioterapia; Grisby (58) 1 decesso (1,7%) dopo 10 anni; Vassilopoulou-Sellih (55) dopo 10 anni il 7% dei decessi per progressione di malattia ed il 7% per secondi tumori in relazione alla radioiodioterapia. Ceccarelli (40) riporta 1 caso di decesso per fibrosi polmonare su 11 pazienti metastatici trattati con radioterapia e nessuno per tumore. 4.0 LINEE GUIDA E FOLLOW UP Nei bambini affetti da CDT, l eccellente prognosi e la lunga aspettativa di vita, impongono come requisito fondamentale un trattamento chirurgico con bassa morbilità. Le linee guida per il CDT nei bambini, basate sull evidenza della letteratura scientifica e su ampie esperienze istituzionali, si propongono di standardizzare, tra le figure professionali che intervengono nella cura di questi bambini (chirurghi pediatri, oncologi pediatri, endocrinologi, otorini, medici nucleari) un approccio diagnostico e terapeutico a livello nazionale. 4.1 Esame clinico ACCURATO ESAME DEL COLLO con definizione del nodulo tiroideo e dei linfonodi eventualmente interessati, valutazione diretta o indiretta di infiltrazione laringea od alterazioni funzionali (disfonia, disfagia) PROCEDURE DIAGNOSTICHE DI 1 LIVELLO ESAMI DI LABORATORIO: nessuna indagine di laboratorio è in grado di distinguere tra lesione benigna o maligna: Il dosaggio degli ormoni tiroidei circolanti e del TSH, qualunque sia il risultato, non esclude il sospetto di un nodulo maligno ad eccezione della calcitonina, che, se elevata è diagnostica di carcinoma midollare (di cui non ci occupiamo in questa sede). 21

24 -FT3, FT4, TSH, AbTRG, AbTPO, CALCITONINA, CALCEMIA E PTH ECOGRAFIA TIROIDEA CON ECO DOPPLER per la valutazione del nodulo e dei linfonodi cervicali, non per la diagnosi differenziale di natura PROCEDURE DIAGNOSTICHE DI 2 LIVELLO ASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE per esame citologico del nodulo tiroideo e/o dei linfonodi cervicali. E consigliabile in caso di linfonodi sospetti anche il dosaggio della tireoglobulina nel liquido di lavaggio dell ago. Tutti i noduli tiroidei nei bambini, indipendentemente dal pattern ecografico e dalla struttura cistica, solida o mista, necessitano di uno studio citologico. I noduli di piccole dimensioni (<1 cm ), di cui non è stato possibile eseguire un agoaspirato diagnostico, necessitano di un follow-up clinico ed ecografico appropriato (di cui non ci occupiamo in questa sede). SCINTIGRAFIA in caso di ipertiroidismo- E da ricordare comunque che tumori singoli, ad autonomia funzionale, possono risultare, in una bassa percentuale di casi, delle lesioni maligne PROCEDURE DIAGNOSTICHE DI 3 LIVELLO RX TORACE VISITA OTORINOLARINGOIATRICA per la valutazione dello studio della motilità delle corde vocali RMN/TAC della regione cervicale e del mediastino, in presenza di patologia con sospetta invasione extratiroidea che possa porre problemi chirurgici. 4.2 Trattamento chirurgico INDICAZIONI ALLA EMITIROIDECTOMIA su cui vi è concordanza (Lobectomia totale +/- istmectomia) 22

