Update sulle nuove prospettive nel trattamento della LMC

Update sulle nuove prospettive nel trattamento della LMC Progetto di formazione a distanza rivolto a Medici specialisti Ematologi, Oncologi e di Medicina Interna Data inizio: 16/12/2013 Data fine: 30/09/2014 Codice identificativo del corso: 93-78416 AUTORE E RESPONSABILE SCIENTIFICO: Massimo Breccia - Ematologo - Università La Sapienza (Roma) IL PErCorSo EdUCazIoNaLE ACQUISIZIONE DEI CREDITI Al completamento delle fasi descritte, ai fini dell ottenimento dei rediti c ECM è necessario: - Collegarsi al Sito www.updatelmc.it - Inserire i propri dati personali ed il proprio indirizzo e-mail usando l apposito form di registrazione, all interno del quale verrà chiesto di creare una propria utenza e password. - Rispondere con una conferma alla mail che verrà inviata all indirizzo e-mail indicato - Leggere il contributo scientifico proposto, che ha l'obiettivo di fornire un aggiornamento completo sull'inquadramento diagnostico e terapeutico del paziente con LMC. - Accedere al sito e compilare tutti i questionari presenti. L attestato ECM sarà scaricabile, dagli aventi diritto ai crediti, alla conclusione del percorso, nell apposita area "Crediti ECM" del sito. Si precisa che per coloro completeranno e supereranno il percorso formativo nel 2013, l anno di riferimento per i crediti sarà il 2013; altrimenti i crediti avranno validità per l anno 2014. Il progetto è stato accreditato esclusivamente per le seguenti professioni: Medico Chirurgo - discipline: Ematologia, Oncologia, Medicina Interna 2 ProVIdEr aim Education aim group International Via G. Ripamonti, 129 20141 Milano Tel. +39 02 56601.1 Fax +39 02 70048585 e-mail: cme@aimgroup.eu www.aimgroupinternational.com Per comunicazioni di natura tecnica,contattare: Hippocrates Sintech Via XX Settembre, 30/6 16121 Genova Tel. +39 010 54.54.81 Fax +39 010 54.54.835 e-mail: fadlmc@hippocrates-sintech.it

INDICE 1. La LMC: inquadramento e diagnosi pag. 4 2. La LMC in Italia: epidemiologia, casistica e livelli di rischio pag. 6 3. Le strategie di trattamento e la definizione degli obiettivi terapeutici nel breve e nel lungo termine pag. 8 4. Gli inibitori delle tirosino-chinasi: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib pag. 11 5. Le linee guida ELN 2013 pag. 15 6. Profilo di tollerabilità dei TKIs pag. 17 7. La risposta molecolare precoce pag. 20 8. Le comorbidità nel paziente affetto da LMC pag. 23 9. TKls di seconda generazione e obiettivi terapeutici: importanza del precoce raggiungimento della risposta molecolare pag. 26 10. L impiego dei TKIs di seconda generazione in prima linea pag. 28 11. Importanza dell aderenza alla terapia nell outcome terapeutico nella LMC pag. 30 12. Qualità di vita e compliance del paziente affetto da LMC pag. 33 13. Utilità di un corretto monitoraggio molecolare: la tossicità iniziale puo influenzare la risposta precoce pag. 36 14. Discontinuazione della terapia: un possibile endpoint a lungo termine pag. 38 15. Prospettive future pag. 40 3

