La terapia multifattoriale nella gestione della sindrome cardiorenale nel diabete

La terapia multifattoriale nella gestione della sindrome cardiorenale nel diabete Dott. Piergiorgio Bolasco Struttura Complesssa Territoriale di Nefrologia e Dialisi Olbia 1-2 ottobre 2010

Obiettivi terapeutici completo controllo dell ipertensione arteriosa massima riduzione dell albuminuria/proteinuria rallentamento della progressione della MRC correzione massima dell assetto lipidico correzione di altri fattori nefrolesivi la dieta ipoproteica ottimale correzione metabolica del diabete

classificazione McCullough NDT giugno 2010 da C. Ronco J Am Coll Cardiol 2008

ipertensione arteriosa

Le armi in dotazione ACE inibitori Antagonisti dell angiotensina II altro

Effetti dell inibizione dell ACE sulla nefropatia in pazienti con diabete di tipo 1 Progressione a morte, dialisi o trapianto (%) 40 Captopril Placebo 30 20 * 10 0 0 Collaborative Study Group * p = 0.006 vs placebo. 1 2 Follow-up (anni) 3 4 Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

110 460 420 380 340 300 260 220 180 140 100 60 20 Placebo Enalapril Reciproco creatininemia* Proteinuria (mg/24 h) Benefici dell inibizione dell ACE nel diabete di tipo 2 105 100 95 1 2 3 Anni * Percentuale del valore iniziale della creatininemia (100/cr). 4 5 Placebo 90 85 80 75 0 Enalapril 0 1 2 3 4 5 Anni Ravid M et al. Ann Intern Med 1993;118:577-58

RENAAL Ipotesi primaria Trattamento a lungo termine con losartan rispetto al placebo (da solo o in associazione con la terapia antiipertensiva convenzionale*) in pazienti con diabete di tipo II e nefropatia, analisi: tempi al verificarsi del primo evento tempo di raddoppio della creatinina sierica, tempi di raggiungimento ESRD o decesso * Esclusi gli ACE-I ed altri AIIA Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335.

RENAAL Primary Components % with event 0 L 50 0 0 12 24 36 48 Months P (+ CT) 762 L (+ CT) 751 689 692 554 583 12 P (+ CT) 762 L (+ CT) 751 295 329 Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 36 52 % with event % with event 0 P 10 L 10 Risk Reduction: 25% p=0.006 20 Risk Reduction: 28% p=0.002 P 20 Doubling of Serum Creatinine 30 ESRD 30 715 714 24 Months 610 625 36 347 375 48 42 69 ESRD or Death 40 Risk Reduction: 20% p=0.010 30 P L 20 10 0 0 P (+ CT) 762 L (+ CT) 751 12 715 714 24 36 Months 610 347 625 375 48 42 69

PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluati

PRIME: obiettivi IRMA 2 Valutare l efficacia di irbesartan nel prevenire o rallentare la progressione da microalbuminuria a nefropatia conclamata in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e nefropatia in stadio iniziale IDNT Confrontare gli effetti di irbesartan vs amlodipina ed un gruppo di controllo sulla progressione della nefropatia, sulla mortalità totale e sulla morbilità cardiovascolare in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345:851-860.

IRMA 2 endpoint primario: incidenza di nefropatia diabetica Incidenza di nefropatia diabetica (%) 20 Controllo Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 15 10 5 0 0 3 6 12 18 22 24 Follow-up (mesi) 12 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IRMA 2: risposta pressoria Controllo Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 160 150 Valori medi di PAS e PAD (mmhg) 140 130 120 110 Controllo Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 100 90 80 70 0 0 3 6 9 Terapia antipertensiva concomitante somministrata nel 56% dei pz del gruppo di controllo, nel 45% dei pz del gruppo irbesartan 150 mg, e nel 43% dei pz del gruppo irbesartan 300 mg. 12 15 18 21 24 27 Mesi Parving H-H, et al. N 13 EnglJ Med 2001;345:870-878.

IRMA 2 endpoint primario: sviluppo di proteinuria franca 18 16 14.9 RRR*=70% p<0.001 RRR=39% p=0.08 Soggetti (%) 14 12 9.7 10 8 6 5.2 4 2 0 Controllo (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan *RRR: riduzione rischio relativo Parving H-H, et al. N 14 EnglJ Med 2001;345:870-878.

