Trattamento farmacologico dell alcoldipendenza

Trattamento farmacologico dell alcoldipendenza Giovanni Addolorato Istituto di Medicina Interna, Università Cattolica, Roma g.addolorato@rm.unicatt.it Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri 1

L alcolismo è una patologia caratterizzata da: craving, perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica I principali obiettivi del trattamento: Gianoulakis, Alcohol Alcohol 1996 - il raggiungimento dell astinenza - la prevenzione della ricaduta - la riduzione dell assunzione alcolica L approccio psicologico ed il counselling sono componenti essenziali della terapia: efficacia 15-39% Edwards and Rollnick, Addiction 1997 La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica ha permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici nel raggiungimento di tali obiettivi Addolorato et al, Neuropsychobiol 2005 2

SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING Dopamina GABA glutamato serotonina opioide 3

FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL MANTENIMENTO DELL ASTINENZA NALTREXONE (NALOREX ) ACAMPROSATO (CAMPRAL ) GHB (ALCOVER ) BACLOFEN (LIORESAL ) TOPIRAMATO (TOPAMAX ) 4

Acamprosato Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato), strutturalmente simile al GABA Effetto anti-craving mediato dalla modulazione della trasmissione GABAergica e glutamatergica Il trattamento con acamprosato induce un minor numero di ricadute ed un maggior numero di giorni di sobrietà Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence % of patients with continuous abstinence 120 Treatment period Follow up period 100 80 60 Acamprosate Placebo 40 20 18.3% 7.1% p = 0.007 0 0 85 120 200 300 360 450 540 630 720 time in study (days) Whitworth AB et al., Lancet, 1996 Sass et al, Arch Gen Psych 1996 Withworth et al, Lancet 1996 5

Studi Clinici Acamprosato vs Placebo P<.02 % of Patients Completely Abstinent P>.05 P>.05 P<.05 P>.05 P=.005 P<.05 P<.05 P=.02 P=.007 P<.01 P<.05 P<.05 P>.05 P>.05 P>.05 P=.02 P=.04 6

Naltrexone Antagonista dei recettori degli oppioidi, agisce con un meccanismo di estinzione. Efficace nel ridurre il craving e l intake di alcol. Approvato dall FDA nel 1994 Naltrexone Placebo Rates of continuous abstinence according to treatment groups (n = 97) 100 80 p < 0.01 - NTX/Coping skills - NTX/Supportive therapy - Placebo/Coping skills - Placebo/Supportive therapy 60 40 20 0 21% 20 40 60 80 19% 61% 28% O'Malley et al, Arch Gen Psychitry, 1992 Volpicelli et al, Arch Gen Psychiat 1992 O Malley et al, Arch Gen Psychiat 1992 DISULFIRAM 7

Naltrexone Nessuna differenza fra naltrexone e placebo in un ampio studio multicentrico Krystal et al, N Engl J Med 2001 Efficacia del naltrexone vs placebo Garbutt et al. JAMA 2005 Anton et al. JAMA 2006 p = 0.02 8

Metanalisi sull efficacia di naltrexone ed acamprosato nel trattamento dell alcolismo.. i due farmaci sembrano possedere i medesimi ma modesti effetti sul mantenimento dell astinenza. Efficacy of Naltrexone and Acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis Reference (n for naltrexone/n for placebo) Volpicelli et al. (1992) (35/35) O'Malley et al. (1992) (46/51) Oslin et al. (1997) (23/21) Volpicelli et al. (1997) (48/49) Hersh et al. (1998) (31/33) Kranzler et al. (1998) (15/5) Anton et al. (1999) (68/63) Kranzler et al. (2000) (60/63) Chck et al. (2000) (90/85) * p < 0.05 Drinks/drinking day Percentage drinking days Percentage abstinent Percentage relapse Percentage retention -0,533* 0,114-0,323 0,089-0,102-0,285* 0,245* -0,454* -0,236 0,104-0,163* 0,093-0,178-0,006-0,013-0,042 0,154 0,029 0,071-0,113-0,132 0,182-0,2-0,218* -0,191* 0,14-0,221* 0,118 0,104 0,108-0,058-0,018-0,221* 0,017 Kranzler HR and Van Kirk J, Alcohol Clin Exp Res, 2001 Kranzler & Van Kirk, ACER 2001 9

EFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELL ALCOLISMO Agonista dei recettori GABA e GHB; interferisce con l attività cerebrale di alcuni sistemi neurotrasmettitoriali Gessa et al, J Neurochem 1968 Alcolmimetico; ; efficace in studi a breve e medio termine nel: - incrementare la percentuale di soggetti totalmente astinenti - ridurre il numero di drinks giornalieri - ridurre il craving - incrementare il numero dei giorni di sobrietà Gallimberti et al. Alcohol Clin Exp Res 1992 Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996 Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998 Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati; deve essere utilizzato sotto sorveglianza medica Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996 Gallimberti et al, Alcohol 2000 10

Acido Gamma Idrossi butirrico (GHB) Studio multicentrico: somministrazione di GHB a medio termine nell uomo: - 179 pazienti alcol dipendenti trattati (50 mg/kg/die per 6 mesi) - drop out: 70 (39.1%); 109 (60.9%) hanno completato lo studio - astinenti: 84 (78%) - abuso del farmaco: 11 (10.2%); 6-76 7 volte la dose somministrata Craving score Pazienti n Inizio Fine Totale 109 9.01±2.64 3.72±2.84 2.84 <0.001 Gruppo A 84 9.16±2.71 3.09±2.53 <0.001 Gruppo B 25 8.51±2.32 5.75±2.95 <0.001 Addolorato et al. Alcohol Alcoholism 1996 11

Acido Gamma Idrossi butirrico (GHB) Craving per il GHB - azione sostitutiva - breve emivita del farmaco Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998 Un maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abuso e incrementa l efficacial - 119 pazienti arruolati; drop-out: out: 28 (23.5%) 91 Fase 1 abuso del farmaco: no - 66 (72.5%) astinenti - 25 (27.5%) non-astinenti Fase 2-19 (76%) astinenti Addolorato et al, Lancet 1998 12

GHB e Naltrexone: : studio di comparazione 13

Associazione del GHB con il Naltrexone (NTX) L associazione GHB + NTX riduce il rischio di abuso e incrementa l efficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTX 14

IN SINTESI Il GHB è efficace nel trattamento dell alcolismo: razionale simile al metadone nella dipendenza da eroina Colombo & Gessa; Addict Biol 2000 Casi di craving per il GHB con abuso e possibile dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e pertanto deve essere usato sotto stretta sorveglianza medica Addolorato et al, Alcohol 2000 Nei non-responder responder: : incremento del frazionamento, non della dose Addolorato et al. Lancet 1998 15

BACLOFEN acido β-(4-clorofenil)-γ-aminobutirrico agonista del recettore GABA B attuale uso clinico: controllo della spasticità Davidoff, Ann Neurol 1985 16

BACLOFEN E PREVENZIONE DEL RELAPSE in modelli animali riduce intake giornaliero di alcohol in ratti alcolpreferenti quantità di alcol extra consumato dopo periodo di astinenza propietà motivazionali dell alcol auto-somministrazione di alcohol Colombo & Addolorato Alcohol Clin Exp Res 2000 Colombo et al. Drug Alcohol Dep 2003 Colombo et al. Psychopharmacology 2003 Liang et al. Neuropharmacology 2006 Walker & Koob. Alcohol Clin Exp Res 2007 severità della SAA Colombo et al. Alcohol Clin Exp Res 2000 Knapp et et al. Alcohol Clin Exp Res 2007 17

Baclofen in studi clinici open-label 18

STUDIO IN DOPPIO CIECO Efficace nel sopprimere il consumo di alcol e nel ridurre il craving ANCOVA results F treat (1,78)=5.65 p<0.05 ANCOVA results F treat (1,78)=10.71 p<0.005 ANCOVA results F treat (1,78)=4.60 p<0.05 ANCOVA results F treat (1,78)=5.06 p<0.05 Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002 19

Efficacia del baclofen nel ridurre l ansia STAI-y1 mean score 85 75 65 55 45 35 25 15 5 State anxiety: STAI-Y1 p= ns ANCOVA: F treatment =4.62, p<0.05 T0 T1 T2 T3 T4 Time baclofen placebo Addolorato et al. Alcohol Alcohol 2002 20

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Effetto del baclofen nel sopprimere la sindrome d astinenza e il delirium tremens nei pazienti alcoldipendenti 10 mg ogni 8 ore 25 mg ogni 8 ore Total score of the Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-revised scale 35 30 25 20 15 10 5 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 0 H-0 H-1 H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7 H-8 D-2 D-3 D-4 D-5 D-6 D-7 W-2 W-3 W-4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 3 4 5 6 7 2 3 4 HOURS DAYS WEEKS Addolorato et al, Am J Med 2002 Addolorato et al, Clin Neuropharmacol 2003 23