25 - Lesione microscopicamente confinata ad un lobo, clinicamente ed ecograficamente rilevabile - Assenza di linfonodi cervicali metastatici - Assenza di metastasi a distanza - Referto dell esame citologico di formazione follicolare PARAMETRI CLINICI DI RISCHIO DI RICADUTA DI MALATTIA - invasione extratiroidea - metastasi linfonodali cervicali - metastasi a distanza INDICAZIONI ALLA TIROIDECTOMIA TOTALE su cui vi è concordanza - Malattia localizzata in entrambi i lobi tiroidei - Localizzazioni linfonodali bilaterali - Metastasi a distanza Deve essere comunque rilevato che, sulla base della migliore qualità di vita da offrire ai bambini, la raccomandazione al chirurgo deve essere per un intervento di tiroidectomia totale non particolarmente aggressivo (tiroidectomia near total ) per evitare lesioni ricorrenziali e paratiroidee RIVALUTAZIONE INTRAOPERATORIA DELL ESTENSIONE DELLA MALATTIA - asportazione di tutta la malattia tiroidea e linfonodale evidente. INDICAZIONI ALLA LINFOADENECTOMIA CERVICALE: 23

26 presenza clinico/ecografia di linfonodi metastatici SECONDO ALCUNI REFERENTI VI POTREBBE ESSERE INDICAZIONE ALLA RADICALIZZAZIONE DOPO EMITIROIDECTOMIA ED ESAME ISTOLOGICO per: - invasione della capsula tiroidea - angioinvasività ematica e linfatica - multifocalità SECONDO CHI CONDIVIDE L APPROCCIO CONSERVATIVO IN SENSO PIÙ ESTESO, NON VI SONO ELEMENTI CORRELATI ALL ESAME ISTOLOGICO POST-OPERATORIO CHE DEBBANO FAR MODIFICARE L APPROCCIO CHIRURGICO E TERAPEUTICO SCELTO. 4.3 TRATTAMENTO POST OPERATORIO E FOLLOW UP PER TUTTI I PAZIENTI TERAPIA CON LEVO-TIROXINA A DOSE SOPPRESSIVA DELL INCREZIONE DI TSH Dosaggio sino tra 1,5 e 3 mcg/kg/die, a seconda dell età dei pazienti, per ottenere un valore di TSH < 0,3 uu/ml. La terapia soppressiva previene le recidive di malattia e controlla le metastasi linfonodali e polmonari. PAZIENTI SOTTOPOSTI AD EMITIROIDECTOMIA: - Esame clinico ed ecografia ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale - Esame sierico per FT3, FT4, TSH per adattare la dose di tiroxina alla soppressione del TSH, TIREOGLOBULINA e AbTg ogni 6 mesi per valutare l insorgenza di recidiva di malattia (cut-off 2-5 ng/ml). -Rx Torace annualmente per 2 anni, poi ogni 2 anni -Scintigrafia con indicatore positivo (FDG-PET) e/o RMN-TAC per rilevare eventuali riprese di malattia extratiroidee solo in caso di innalzamento della tireoglobulina (in presenza di ecografia tiroidea negativa). 24

27 PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA TOTALE CON O SENZA ASPORTAZIONE DEI LINFONODI PATOLOGICI OPZIONE CONSERVATIVA - Esame clinico ed ecografia ogni 6 mesi per 2 anni, poi annuale - Esame sierico per FT3, FT4, TSH per adattare la dose di tiroxina alla soppressione del TSH, TIREOGLOBULINA e AbTg ogni 6 mesi per valutare l insorgenza di recidiva di malattia (cut-off 2 ng/ml). Rx Torace annualmente per 2 anni, poi ogni 2 anni RICADUTE DI MALATTIA DOPO APPROCCIO CONSERVATIVO Nel caso di ricaduta parenchimale o linfonodale l approccio ripete quello iniziale, cioè viene asportata tutta la malattia macroscopica. Nel caso di metastasi polmonari, occorrerà valutare caso per caso in relazione alla terapia chirurgica effettuata a livello tiroideo. OPZIONE RADICALE VISUALIZZAZIONE DEL RESIDUO/METASTASI LINFONODALI A DISTANZA CON 123 I: Dopo circa 6 settimane dalla chirurgia in stato di ipotiroidismo (LT4 off) si somministra una dose di 123I adeguata al peso corporeo. Evidenza radioisotopica di residuo locale: Se tireoglobulina < 5-10 ng/ml: opoterapia soppressiva e valutazione a distanza di follow-up Se tireoglobulina > 5-10 ng/ml: terapia radioiodometabolica 131I b) Metastasi: terapia radioiodometabolica 131I ABLAZIONE DEL TESSUTO RESIDUO CON 131-I 25