1. La LMC: Inquadramento e diagnosi Massimo Breccia La leucemia mieloide cronica è un disordine clonale dell emopoiesi, dovuto all espansione di una cellula staminale totipotente, caratterizzato da una proliferazione e da un progressivo accumulo di cellule mature granulocitarie a livello midollare. Ha un picco d incidenza massima tra i 50 e i 60 anni, con prevalenza maschile ed è molto rara nei bambini. Non vi sono sicuri fattori eziopatogenetici in grado di causare tale patologia: tra i vari fattori, uno dei più probabili si pensa possa essere l esposizione alle radiazioni ionizzanti. La malattia è caratteristicamente contraddistinta da un alterazione citogenetica tipica, dovuta a una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, o cromosoma Philadelphia. Questa traslocazione bilanciata (scambio regolare di materiale tra un cromosoma e l altro) permette la giustapposizione dell oncogene Abelson (abl) presente sul cromosoma 9, sulla regione del cromosoma 22 chiamata breakpoint cluster region (bcr). La fusione di questi due oncogeni determina la formazione di un gene di fusione (bcr/abl) che a sua volta è trascritto in una proteina di fusione ad elevata attività tirosin-kinasica, alla base del processo di trasformazione leucemica. Figura 1 Citogenetica convenzionale con classica t(9;22) Figura 2 Schema della traslocazione t(9;22) 4 La leucemia mieloide cronica è caratterizzata da tre diverse fasi: a) fase cronica: quando nel midollo sono presenti cellule indifferenziate al di sotto del 5%, molto spesso asintomatica. È tipicamente presente la leucocitosi periferica, accompagnata spesso da piastrinosi o da un numero normale di piastrine. I sintomi se presenti sono dovuti alla splenomegalia e più raramente a fenomeni occlusivi trombotici per la leucocitosi. b) fase accelerata: quando sono presenti dal 10 al 19% di blasti nel midollo. c) crisi blastica: la percentuale di blasti è superiore al 20% nel midollo e/o nel sangue periferico. La diagnosi in fase cronica è spesso una diagnosi casuale o di laboratorio. L esame morfologico del sangue periferico dimostra sempre la presenza di un aumento dei granulociti e dei loro precursori nelle fasi più mature, ma la diagnosi richiede sempre una conferma a livello citogenetico o molecolare. L esame citogenetico convenzionale (chromosome banding analysis) permette di rilevare la t (9;22) tipica o la presenza di alterazioni citogenetiche aggiuntive (traslocazioni varianti o mascherate).

Figura 3 Fish Figura 4 Citogenetica convenzionale di un paziente in crisi blastica che evidenzia una trisomia 8 e un isocromosoma 17 All esordio si può completare la diagnosi con metodiche di laboratorio più sensibili, quali la FISH (fluorescent in situ hybridization) che permette di vedere il punto di giunzione dei due cromosomi attraverso l uso di una sonda molecolare marcata con una sostanza fluorescente o con la PCR (polymerase chain reaction) che permette di amplificare il DNA delle cellule e rilevare direttamente il punto di fusione e la lesione molecolare tipica (RT-PCR) o di quantizzare il residuo molecolare rispetto a un gene di controllo (RQ-PCR). I sintomi classici della LMC sono quelli legati alla splenomegalia come il senso di ingombro addominale e di tensione epigastrica, con possibili disturbi digestivi. Molto meno frequenti i sintomi correlati a un aumento del numero delle piastrine (trombosi) o alla leucocitosi importante che determina un iperviscosità a carico dei piccoli vasi (vertigini, senso di confusione, disturbi visivi, quando a carico dei vasi cerebrali o dell occhio) o priapismo doloroso (erezione persistente, quando la trombosi è a carico dei corpi cavernosi del pene). In fase accelerata possono comparire disturbi quali febbre, dolori ossei, sudorazione eccessiva, un incremento della splenomegalia. Inoltre con la progressione in crisi blastica compaiono i segni di un infiltrazione midollare quali, anemizzazione grave, possibili infezioni e gravi emorragie. La fase accelerata e la crisi blastica, che possono comparire anche all esordio o interrompere una fase di remissione dovuta alla terapia, si accompagnano generalmente ad altre alterazioni cromosomiche aggiuntive, quali una duplicazione del cromosoma Philadelphia o altre anomalie, le più frequenti una trisomia del cromosoma 8, l isocromosoma 17 o la duplicazione del cromosoma Philadelphia. I meccanismi molecolari patogenetici della possibile evoluzione in crisi blastica dipendono in parte da BCR-ABL1, come l aumento di espressione di questo ultimo, l aumentata espressione e attivazione di Src kinasi, come LYN, FYN e HCK o la perdita di geni regolatori della normale differenziazione mieloide, come CEBPα. Referenze 1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 207-219. 2. Goldman J, Melo JV. Chronic myeloid leukemia-advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: 1451-1464. 3. Sattler M, Griffin JD. Molecular mechanisms of transformation by the BCR-ABL oncogene. Semin Hematol 2003; 40: 4-10. 5