IRMA 2: conclusioni Irbesartan ha dimostrato un attività di nefroprotezione che supera gli effetti di riduzione della Pressione Arteriosa riduzione del 70% del rischio di progressione da microalbuminuria a nefropatia diabetica conclamata, con irbesartan 300 mg la regressione a normoalbuminuria è stata più frequente con irbesartan 300 mg Irbesartan è ben tollerato Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IDNT: disegno dello studio 1715 pazienti con diabete di tipo 2, proteinuria 900 mg/die ed ipertensione (stessa età, durata diabete, eventi CV, retinopatia) Screening/Arruolame nto Trattamento Doppio Cieco Irbesartan* Controllo* Sino a 5 settimane *Titolazione forzata irbesartan 75-150-300; amlodipina 2,5-5-10. Terapie antipertensive aggiuntive (esclusi ACE-inibitori, altri AIIRA, e calcioantagonisti) somministrate in ciascun braccio per ottenere l obiettivo pressorio (135/85, oppure diminuzione di 10 mmhg se PAS >145). Amlodipina* Follow-up minimo : circa 2 anni (follow-up medio 2,6 anni) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

IDNT: descrizione degli outcome clinici L Outcome primario è dato dal tempo al raggiungimento di un endpoint combinato costituito da: raddoppio della creatininemia basale End Stage Renal Disease morte (mortalità per tutte le cause) L Outcome secondario è dato dal tempo al raggiungimento di un endpoint combinato costituito da: - eventi cardiovascolari fatali e non Lewisfatali EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

IDNT endpoint primario combinato: tempo al raddoppio di creatinina sierica, ESRD, o morte 70 Irbesartan 60 Amlodipin a Soggetti (%) 50 RRR 23% p=0.006 p=ns RRR 20% p=0.02 Controllo 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 Follow-up (mesi) 42 48 54 60 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

IDNT: conclusioni Irbesartan riduce il rischio di progressione della malattia renale e la mortalità totale indipendentemente dagli effetti di riduzione della P.A. riduzione del 20% nell endpoint primario vs controllo riduzione del 23% vs amlodipina, malgrado analoga riduzione della PA Nessuna differenza tra gruppi per gli outcome CV Irbesartan è stato in genere ben tollerato Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

Segnalazioni HOPE e MICROHOPE: (ramipril) nei diabetici riduzione degli eventi cardiovascolari e riduzione pressione arteriosa e benefici sulla microalbuminuria/proteinuria. Luft Curr Hypert 2001. Strippoli insiste (Cochrane database 2006 e J Am Soc Nephrol 2006) che solo gli ACEi rispetto agli ARB sono capaci di ridurre la mortalità ed indurre benefici renali. ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disesase). Nel diabete di tipo 2 l utilizzo del perindopril + indapamide insieme ad un intensivo controllo glicemico produceva una protezione sulla mortalità CV ed IMA + renoprotezione, riduzione della micro/macroalbuminuria e possibile risvolti positivi sul rallentamento della nefropatia. La P.A. doveva essere perfettamente corretta (< 130/80 mmhg). Am J Cardiovascular Drugs Waeber 2009. Il trattamento di diabetici nefropatici con ARB o ACEi riduce l avanzamento verso ESRD ma non è segnalata una riduzione nel rischio di mortalità; gli ARB confermano la loro azione renoprotettiva. Metanalisi di Sarafidis su 1.280 studi (completi 20 su ACEi e 4 su ARB) Am J Hypertens 2008.

i dintorni... Il Valsartan riduce il rischio del diabete comparato all amlodipina. Kielsen J Hypertens 2006 ONTARGET: il telmisartan non è inferiore al ramipril nei diabetici ad alto rischio CV. L associazione non risulta vantaggiosa sec. Liebson (Prev Cardiol 2009) ma ha la potenzialità di ridurre l insulino resistenza L ibersartan inibisce l espressione degli AGEs nel tubulo prossimale. Matsuy Pharmacol Res 2010 L Avosentan (inibitore del sistema delle endoteline che inducono <GFR, > P.A., > albuminuria) + ARB + ACEi ha prodotto la riduzione dell albuminuria in 286 diabetici con proteinuria compresa tra 0.2 e 5.6 mg/min rispetto a gruppo di pazienti con placebo. Wenzel J Am Soc Nephrol 2009.

e più recentemente.. Aliskiren (diretto inibitore della renina e bloccante la conversione angiotensinogeno -> angiotensina Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. Stessa efficacia da solo o in associazione. Uresyn J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007. Efficacia antipertensiva superiore a quella ottenibile con l ACE-I; Andersen J Hypertens 2008