28 Dopo circa 6 settimane dalla chirurgia in stato di ipotiroidismo (LT4 off) si somministra dose fissa costante di 30mCi di 131-I o dose adeguata al peso corporeo 1 mci/kg. Si ripete quindi la scintigrafia whole-body 5-7 gg dopo la terapia per rilevare residui post chirurgici e/o metastasi. b. TRATTAMENTO DELLE METASTASI RILEVATE SCINTIGRAFICAMENTE CON 131-I Dose fissa costante 100 mci o dose più elevata adeguata al peso corporeo sino a 2mCi/kg -Dopo 6 12 mesi dalla terapia radioidodometabolica: scinti-total body (in caso di persistenza di malattia nuova dose terapeutica) Segno di una probabile guarigione di malattia è il reperto di una scintigrafia total body negativa con tireoglobulina indosabile. N.B. Si prega di inviare le schede di registrazione e quelle diagnostico terapeutiche (allegate alla fine del protocollo) per ciascun caso registrato al Centro raccolta dati: Dr. Gianluca De Salvo Servizio sperimentazioni cliniche e biostatistica IOV-IRCCS via Gattamelata, Padova Tel: 049/ Fax: 049/ Si ricorda che i medici referenti per questa neoplasia sono il prof. Spinelli, il dr. Inserra e la dr.ssa Massimino (vedi frontespizio linea guida). Referente Anat.Pat.: Dott.ssa Collini (Milano) Per qualsiasi informazione contattare la Data Manager dello studio: Sig.ra Mancini Elisa Clinica Chirurgica Pediatrica Dipartimento di Pediatria Azienda Ospedaliera di Padova Via Giustiniani, Padova progettotrep@pediatria.unipd.it Tel: 049/ Fax: 049/

29 27

30 5.0 BIBLIOGRAFIA 1 1.MILLER RW, YOUNG JI et al. Childhood cancer.cancer 75: , HARACH HR, WILLIAMS ED. Childhood thyroid cancer in England and Wales. Br J Cancer 72: , COLLINI P, MASSIMINO M, et al. Papillary thyroid carcinoma of childhood and adolescence: a 30-year experience at the Istituto Nazionale Tumori in Milan. Pediatr Blood Cancer Mar;46(3): BERSTAIN L., GURNEY JG. Carcinoma and othermalignant epithelial neoplasms. ICCC XI. Pediatric Monograph, NCI SEER WIERSINGA WM. Thyroid cancer in children and adolescentsconsequence in later life. J Pediatr Endocrinol Metab 14,4: ZAFRA ANTA MA, AMOR CABRERA MA, DIAZ MIER F, CAMARA MORANO C. Efectos en la salud por el desastre de Chernobil. Quinte anos despues. An Esp Pediatr 56 : , BAVERSTOCK K, EGLOFF B, PINCHERA A. Thyroid cancer after Chernobyl. Nature 359: 21-22, KAZZAKOV VS, DEMIDCHIKEP, ASTAKHOVA LN. Thyroid cancer after Chernobyl. Nature 359: 21, NIKIFOROV YE. Distinct pattern of ret oncogene arrangement in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children.cancer Res 57: , SUGG L. Distinct Multiple RET/PTC gene rearrangement in multifocal papillary thyroid neoplasia.j Clin Endocrinol Metab 83: , HAVEMAN JW, KARIN M et al. Surgical experience in children with differentiated thyroid carcinoma. Ann of Surgical Oncology 10(1):15-20, LA QUAGLIA MP. Differentiated thyroid cancer: clinical characteristics, treatment, and outcome in patients under 21 years of age who present with distant metastasys.j Ped Surg 35:955-9, MAZZAFERRI et al. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J. Cl. Endoc. Metab 86(4): ,

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