NEURODEGENERAZIONE CON ACCUMULO INTRACEREBRALE DI FERRO Giovanni Cossu

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 162 NEURODEGENERAZIONE CON ACCUMULO INTRACEREBRALE DI FERRO Giovanni Cossu S.C. di Neurologia - A.O. G. Brotzu Cagliari La Neurodegenerazione con accumulo intracerebrale di ferro (NBIA) include un gruppo di disturbi extrapiramidali a carattere progressivo caratterizzate da depositi marziali a livello di gangli basali e nuclei mesencefalici. Le mutazioni del gene PANK2, a trasmissione recessiva, determinano un errore congenito del metabolismo del coenzima A e sono responsabili della maggior parte dei casi (circa il 50%) di NBIA. All interno di tale gruppo di patologie è compresa quella che tradizionalmente veniva definita malattia di Hallervorden-Spatz. Attualmente, per motivi etici correlati all attiva collaborazione con il regime nazista da parte dei due autori, tale eponimo è caduto in disuso ed il disturbo derivante da alterazioni del PANK2 è denominato Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN). Recentemente è stato riportato che mutazioni del gene PLA2G6 possono causare sia la distrofia neuroassonale (ad esordio infantile - INAD - o, meno tipicamente, ad insorgenza più tardiva - NAD) che un quadro di distonia-parkinonismo ad esordio nell età adulta. Tali patologie presentano aspetti clinici ed istopatologici (riscontro di corpi sferoidi e deposizione di metallo a livello intraneuronale, di astrociti e di microglia) che permettono di includerle all interno del gruppo dell NBIA. L Aceruloplasminemia, causata da mutazioni del gene CP a trasmissione recessiva e le Neuroferritinopatie, secondarie a mutazione dominanti del gene FTL, sono rari disturbi in grado di determinare quadri fenotipici che possono essere classificati all interno dell NBIA. Tali patologie non verranno discusse in dettaglio nella presente trattazione. Esiste poi un gruppo di pazienti con NBIA idiopatica verosimilmente causata da geni ancora da identificare. Questi pazienti possono presentare un fenotipo estremamente variabile. Neuroradiologicamente l accumulo intracerebrale di ferro dei pazienti con NBIA determina nel globus pallidus e nella pars reticolata della nigra lesioni ipointense in T2 ed isointense in T1. In alcuni pazienti con NBIA idiopatica depositi marziali possono essere presenti anche a livello di nucleo rosso, nucleo dentato, caudato e putamen. Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN). Le caratteristiche cliniche dei pazienti con la forma tipica della malattia risultano in genere omogenee. I sintomi si presentano prima dell età di 6 anni nell 88% dei casi con un età media di esordio pari a 3.4±3.0. I primi segni possono essere motori ma, più spesso, il sintomo di presentazione è un deficit di apprendimento o un disturbo 162

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 163 comportamentale. Un ADHD è frequentemente diagnosticata prima dal riconoscimento del quadro di PKAN conclamata. Tra i sintomi neurologici predominano quelli di tipo extrapiramidale con distonia, disartria, rigidità e, con minor frequenza, coreoatetosi e tremore. La distonia, in particolare, rappresenta il sintomo d esordio nel 87% dei casi con un più precoce interessamento della muscolatura craniocervicale e delle estremità, mentre la distonia assiale tende a presentarsi in una fase più tardiva, talora con severo opistotono. Il coinvolgimento della via cortico-spinale è relativamente comune (25%), così come l insorgenza di un progressivo deficit cognitivo (29%). Il 68% dei pazienti presenta segni clinici o elettrofisiologici di retinopatia. L atrofia ottica è infrequente, coinvolgendo solo il 3% dei pazienti. Un acantocitosi è presente nell 8%. L associazione con iperprebetalipoproteinaemia, acantocitosi, and retinite pigmentosa configura la cosiddetta syndrome HARP che rientra nello spettro clinico della PKAN. La progressione della malattia avviene in maniera non uniforme con periodi di uno o due mesi caratterizzati da un marcato deterioramento dello stato clinico, intervallati da lunghe fasi di stabilità dei sintomi. La grande maggioranza (85%) dei pazienti con la forma tipica di malattia presenta un severo grado di invalidità, con impossibilità alla deambulazione autonoma, entro 15 anni dall esordio dei sintomi. Negli stadi più avanzati sono spesso associati disturbi gastroenterici quali reflusso gastroesofageo, costipazione. Per la presenza di severa disfagia è spesso necessario il posizionamento di PEG. Le caratteristiche cliniche dei pazienti con la forma atipica di PKAN appaiono più eterogenee. L età di insorgenza dei sintomi è più elevata (13.7±5.9 anni) rispetto a quella osservata nei casi tipici. Il segno di presentazione è spesso costituito dalla disartria (in oltre il 30% dei pazienti). Altri possibili sintomi di esordio sono rappresentati da alterazioni della marcia con riduzione dei riflessi posturali e da disturbi psichiatrici e comportamentali che possono comprendere depressione, labilità emotiva, impulsività, scoppi d ira, disturbo ossessivo-compulsivo. Anche un tourettismo (con tic motori e verbali) è stato osservato negli stadi iniziali della malattia. Il profilo neuropsicologico dei pazienti è caratterizzato da: bradifrenia, deficit di fluenza verbale, modiche alterazioni della critica e del giudizio, lievi difficoltà di concettualizzazione, disturbi emotivo-affettivi e comportamentali, limitato insight, sostanzialmente riconducibile ad una disfunzione di tipo fronto-sottocorticale e limbica come descritto in altre patologie extrapiramidali associate a deterioramento cognitivo. I disturbi extrapiramidali sono frequenti (73%) ma distonia e rigidità sono solitamente meno gravi e ad evoluzione più lenta rispetto ai pazienti con la forma classica (il 64% dei pazienti mantiene una capacità deambulatoria fino all età adulta). Spasticità, iperreflessia ed altri segni di interessamento della via cortico-spinale sono meno comuni (18%) ma, quando presenti, sono causa di precoce limitazione della deambulazione. Il freezing è riportato nel 15% dei pazienti. La frequenza di retinopatia o di atrofia ottica (20%) è nettamente inferiore rispetto a quella della forma tipica di malattia. Una piccola percentuale di pazienti può presentare reperti clinici inusuali 163