Aliskiren Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy (AVOID) Parving N Engl J Med 2008. Buoni gli effetti su pressione arteriosa, riduzione ratio albuminuria/creatinina Trial in corso con 300 mg di Aliskirenin combinazione con ARB + ACEi su un campione presunto di 8.600 pazienti al fine di studiare l effetto su: albuminuria, GFR, eventi CV. Studio ALTITUDE (Parving - Aliskiren Trial Type 2 Diabetes Endpoints NDT 2009) su diabetici tipo 2.

effetti sulla microalbuminuria fino alla proteinuria, effetti sulla funzione renale

Proteinuria, funzione renale Già Gansevoort (J Hypert 1994, Kidney Int 1994) segnala effetti antiproteinurici degli ACEi ed effetti favorevoli sulla funzione renale con il losartan. Progressione della microalbuminuria ad albuminuria franca: utili sia ARB che ACEi sia nel diabete 1 che 2. Sulla progressione della CKD sembrano più efficaci gli ACEi solo nel diabete 1 e gli ARB sul diabete 2 (Berl J Am Soc Nephrol 2004). Le stesse affermazioni erano già state evidenziate negli anni precedenti da Rossing. la simvastatina migliora l albuminuria e l espressione del mrna dello slit diaphragm e delle proteine podocitarie in diabetici tipo 2 microalbuminurici. GC Tonolo Kidney Int 2006. La combinazione ACEi + ARB (metanalisi su 654 pazienti) produce una sicura ed efficace riduzione della proteinuria anche nel gruppo dei diabetici con possibili risvolti positivi sul GFR. MacKinnon Am J Kidney disease 2006 In una review di Bakris (postgrad Med 2008) e di Jenning (Diab Med 2007) il duplice blocco RAAS è più efficace nel ridurre la proteinuria anche nei diabetici. Già Jacobsen su NDT 2002 aveva dimostrato un azione protettiva sul rene e sull apparato CV. 40 mg di telmisartan riducono la proteinuria nel diabete tipo 2 con CKD incipiente senza apportare però modifiche sul GFR (Mazerska Adv Med Sci 2009). Segnalata maggiore efficacia del telmisartan rispetto al losartan nella < della proteinuria (Bakris Kidney Int 2008)

L impatto sul rene provocato dall alterato metabolismo lipidico

Lower is better: l evoluzione delle linee guida internazionali Nel 2001 l ATP-III aveva indicato un valore obiettivo per i pazienti ad alto rischio di 100 mg/dl del LDL-C, di 130 mg/dl per i pazienti a rischio intermedio e di 160 mg/dl per i pazienti a basso rischio I risultati dell HPS e dell ASCOT, oltre a molti altri, hanno tuttavia dimostrato che l approccio ATP-III era troppo poco aggressivo La revisione dei dati disponibili ha portato, nel 2004, alla riformulazione dei target di colesterolo LDL, con un approccio più vicino al concetto lower is better

L ATP-III si aggiorna sugli LDL-C goals ATP III, JAMA 2001 ATP III 2004 riviste Therapeutic Options to be considered: HD and risk equivalents: (100 mg/dl) Global CV risk (Fram.) 10-20%: (130 mg/dl) Global CV risk (Fram.) < 10%: (160 mg/dl) Very high risk patients: (70 mg/dl) CHD pts with baseline LDL < 100: (70 mg/dl) Global CV risk (Fram.) 10-20%: (100 mg/dl)

-25% p<0.0001 753 pz 748 pz

4 D Study (Deutsche Diabetes Study) 20 mg di atorvastatina in 1.255 diabetici tipo II randomizzati trattati versus placebo; nei pazienti trattati si osservava una riduzione di morte CV, di IMA non fatale, ictus fatale e non. Wanner Kidney Blood Press Res 2004 Post-hoc analysis di Krane (Kidney Int 2008) sugli stessi pazienti dimostra la forte correlazione tra >PCR ed > morte improvvisa, ictus.

