Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia Situazioni cliniche controverse in epatologia Savona 29 ottobre 2005 Epatite C e transaminasi normali U.O.C. di Medicina Interna (Dir. G. Menardo) U.O.S. Gastroenterologia (Resp. A. Grasso) Ospedale San Paolo-Savona Federica Malfatti
Dimensioni del problema La prevalenza di portatori di HCV con transaminasi normali in Italia non è modesta, oscillando infatti dallo 0.7% all 1.5% al Nord sino al 12% circa al Sud Si calcola che oltre il 30 % dei pazienti con epatite cronica C hanno valori di transaminasi persistentemente normali NIH Consensus Conference Management of Hepatitis C, June 10-12, 2002
Definizione I portatori di HCV sono definiti dalla presenza di: Anti-HCV HCV-RNA (PCR) ALT persistentemente normali (PNAL) Almeno 9 determinazioni nella norma in un periodo di 18 mesi Puoti et al, AISF Committee on HCV Carriers with normal ALT - DLD 2003
Epidemiologia La maggior parte dei portatori di HCV viene scoperta per caso nel corso di donazioni di sangue, di screening dei familiari di pazienti HCV positivi, di screening in gruppi a rischio o in controlli casuali Maggior prevalenza del sesso femminile che oscilla nei diversi studi dal 58% al 90% Maggior prevalenza del genotipo 2
Istologia Epatica in carriers di HCV con PNAL NIH Consensus Conference Management of Hepatitis C, June 10-12, 12, 2002 60% 20% 5% Fegato sano Fibrosi settale 15% Fibrosi portale Cirrosi
Probabilità di progressione della fibrosi tra i pazienti con ALT normali o alterate (Hui et al, J Hepatol 2003) Cumulative probability of fibrosis (%) 100 80 60 40 20 p = 0.05 PNAL = 40 AAL = 41 0 2 4 6 8 10 12 anni
Si tratta dunque, di un problema sanitario emergente di particolare rilevanza clinica, sia per il numero non indifferente di portatori di HCV con PNAL, sia per la possibilità di evoluzione verso forme più gravi di danno epatico, soprattutto in presenza di cofattori (presenza di steatosi, sindrome metabolica, consumo di alcool, etc.)
Aspetti chiave nella gestione del paziente portatore di HCV con transaminasi normali Questi pazienti devono essere sottoposti a biopsia epatica? Chi biopsiare? Questi pazienti dovrebbero essere trattati? Chi trattare?
Chi biopsiare? L opportunità di eseguire la biopsia epatica nei portatori di HCV con transaminasi normali rimane controversa E dibattuto se i pazienti con transaminasi normali debbano essere biopsiati NIH Consensus Conference Management of Hepatitis C, June 10-12, 12, 2002
La biopsia di routine nei portatori cronici di HCV con transaminasi normali andrebbe evitata nella pratica clinica, ad eccezione di particolari situazioni: -specifica richiesta del paziente -necessità di praticare terapie o trattamenti noti come potenzialmente epato-lesivi (chemioterapia, terapia anti-tubercolare, profilassi antimalarica, ecc), per la cui effettuazione sia richiesta la conoscenza della istologia epatica -per motivi medico-legali -inoltre può essere proposta, a scopo prognostico e diagnostico, nei pazienti con una lunga aspettativa di vita (ad esempio età inferiore a 50 anni) Puoti C, Commissione AISF DLD 2003
NIH Consensus Conference Management of Hepatitis C, June 10-12, 12, 2002 I portatori HCV e transaminasi persistentemente normali devono essere sottoposti a biopsia epatica? Indipendentemente dai livelli di ALT, una biopsia epatica dovrebbe essere fatta quando il risultato della stessa è in grado di influenzare la decisione sul trattamento
FIBROTEST e FIBROSCAN FibroScan è un nuovo strumento che si basa sull'emissione di una vibrazione elettromagnetica la cui velocità di propagazione nel tessuto varia a seconda della durezza del fegato, cioè della maggiore o minore presenza di fibrosi o di cirrosi. Pazienti con cirrosi o con score elevato di fibrosi vengono identificati dal fibroscan con PPV e NPV del 90% circa. Foucher J, et al, Gut 2005
Finirà l era della biopsia epatica?
