Blocco Nocicettori Conduzione assonica Canali Na + Rilascio mediatori spinali Recettori presinaptici Oppioidi, alfa-2 Recettori postsinaptici Glutammato Neurochinine Anestetici locali
Blocco canali Na + Esteri Cocaina, procaina Amidi Breve durata: esterasi Lidocaina, bupivacaina Lunga durata: CYP Basi deboli Parzialmente ionizzati a ph 7.4 Poco diffusibili a ph acido
Farmacodinamica Blocco canali Na + Riduzione eccitabilità Fibre nervose Miocardio Voltaggio-dipendenza Frequenza dipendenza affinità canali aperti o inattivati effetto per elevate frequenze di scarica Più sensibili Fibre amieliniche Piccolo diametro Dolore SNA
Tossicità Neurologica Centrale Convulsioni Coma Neuropatia periferica Cardiovascolare Aritmie Ipotensione Allergia Cocaina, ipertensione Esteri Metemoglobinemia Prilocaina Assorbimento Vasocostrittori Adrenalina Azione analgesica via alfa-2 recettori spinali
cloridrato solubile in acqua via mucosa orale, nasale, vaginale, rettale limitata da vasocostrizione via endovenosa max biodisponibilità base libera termoresistente (crack) via polmonare rapidità concentrazione ripetibilità Cocaina
Farmacocinetica metaboliti inattivi attivi benzoilecgonina, ecgonina metilestere urine 10 giorni capelli mesi cocaetilene transesterificazione con etanolo maggiore durata d azione maggiore cardiotossicità
Farmacocinetica emivita plasmatica 45-90 min rapida diffusione nel SNC concentrazioni maggiori che nel plasma n. striato effetto euforizzante di minore durata redistribuzione in altri tessuti
Inibizione ricaptazione amine Noradrenalina Dopamina Serotonina Psicostimolante Simpaticomimetico Euforia Dipendenza Anoressia Ipercinesia
Localizzazione cerebrale Area tegmentale ventrale N. accumbens euforia N. caudato movimenti stereotipi tic
Tossicità neurologica Assunzione cronica di cocaina Ridotto consumo basale di glucosio cerebrale tremori, tic, ipertermia, convulsioni, psicosi neurotossicità dopaminergica deplezione DA aumento recettori DA
Riduzione metabolismo cerebrale Normale Cocainomane 10 gg di astinenza Cocainomane 100 gg di astinenza
Tossicità cardiovascolare Effetti acuti Angina, infarto Aritmie TIA, ictus Effetti cronici Ipertensione Aterosclerosi Miocardite Kloner RA, Rezkalla SH. N Engl J Med 2003;348:487-488.
Lange RA, Hillis LD. N Engl J Med 2001;345:351-358. Patogenesi
Infarto miocardico Anche in soggetti a basso rischio 25% dei pazienti con dolore precordiale nel 6% diagnosi infarto nel 50% no coronaropatia indipendente dose via di somministrazione frequenza somministrazione più frequente entro 1 ora dall assunzione effetto tardivo anche dei metaboliti
Altre complicanze cardiache Cardiomiopatia ischemia iperattivazione simpatica citochine e fattori di crescita alterazioni calcio intracellulare Aritmie blocco canali Na + iperattivazione simpatica Endocardite Dissezione aortica
Fattori di rischio associati Fumo vasocostrizione coronarica Etanolo aumento consumo O 2 miocardio riduzione della dose letale di cocaina formazione cocaetilene inibizione ricaptazione dopamina/noradrenalina più tossico nell animale
Altri effetti tossici necrosi mucose complicanze polmonari ipersensibilità, emorragie, edema polmonare rabdomiolisi insufficienza renale infarto renale alterazioni endocrine ovulazione gravidanza e allattamento anomalie congenite, aborto, parto prematuro, deficit nutrizionali
Tolleranza e sensibilizzazione tolleranza ad effetti centrali minore tolleranza ad effetti cardiovascolari tachifilassi sensibilizzazione psicosi, allucinazioni dipendenza non sempre presente
camp n.accumbens GABA, dinorfina DA Depressione, sonnolenza, anedonia, iperfagia durata 2-14 giorni Dipendenza psicologica (craving) Astinenza
Terapia dipendenza da cocaina Agonisti dopaminergici a lunga durata bromocriptina, pergolide, amantadina, metilfenidato scarsa efficacia Antidepressivi desipramina, bupropione lento inizio d azione In sperimentazione anticorpi anticocaina inibitori legame cocainacarrier