Doppia inibizione dell assorbimeto e della produzione di colesterolo 25% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Fegato ito rb o s as olo iz tet olo s in o z at STATINA Duplice inibizione Vaso sanguigno I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall assorbimento intestinale VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44. Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1 ste r ter Co le Co les Colesterolo 75% biliare Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Intestino tenue EZETIMIBE quindi si agisce sia sui soggetti cosiddetti assorbitori sia su quelli cosidetti sintetizzatori rendendo così il risultato anche più prevedibile

Terapia della dislipidemia e diabete effetti sul sistema CV e sulla sopravvivenza l associazione simvastatina-aspirina (trial ACCEPT-D) in pazienti diabetici produce un forte ruolo preventivo sugli eventi CV (De Bendis- Trial 2007) 10 mg di rosuvastatina sono comparabili a 10 mg di atorvastatina ma più efficaci di 10 mg di simvastatina nel ridurre le LDL nel diabete tipo 2 ( Adsule Int J Diabetes Dev Ctries 2009). Foody (Diabete Res Clin Pract 2008) asserisce su 46.706 diabetici la superiorità dell atorvastatina sulla simvastatina sugli eventi CV. l associazione ezetimibe-simvastatina è risultata efficace nel < l LDL-C in diabetici tipo 2 (Bondini Cardiovasc Diabetol 2010).Tale associazione si è dimostrata più efficace dell atovarstatina in uno studio di Goldberg (Diabetes Care 2010) Nessuna differenza in 5.518 diabetici nell ACCORD study tra 40 mg di simvastatina e gruppo simvastatina + 160 mg di fenofibrato (Ginsberg NEJM 2010).

altri provvedimenti. Era già dal 2000 appurato (Butler Hypertension) che l inibizione della xantino-ossidasi con l allopurinolo miglioravano la funzione endoteliale in diabetici di tipo 2 ipertesi. L allopurinolo e l abbassamento consequenziale dell uricemia può ridurre la proteinuria dopo 4 mesi di somministrazione in 40 pazienti diabetici tipo 2 (Momeni Iran J Kidney Dis 2010). E peraltro dimostrato da Zoppini (Diabetes Care 2009) che l iperuricemia è associata con un aumento del rischio CV in diabetici tipo 2.

iperomocisteinemia Sebbene negli anni 2000 l iperomocisteinemia nei nefropatici diabetici sia stato considerato un fattore di rischio sia per la neuropatia autonomica, per la microangiopatia e progressione della nefropatia (Suliman Am J Kidney disease 2002; Cohen Auton Neurosci 2001; Buysschaert Diabetes care 2001) recentemente ma non sorprendentemente una segnalazione di House su Jama 2010 in uno studio randomizzato doppio cieco su 252 diabetici nefropatici randomizzati trattati con vit.b6, vit.b12 e folati e gruppo non trattati, pur abbassando i livelli di omocisteinemia non incoraggia l utilizzo del supporto vitaminico per svantaggi su GFR (più rapido declino) e sugli eventi CV (maggior numero di eventi, IMA, ictus).

approccio dietetico (dal 1988 al 2000) La dieta ipoproteica produce un ritardo nel declino del GFR nella nefropatia diabetica indipendentemente dai livelli di P.A. e controllo glicemico. Walker Lancet 1989; Bending diabetes 1988. Una dieta modestamente ipoproteica produce un marcato decremento della proteinuria nei nefropatici diabetici ed una stabilizzazione del GFR. Raal Am J Cl Nutr 1996 un adeguamento dell intake proteico sembra auspicabile nei diabetici con albuminuria > 30 mg/24h specie se ipertesi e con cattivo controllo glicemico. Toeller Diabetologia 1997 Si conferma un effetto protettivo della dieta ipoproteica sulla FRR nei pazienti con IDDM e NIDDM con CKD in assenza di malnutrizione. Barsotti NDT 1998 Una dieta ipoproteica condotta per 4 settimane induce un reversibile declino del GFR in diabetici ID pur migliorando l albuminuria ma non la P.A. Hansen Kidney Int 1999 una dieta ipoproteica severa non sembra ritardare l evoluzione della CKD (Meloni J Ren Nutr 2002). Rimane da stabilire l effetto e la tipologia della dieta ipoproteica nell evoluzione della CKD (Waugh Cochrane database 2000 -> v. seguito 2007)

