T.E.V. E CHEMIOTERAPIA Dott. Pietro Masullo
I MECCANISMI SONO MOLTEPLICI, SPESSO PRESENTI CONTEMPORANEAMENTE E NON ANCORA DEL TUTTO CHIARI LA CHEMIOTERAPIA PU0 AUMENTARE IL RISCHIO TEV ATTRAVERSO ALMENO TRE MECCANISMI: DANNO ACUTO SULLA PARETE VASALE (BLEOMICINA, ALCALOIDI DELLA VINCA ) DANNO RITARDATO SULL INTEGRITA SULL ENDOTELIO VASALE (ADRIAMICINA) RIDUZIONE DELLE PROTEINE REGOLATRICI DEL PROCESSO COAUGULATIVO (DIMINUIZIONE DEI LIVELLI DI PROTEINA C E S CON LO SCHEMA CMF) (DIMINUIZIONE DEI LIVELLI DI AT III IN CORSO DI TERAPIA CON ASPARAGINASI STUDIO OSSERVAZIONALE PROSPETTICO(Khorana) ELEVATA INCIDENZA DI TEV Pz OBESI NEOPLASIA GASTROENTERICA, POLMONARE, LINFOMA PIASTRINE > 350.000 UTILIZZO EPO E FATTORI DI CRESCITA GRANULOCITARI
Gli agenti chemioterapici più ampliamente studiati attraverso traials retrospettivi sono: Cisplatino 5 fluorouracile
CISPLATINO Utilizzato in vari tipi di neoplasia Incidenza di TEV tra 8-18% Azione protrombotica Incremento del T.F. Attivazione delle piastrine Danno endoteliale
5 Fu + Fa Incidenza tra il 15-17% Riduzione del livello della proteina C incremento del fibrinopeptide A somministrato spesso su I.C. tramite CVC
Frequente associazione CDDP+FU
Farmaci antiangiogenetici TALIDOMIDE utilizzato nel trattamento del mieloma multiplo; In monoterapia: incidenza di TEV < 5% in associazione al desametasone: TEV nel 10-20% in associazione anche alla EPI: TEV nel 20-30% Profilassi
La terapia di supporto (eritropoietina,fattore di crescita granulocitari, alte dosi di steroidi ) può determinare un incremento del rischio TEV
In un recente studio retrospettivo l EPO aumenta il rischio di trombosi rispetto alla sola chemioterapia
Il primo studio che ha testato l effetto della profilassi in oncologia medica realizzato da Levine nel 1994, ha arruolato pz affette da carcinoma mammario in stadio avanzato sottoposte a chemioterapia e randomizzate a un anticoaugulazione con warfarin a basso dosaggio (INR1.3-1.9) o placebo per 6 settimane
il trial ha dimostrato una riduzione del rischio relativo di TEV dell 85% nel gruppo sottoposto a trattamento attivo, risultato che ha condizionato notevolmente gli aspetti scientifici del problema.
L adozione di uno schema profilattico a base di warfarin risulta abbastanza complessa e di difficile attuazione, soprattutto in ambito oncologico
L EBPM possono rappresentare un opzione estremamente interessante grazie alla prevedibilità dell effetto anticoaugulante, alla possibilità di essere utilizzate in monosomministrazioni giornaliera, alla ridotta tossicità e al profilo di sicurezza decisamente accettabile nel pz oncologico
Gli studi condotti più recentemente in questo specifico contesto, alcuni dei quali tuttora in corso, hanno lasciato aperti numerosi interrogativi
Lo studio TOPIC 1, condotto su 353 pz affette da carcinoma mammario metastatico in trattamento chemioterapico, ha dimostrato una frequenza di episodi tromboembolici venosi sintomatici e asintomatici inferiori alle attese, pari al 4% nel gruppo trattato con EBPMe al 3,9% in quello randomizzato al placebo
L analisi ad interim non ha evidenziato la superiorità dell EBPM rispetto al placebo e quindi l arruolamento delle pz nello studio è stato interrotto
Lo studio TOPIC 2, condotto su 547 pz affetti da carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule ha documentato una maggiore frequenza di TEV rispetto al TOPIC 1 (5% nl gruppo EBPM e 8,3% nel gruppo placebo; p=0,07)
Un analisi post-hoc effettuata per valutare l influenza dello stadio di malattia sul rischio tromboembolico, ha evidenziato una frequenza di TEV significativamente più bassa nei soggetti in stadio IV trattati con EBPM rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (3,5% vs10,1% p=0,03%