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 164 che, talora, possono costituire il sintomo di presentazione della malattia. Tra questi è stata riportata la presenza di acinesia pura, atassia e mioclono, corea, emiballismo. L esame RMN encefalo dei pazienti con PKAN dimostra un alterazione patognomonica nelle immagini in T2 caratterizzata da un area iperintensa nella parte anteromediale del globo pallido, nel contesto di una circostante ipointensità determinando un immagine definita occhio di tigre (fig.1). L iperintensità (correlata ad edema e necrosi) indica un primitivo insulto del tessuto mentre la circostante ipointensità è costituita dai depositi marziali. Nei pazienti presintomatici si osserva una predominanza della lesione iperintensa mentre, la progressione della circostante ipointensità, correla con l evoluzione dei deficit neurologici. Il segno dell occhio di tigre è altamente specifico per PKAN e non si osserva nell INAD o nelle NBIA idiopatiche., E stato descritto in singoli pazienti affetti da neuroferritinopatie o da MSA. I principali aspetti fenotipici della PKAN sono riassunti nella Tabella 1. Tab.1: Aspetti fenotipici della PKAN Caratteristiche Età di insorgenza Segni clinici predominanti (in ordine di frequenza) Progressione dei sintomi RMN encefalo 3-10 aa Forma tipica ( Early-onset ) Segni extrapiramidali, retinite pigmentosa, disfunzione cortico-spinale, disturbi cognitivi, acantocitosi Perdita della capacità deambulatoria entro 5-15 aa dall esordio occhio di tigre > 15 aa Forma atipica ( Late-onset ) Disartria, disturbi neuropsichiatrici, segni extrapiramidali, disfunzione cortico-spinale Perdita della capacità deambulatoria entro 10-40 aa dall esordio occhio di tigre Distrofia neuroassonale infantile (INAD) ed atipica (NAD) Il range fenotipico di NAD ed INAD è stato meglio delineato dopo la scoperta del gene causativo, PLA2G6, avvenuta nel 2006. Nella maggioranza dei casi di INAD l esordio avviene in età infantile (< 2aa). Il sintomo di esordio è in genere costituito da una regressione psicomotoria o da un instabilità nella marcia. Disturbi del distretto oculare (atrofia ottica, nistagmo o strabismo) sono spesso presenti. I segni neurologici più comuni sono perdita del con- 164