25 20 15 10 5 0 6 5 4 3 2 1 0 Total score 1 2 3 4 5 10 Anxiety score 1 2 3 4 5 10 5 4 3 2 1 0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Sweating score 1 2 3 4 5 10 Agitation score 1 2 3 4 5 10 one-way ANOVA for baclofen: p<0.001; one-way ANOVA for diazepam: p<0.001 2-way ANCOVA baclofen vs diazepam: p:ns Baclofen Diazepam 24

TOLLERABILITA buona tollerabilità; nessun paziente ha sospeso il farmaco - effetti collaterali (risolti dopo 1-2-settimane di trattamento) sonnolenza sintomi addominali cefalea vertigini ipotensione assenza di euforia o altri effetti piacevoli assenza di craving per il farmaco alla sospensione del farmaco: no s. d astinenza o effetti collaterali nessun effetto collaterale, epatico e/o renale 25

IN SINTESI La somministrazione di baclofen in soggetti alcolisti è risultata significativamente efficace in - induzione dell astinenza da alcol - riduzione dell intake di alcol - riduzione del craving nella componente ossessiva nella componente compulsiva - induzione della remissione di sindrome da astinenza alcolica delirium tremens Il baclofen risulta molto maneggevole e sicuro e privo di proprietà d abuso 26

Topiramato Agonista del recettore GABA A Efficace nel ridurre il craving e l heavy drinking e nell indurre l astinenza in pz. alcol-dipendenti Johnson et al, Lancet 2003 27

Ossessività per il bere Automaticità del bere Intereferenza dovuta al bere Johnson et al, Lancet 2003 28

Jun 9;168(11):1188-99, 2008 Il topiramato è risultato ben tollerato; efficace nel migliorare lo stato di salute fisica e la qualità di vita dei soggetti alcoldipendenti Topiramate 140 30 Plac ebo T o p i ra m a te p<0.0001 P l a ce b o Systolic Blood Pressure (mmhg) 130 120 110 Body Mass Index (kg/m²) 29 28 27 26 p=0.024 100 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Stu d y W e e k 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Study We e k 29

A L C O L Danno Metabolico Epatopatia Alcolica Danno Diretto Danno organico sistemico Sistema Nervoso Centrale e periferico Muscoli Cuore App. Respiratorio App. Endocrino Mid. Osseo Tubo Digerente Pancreas Sist. Immunitario L abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica nei Paesi Occidentali Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 Il mantenimento dell astinenza rappresenta il trattamento più efficace per i pazienti alcolisti con cirrosi epatica e pac 30

Farmaci anti-craving e PAC I suddetti farmaci si sono dimostrati efficaci nel ridurre il craving per l alcol, nel prolungare l astinenza e nel prevenire le ricadute Addolorato et al, Neuropsychobiology 2005 Tuttavia,, al momento non vi sono farmaci in uso per ridurre l intake di alcol in pazienti con cirrosi alcolica e pac Tilg & Day, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 Individui con elevati livelli di transaminasi, epatopatia avanzata e/o pac sono tipicamente esclusi dai trial clinici farmacologici anti-craving Garbutt et al, JAMA 2005; Anton et al, JAMA 2006 La strategia di trattamento più efficace per questi pazienti è il raggiungimento dell astinenza totale, dato che la terapia medica o chirurgica ha scarsa efficacia se persiste l abuso di alcol La persistenza di abuso di alcol in pazienti affetti da cirrosi alcolica è associato ad elevata mortalità Pessione et al, Liver Int 2003 31

ma ACAMPROSATO e GHB: - Iperammoniemia Laborit et al, Int J Neuropharmacol 1964 Ahboucha et al, Metab Brain Dis 2004 NALTREXONE: - controindicato nei pz epatopatici - causa epatotossicità Atkinson et al, Clin Pharm Ther 1985 Weinrieb et al, Psychosomatics 2001 TOPIRAMATO - Iperammonemia Latour et al, - induce alterazioni della funzionalità epatica al, Hum Psychopharmacol 1992 Harden, Epilepsia 2000 32

Baclofen e Cirrosi Epatica Il Baclofen è metabolizzato solo per un 15% dal fegato ed è eliminato prevalentemente immodificato per escrezione renale Wuis et al, Eur J Clin Pharmacol 1989 Non si sono verificati effetti collaterali renali e/o epatici nei pazienti trattati per: Disturbi neurologici Alcol-dipendenza Davidoff RA, Ann Neurol 1985 Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002 Flannery et al, Alcohol Clin Exp Res 2004 Addolorato et al, Am J Med 2006 E stata valutata l efficacia e la sicurezza del baclofen come anticraving nei pazienti alcol-dipendenti affetti da cirrosi epatica 33

Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel raggiungimento e mantenimento dell astinenza e nel craving da alcol nei pazienti alcol-dipendenti affetti da cirrosi epatica 34