Un aspetto peculiare riguarda la profilassi nei pz in trattamento con talidomide somministrata in associazione con la chemioterapia e/o desametasone
In particolare, uno studio clinico condotto in pz in polichemioterapia per mieloma multiplo, ha dimostrato che enoxaparina (alla posologia di 4.000 U/die) è in grado di ridurre l incidenza di TEV, rendendola sovrapponibile a quella dei pz che non riceveranno talidomide
Al contrario l impiego di minidose di warfarin si è dimostrato scarsamente efficace, in quanto associato a una frequenza di TEV pressochè doppia rispetto ai pz trattati con enoxaparina
In definitiva, al momento attuale, non esistono evidenze a sostegno dell adozione di una profilassi generalizzata nei pz oncologici sottoposti a chemioterapia
La decisione terapeutica deve pertanto essere presa su base individuale, riservando una eventuale tromboprofilassi ai pz che presentano fattori di rischio aggiuntivi
Non vi è alcuna evidenza che in corso di profilassi con EBPM sia necessario ritardare o modificare il dosaggio di un eventuale chemioterapia
La chemioterapia dopo un intervento chirurgico può rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per TEV che deve essere attentamente valutato
La terapia del TEV acuto in corso di chemioterapia prevede in linea generale, l impiego dell eparina e degli antagonisti della vitamina K
La gestione del warfarin è particolarmente difficoltosa: La possibile interazione con alcuni chemioterapici (per es il 5-FU), la concomitanza di vomito e/o anoressia, la frequente insufficienza epatica, la possibile piastrinopenia da chemioterapia e l imprevedibile assorbimento intestinale, limitano l impiego della TAO in questo contesto clinico
In presenza di un TEV acuto, inoltre, la necessità di intraprendere sollecitamente una terapia antitrombotica pone il problema se sia vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza posticipar o meno la chemioterapia
La decisione di posticipare o meno la chemioterapia deve essere individualizzata (pr es, in base all urgenza della chemioterapia, a rischio emorragico connesso al tipo della neoplasia e di protocollo chemioterapico)
Nel caso sia necessario instaurare in trattamento in concomitanza con la chemioterapia il ricorso all EBPM sembra preferibile alla TAO
Fattore di rischio TEV associato alla Cht Tipo e stadio della neoplasia Trattamenti antiblastici associati Terapie integrate (ormonali, Cht Rt) Presenza CVC Elevata conta piastrinica prima del trattamento Fattori generici (ipomobilità, infezioni)
Non vi è incidenza che in corso di profilassi con EBPM sia necessario ritardare o modificare il dosaggio di una cht adiuvante che va intrapresa con la tempistica e il dosaggio che il quadro clinico richiede
Terapia TEV in corso di Cht Problematiche Impiego eparina e antagonisti Vit K Gestione di warfarin difficoltosa interazione con farmaci antiblastici Presenza di vomito imprevedibile assorbimento
Posticipare la chemioterapia? Urgenza del quadro clinico Rischio emorragico Scelta personalizzata Il ricorso all EBPM è preferibile alla TAO?
CONCLUSIONE CHEMIOTERAPIA E PROFILASSI LINEE GUIDA ASCO NON È RACCOMANDABILE LA PROFILASSI DI ROUTINE VALUTAZIONE DEL SINGOLO Pz CON STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO PROFILASSI SOLTANTO IN Pz CON MIELOMA IN TERAPIA CON TALIDOMIDE E DESAMETASONE
INDIVIDUAZIONE Pz A RISCHIO modello predittivo rischio TEV 2 GASTRICO PANCREATIC O 1 POLMONE LINFOMA UROGINECOLOGICI MAMMELLA 1 PIASTRINE >350.000 Hb < 10 USO DI EPO GB >11.000 BMI > 35.Kg/m2 LA SOMMA DI QUESTI PUNTEGGI SUPERIORE A 3 INDIRIZZA VERSO LA TROMBOPROFILASSI KHORANA e CONNOLLY,2010
MODELLO BIOMARKER D- DIMERO > 650 ng/ml ALLA DIAGNOSI PRIMA DELLA CHEMIOTERAPIA RISCHIO ELEVATO DI TEV