approccio dietetico (dal 2000 al 2010) La prevenzione o il ritardo del danno renale nel diabete di tipo 2 con la dieta ipoproteica non è realizzabile né efficace. Eur J Clin Nutr 2002 Pijls La dieta ipoproteica dovrebbe essere considerata con un sicuro caposaldo nel diabetico nefropatico. Aparicio Nephrol Ther 2006 La restrizione proteica sembra rallentare modestamente l evoluzione della CKD. Robertson Cochrane database 2007; Franz Curr Diab Res 2003 Una dieta a base di soja determina effetti favorevoli su colesterolo totale ed LDL, TGL, < PCR e miglioramento della proteinuria. Azadbakht Diabetes Care 2008. E estremamente difficile valutare gli effetti a lungo termine nei diabetici nefropatici se la nefroprotezione possa essere garantita (Koya Diabetologia 2009). Jacobs su Am J Kidney Dis 2009 asserisce che è anche difficile stabilire sicuri vantaggi sull albuminuria. Specie nel diabete di tipo 1 è utile una dieta ipoproteica con particolare attenzione all obesità e/o alla malnutrizione. Rigalleau Neprol Ther 2010. lavori analizzati dal 1988: 540

la terapia del CKD-MBD nel diabetico E obbligatorio curare le alterazione del MB nel nefropatico diabetico pochi esempi per convincerci: Refrattarietà dell osso: sembra più dovuta nei diabetici ad una inadeguata increzione di PTH piuttosto che ad una scarsa sensibilità degli osteoblasti (Inaba Am J kidney Dis 2002). Ancor prima Cundy nel 1990 su Diabetes Res riscontrava una minore incidenza di IPS nei diabetici in dialisi. la correzione della CKD-MBD è FONDAMENTALE per prevenire le calcificazioni coronariche del diabetico nefropatico. Mehrota Kidney Int 2004 Fondamentale è anche il controllo dei livelli di fosfatemia specie nei diabetici con CKD per prevenire le calcificazioni vascolari. Ishimura Kidney Blood Press Res 2008 stessi concetti nel curare in maniera decisa il MBD per frenare la sua azione devastante nei nefropatici diabetici nelle segnalazioni di Inaba su Clin Calcium 2009 e di Schumock su Nephrol Clin Proc 2009 e recentemente da Patel su Semin Dial 2010

terapia antianemia sec. alla CKD L anemia è un fattore di rischio indipendente nella progressione della nefropatia verso l ESRD nel diabete di tipo 2. Mohanram Kidney Int 2004 A parità di CKD il diabete induce una maggiore intensità dell anemia. Ishimura J Nephrol 1998; Ravanan Diabetologia 2007; Li Vecchi Nephrol Clin Pract 2007. L utilizzo della darbopoetina con Hb intorno a 13 non riduce il rischio degli eventi CV e di morte anzi aumenta il rischio di stroke in 2012 diabetici con CKD randomizzati rispetto a 2026 controlli con placebo. Pfeffer N Engl J Med 2009. CHOIR: nel sottogruppo dei diabetici nefropatici si è dimostrato un maggior rischio con Hb over target rispetto ai pazienti con CKD non diabetici. Szczech Kidney Int 2010 Riflessioni sullo studio TREAT (Goldsmith NDT 2010): gruppo placebo Hb 10.6 d/dl vs gruppo trattato con darbopoetina s.c. con Hb di 12.5 g/dl in diabetici con CKD: nessuna differenza su tutti gli eventi CV o benefici sul GFR (4.038 pazienti per 29 mesi/pz). Gli ESAs non sarebbero obbligatori per tutti i diabetici con CKD eccetto quelli sintomatici (?).

Considerazioni conclusive oramai è assodato che la terapia anti-lipemizzante è obbligatoria nei pazienti affetti da nefropatia (specie s.nefrosica) e/o con CKD inoltre le statine aiutano a rallentare e/o proteggono il rene dagli effetti deleteri infiammatori-ossidanti innescati dalla dislipidemia non è ancora certo che il trattamento con statine e/o ezetimibe produca una riduzione della morbilità/mortalità nei pazienti già in dialisi, ma perché negarli? l educazione alimentare non vai ma dimenticata o trascurata neanche negli stadi più gravi di CKD: nel dubbio una dieta ipoproteica sarebbe opportuno sempre applicarla. prima si applicano le misure terapeutico-dietetiche nel paziente con CKD, migliori frutti raccoglieremo dopo che il paziente inizia il trattamento dialitico l intervento antipertensivo nel diabetico deve essere molto incisivo per fruttare nefroprotezione e riduzione degli eventi CV. l anemia non andrebbe sempre obbligatoriamente corretta nei diabetici nefropatici con CKD se non sintomatici e/o con livelli di Hb < 9-10; ma ciò dovrebbe essere fatto in fase CKD5D senza mirare a livelli alti ed utilizzando gli ESAs in maniera soft ed oculata. In generale too low è altrettanto pericoloso quanto il too high.