PAZIENTI Sono stati considerati per lo studio 148 soggetti consecutivi (2003-2006) 2006) Tutti i pazienti sono stati ricoverati per 3-43 giorni - per esami emato-chimici e strumentali - per trattare eventuale SAA - per informazioni sullo studio e consenso informato 84 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi; la sequenza di randomizzazione dei pazienti è stata originata da un programma computerizzato e conservata dal farmacista che ha preparato farmaco e placebo Baclofen e Placebo sono stati somministrati per os per 12 settimane in doppio cieco al dosaggio di: - 15 mg/die frazionati in 3 dosi per i primi 3 giorni - 30 mg/die frazionati in 3 dosi per i restanti giorni 35

METODI Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di supporto psicologico (counselling) Il counselling è stato condotto da personale specializzato, ad ogni visita, con una seduta individuale della durata di 30 minuti E stata incoraggiata la frequenza ai gruppi AA Parametri epatici e markers di abuso alcolico (AST, ALT, GGT, bilirubina totale,, INR, MCV), creatinina, ammoniemia e NCT, monitorati a T0, T4, T6, T8, T10, T12 Dosaggio dell albumina effettuato ai tempi T0, T4, T8, T12 36

OUTCOMES DELLO STUDIO OUTCOMES PRIMARI Astinenza totale da alcol CAD (Cumulative( Abstinence Days): somma totale dei giorni in cui il paziente è rimasto astinente OUTCOMES SECONDARI Lapse e Relapse * Riduzione del craving Miglioramento dei paramentri emato-chimici * Relapse: intake giornaliero di alcol pari a più di 4 drinks o un consumo totale di 14 o più drinks a settimana, per almeno 4 settimane; Lapse: un qualsiasi episodio di consumo di alcol non classificabile come relapse 37

Profilo del trial ed outcomes del trattamento p = 0.0002 CAD: 30.8 ± 5.5 p = 0.001 CAD: 62.8 ± 5.4 38

Astinenza dall alcol valutata stratificando il campione per la severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh) 39

Curve di Kaplan Meier la percentuale di soggetti liberi da lapse o relapse è significantivamente maggiore nel baclofen 40

Craving score OCDS totale *p= 0.0004 ODS (ossessivo) *p= 0.0012 CDS (compulsivo) *p= 0.0002 *ANCOVA mixed-model 41

Parametri di funzionalità epatica e renale nei due gruppi durante lo studio 42

CONCLUSIONI-Efficacia del Baclofen Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo nell induzione e nel mantenimento dell astinenza in pazienti alcolisti con cirrosi epatica Tale effetto sembra essere correlato ad una significativa capacità di riduzione del craving, maggiore rispetto al placebo L efficacia del baclofen è stata particolarmente evidente nei pazienti con cirrosi epatica più severa (Child B-C) - pazienti più motivati - motivazione e supporto psicologico non sufficiente - la somministrazione del baclofen ha permesso a tali pazienti di raggiungere la totale astinenza 43

CONCLUSIONI-Sicurezza Sicurezza del Baclofen E risultato ben tollerato dai pazienti con cirrosi Child A, B and C: nessun effetto collaterale epatico e/o renale Non si sono verificati nel corso dello studio casi di encefalopatia,, per l azione selettiva del baclofen sui recettori GABA B, a differenza dei GABA A agonisti Anboucha et al, Metab Brain Dis 2004 Per la sua azione anti-craving e la sua sicurezza,, il i baclofen può avere un ruolo importante nel trattamento dei pazienti con epatopatia avanzata e nell OLT Al momento rappresenta il primo farmaco anticraving dotato di provata efficacia e sicurezza in tali pazienti 44

Final remarks Trials con farmaci per l alcolismo escludono pazienti con patologie severe Tale esclusione migliora l omogeneità del campione ma riduce la validità clinico-pratica dei trials Garbutt & Flannery. Lancet 2007 Questi risultati aprono la strada ad un trattamento farmacologico che si inquadra in una pratica clinica reale, quella di pazienti alcolisti affetti da comorbidità mediche, incluso le patologie severe come l epatopatia avanzata Gache & Hadengue. J Hepatol 2008 45

Gache & Hadengue, J. Hepatol 2008 Journal Club 46

Financial Support European Research Advisory Board (ERAB) Italian Ministry for University, Scientific and Technological Research (MURST) 47

Ringraziamenti L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia, A. Mirijello, C. D Angelo, A. Nesci, V. Leso, G. Gasbarrini 48

Andrea e Matteo: la mia migliore produzione Grazie per l attenzione! 49