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 165 trollo del tronco, tetraparesi spastica; possono associarsi una neuropatia demielinizzante con areflessia osteotendinea e crisi convulsive generalizzate. Il quadro è rapidamente evolutivo con sopravvivenza in genere non superiore a dieci anni dal momento della diagnosi. Il fenotipo della NAD è senza dubbio più variabile e la progressione è più lenta. L esordio avviene in genere tra i quattro ed i dieci anni in genere con perdita delle acquisizioni verbali e psicomotorie; un autismo può essere spesso diagnosticato prima della comparsa dei deficit motori che sono costituiti da atassia, distonia e disartria progressivamente ingravescenti. Come nel caso dell INAD tetraparesi, convulsioni e disturbi del comportamento sono spesso presenti nel corso della malattia. Anche la condizione clinica nota come Sindrome di Karak, nella quale la RMN mostra alterazioni pallidali tipo occhio di tigre associate, in genere, a modifiche del segnale nigrale è associata a mutazioni del PLA2G6 rientra nel gruppo delle NAD. Recentemente Paisan-Ruiz et al. hanno descritto due famiglie con mutazione del gene PLA2G6 che ampliano il fenotipo clinico della NAD. I pazienti mostravano un quadro caratterizzato da distonia e parkinsonismo ad esordio nell età giovane-adulta. In alcuni casi era presente una drammatica risposta alla terapia dopaminergica e non si osservavano accumuli di metallo nei gangli basali o nel mesencefalo alla RMN. Trattamento La terapia delle NBIA è ad oggi, largamente sintomatica e, spesso, a carattere puramente palliativo. Alcuni interventi possono determinare un certo beneficio clinico anche se, in genere, limitato nel tempo. Con la levodopa ed altri farmaci dopaminergici si è ottenuto un miglioramento del quadro di distonia-parkinsonismo di alcuni pazienti con NAD, ed, in minor misura, di PKAN ma non una significativa modifica del decorso grave e progressivo della malattia. La tossina botulinica è utile specialmente in quei pazienti la cui qualità di vita può essere migliorata con il trattamento delle ipercinesie o della distonia di selezionati segmenti corporei (muscolatura cervico-facciale o dell avambraccio). Il baclofen in infusione continua può essere utile per correggere quadri di rigidità più generalizzata. Castelnau et al. hanno descritto un importante e prolungato (follow-up fino a 42 mesi) miglioramento di spasmi dolorosi, distonia ed autonomia funzionale in 6 pazienti con PKAN sottoposti a DBS del Gpi. E attualmente in corso un trial internazionale per confermare l efficacia della stimolazione pallidale nella PKAN. La recente disponibilità di nuovi farmaci con capacità chelante ha riacceso l interesse dei clinici per trattamenti finalizzati alla riduzione dei depositi di ferro intracerebrale, abbandonati negli anni 70 per l elevata incidenza di effetti collaterali. 165

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 166 Attualmente, dopo l osservazione di un significativo miglioramento dei movimenti involontari e dell instabilità posturale in una paziente con NBIA trattata con deferiprone, è in corso uno studio multicentrico italiano per valutare efficacia e sicurezza del farmaco in pazienti con PKAN. BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Antonini A, Goldwurm S, Benti R, Prokisch H, Ebhardt M, Cilia R, Zini M, Righini A, Cossu G, Pezzoli G. Genetic, clinical, and imaging characterization of one patient with late-onset, slowly progressive, pantothenatekinase-associated neurodegeneration. Mov Disord. 2006; 21(3):417-8. Castelnau P, Cif L, Valente EM, Vayssiere N, Hemm S, Gannau A, Digiorgio A, Coubes P. Pallidal stimulation improves pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Ann Neurol 2005;57:738-41. Cossu G, Cella C, Melis M, Antonimi A, Floris GL, Ruffini L, Spissu A. [ 123 I] FP- CIT SPECT findings in two Hallervorden-Spatz patients with homozygous mutation in PANK 2 gene. Neurology. 2005 Jan 11;64(1):167-8. Cossu G, Melis M, Floris GL, Hayflick SJ, Spissu A. Hallervorden-Spatz sindrome (pantothenate kinase associate neurodegeneration) in two Sardinian brother with homozygous mutation in Pank 2 gene. J of Neurol 249; 11(2002) 1599-1600. Forni GL, Balocco M, Cremonesi L, Abbruzzese G, Parodi RC, Marchese R. Regression of symptoms after selective iron chelation therapy in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) Mov Disord Vol. 23, No. 6, 2008, pp. 904 907 Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, e coll. (2003) Genetic, clinical and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. NEJM 348(1):33-39. McNeill A, Birchall D, Hayflick SJ, Gregory A, Schenk JF, Zimmerman EA, Shang H, Miyajima H, Chinnery PF. T2 and FSE MRI distinguishes four subtypes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurology 2008;70:1614 9. Morgan NV, Westaway SK, Morton JE, Gregory A, Gissen P, Sonek S, Cangul H, Coryell J, Canham N, Nardocci N, Zorzi G, Pasha S, Rodriguez D, Desguerre I, Mubaidin A, Bertini E, Trembath RC, Simonati A, Schanen C, Johnson CA, Levinson B, Woods CG, Wilmot B, Kramer P, Gitschier J, Maher ER, Hayflick SJ. PLA2G6, encoding a phospholipase A(2), is mutated in neurodegenerative disorders with high brain iron. Nat Genet 2006;38:752 4. 166

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 167 Paisan-Ruiz C, Bhatia KP, Li A, Hernandez D, Davis M, Wood NW, Hardy J, Houlden H, Singleton A, Schneider SA. Characterization of PLA2G6 as a locus for dystonia-parkinsonism. Ann Neurol. 2009;65:19 23 Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenatekinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet 2001;28:345 9. Fig. 1: Segno dell occhio di tigre nella PKAN 167