I portatori di HCV e transaminasi persistentemente normali dovrebbero essere trattati? Elementi che portano a considerare la possibilità di un trattamento antivirale in questi pazienti sono: -La presenza di danno epatico -La frequente compromissione della qualità di vita -La possibile evoluzione della malattia -Il rischio di contagio
Inoltre questi pazienti presentano tradizionalmente caratteristiche associate ad una buona risposta alla terapia: -la modestia delle lesioni istologiche -la prevalenza del sesso femminile -La prevalenza di infezione da genotipo 2
(NIH Consensus Conference, 1997) (EASL Consensus Conference, Paris 1999) avevano sconsigliato, sulla base dei risultati dei trails pubblicati sul trattamento con Interferone in monoterapia (SVR<20%), il trattamento antivirale di routine dei portatori di HCV con transaminasi normali, suggerendo invece follow-up biochimico ogni 4-6 mesi
Risposta virologica sostenuta in relazione all evoluzione della terapia nel corso degli anni Risposta virologica sostenuta % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 6 16 34 42 39 55 IFN 6m IFN 12m IFN/R 6m IFN/R 12m Peg 12m Peg/R 12m 1986 1998 2001 2002 Strader, Hepatology 2004
I primi studi sulla terapia di combinazione hanno evidenziato una SVR dal 25% al 50%. La risposta è particolarmente elevata nei pazienti con genotipo non-1 nei casi trattati per 48 settimane.
Trattamento di pazienti con transaminasi normali SVR 212 pts Peginterferon alfa 2a 180 µg/sett + Ribavirina 800 mg/die 24 Sett 30 % Gen 1 13% Gen 2/3 72% 210 pts Peginterferon alfa 2a 180 µg/sett + Ribavirina 800 mg/die 48 Sett 52 % Gen 1 40% Gen 2/3 78% 69 pts NO TREATMENT 0 % Tollerabilità ed efficacia simile a quanto osservato in pts con ALT L indicazione al trattamento deve essere indipendente dal livello delle transaminasi Zeuzem et al. Gastroenterology 2004
NIH Consensus Conference Management of Hepatitis C, June 10-12, 12, 2002 AASLD Practice Guideline Diagnosis,, management and treatment of Hepatitis C, 2004 la terapia di pazienti con PNAL non dovrebbe essere esclusa a priori, e che molti fattori, oltre ai livelli delle transaminasi dovrebbero influenzare il trattamento, come: -l età del paziente - l eventuale severità delle lesioni istologiche - il genotipo dell HCV, - gli eventuali sintomi -la motivazione
Candidabili alla terapia con PEG-INF più RBV: - i soggetti giovani - con genotipo favorevole - senza controindicazioni al trattamento - con eventuali segni di attività o fibrosi - gli operatori sanitari che eseguono procedure invasive che comportino un rischio di contagio della trasmissione della infezione da HCV Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF)
Cosa fare nei pazienti difficili? Pazienti con genotipo 1 e con fattori associati a progressione del danno: lunga durata dell infezione, età > 40 anni, sesso maschile, consumo alcolico, sovraccarico di ferro, sovrappeso, possibile coesistenza di steatoepatite
Il nostro attuale comportamento nella gestione di questi pazienti: Modificare lo stile di vita - la dieta, l astensione dagli alcolici, l esercizio fisico - con lo scopo di ridurre il rischio di co-morbidità metabolica (steatosi, aumentato BMI, sindrome X) che è un cofattore nella progressione della malattia Biopsia epatica Trattamento solo dei pazienti con malattia significativa (secondo lo staging istologico)