2. La LMC in Italia: epidemiologia, casistica e livello di rischio Massimo Breccia L incidenza riportata nei paesi industrializzati è di circa 1 caso riportato ogni 100.000 abitanti. È stata riportata una maggiore incidenza nel sesso maschile (1-1.3) rispetto al sesso femminile (0.7-0.9). Può colpire a ogni età ma è stata riportata una maggiore incidenza in età avanzata con picchi massimi sopra i 60 anni. L età mediana alla diagnosi è circa 40-50 anni. In Italia si stima che ci siano circa 800-1000 nuovi casi l anno, ma che l incidenza sia in costante aumento. Un recente lavoro del gruppo MD Anderson ha riportato la prevalenza della malattia negli USA in base alla mortalità annuale confrontata con analoga popolazione di uguale età. L incidenza annuale negli USA è approssimativamente di 4800 casi l anno con una mortalità specifica del 2%. Sulla base del confronto, la mortalità stimata per la malattia rispetto alla popolazione normale è 1.53. La prevalenza stimata della malattia è in costante aumento: dai 70.000 casi nel 2010, a 112.000 nel 2020 a 181.000 nel 2050 ( 1 ). Un recente lavoro del gruppo tedesco ( 2 ) ha sottolineato come l analisi dei trials clinici sottostimi l età mediana dei pazienti arruolati e come non siano rappresentativi della reale incidenza nella nazione della Germania. Il gruppo francese ha recentemente analizzato il rate di mortalità in base al livello di rischio: la sopravvivenza è incrementata dal 64% dei primi anni 90 all 88% del periodo 2000-2007, soprattutto nei rischi intermedi e alti Sokal ( 3 ). RISCHIO SOKAL La formula di Sokal ( 9 ) consente, alla diagnosi, di stratificare la mediana di sopravvivenza dei pazienti con LMC in fase cronica, suddividendoli in 3 categorie: basso, intermedio ed alto rischio (RR). I vantaggi di tale sistema di SCORE sono la semplicità di applicazione e la sua quasi totale riproducibilità anche in pazienti trattati con terapie differenti dalla chemioterapia (interferone alfa, inibitori delle TK). Il Sokal Score riflette in definitiva una intrinseca differenza biologica che caratterizza già all esordio i pazienti con leucemia mieloide cronica e consente di scegliere la terapia ottimale. La formula si basa sui dati ricavati nel periodo 1962-1981. RR = Exp{0,0116 (età-43,4) + 0,0345 (milza-7,51) + 0,188 (piastrine/700) 2-0,563) + 0,0887 (blasti-2,1)} I casi con rischio relativo inferiore a 0,8 costituiscono il gruppo a rischio basso (*mediana di sopravvivenza maggiore ai 5 anni), i casi con rischio fra 0,8 e 1,2 costituiscono il gruppo a rischio intermedio (*sopravvivenza mediana circa 4 anni) mentre quelli con rischio superiore a 1,2 rappresentano il gruppo a rischio alto o precoce (*mediana di sopravvivenza inferiore ai 3 anni). (*) Le mediane di sopravvivenza sono in rapporto al trattamento preso in considerazione ed i dati storici riportati, si riferiscono alla chemioterapia convenzionale su cui lo score fu inizialmente ideato e testato (idrossiurea e busulfano) 6 Tra i fattori etiopatogenetici, un ruolo sicuro è quello delle radiazioni ionizzanti: un incremento di incidenza di tale patologia è stato infatti rilevato dopo la bomba atomica ( 4 ). Altri fattori come il fumo, l uso di pesticidi, la benzina e i suoi derivati, i coloranti e le onde elettromagnetiche sono stati messi in correlazione con lo sviluppo di LMC ma il ruolo potenziale non è certo ( 5 ). Recentemente un analisi caso-controllo del gruppo MD Anderson ha evidenziato un associazione tra obesità e rischio aumentato di LMC.

L obesità era un fattore di rischio a qualsiasi età, con una maggiore predisposizione per i pazienti aumentati di peso tra i 25 e i 40 anni ( 6 ). All esordio i pazienti possono essere identificati in varie categorie di rischio: anche in epoca inibitori tirosin chinasici il rischio Sokal, basato sulla valutazione dell età, il numero dei blasti, la valutazione della splenomegalia e del numero di pastrine iniziali, ha mantenuto la sua validità. Lo studio IRIS ha, infatti, dimostrato come l incidenza delle risposte citogenetiche complete sia significativamente differente tra il basso e l alto rischio. Diversi sono stati quindi i tentativi di migliorare tali risposte nei pazienti ad alto rischio con l uso di terapie aggiuntive all imatinib o con le alte dosi, ma i tentativi non hanno portato a un incremento delle risposte ( 7 ). Recentemente un nuovo score è stato proposto, il rischio EUTOS, creato in una larga popolazione di pazienti trattati con imatinib in prima linea. Identifica come fattori di rischio al baseline solo la conta dei basofili all esordio e le dimensioni della milza per l ottenimento di una risposta citogenetica completa entro i 18 mesi di terapia ( 8 ). Diversi gruppi hanno ormai testato lo score, ma con risultati contrastanti ( 9 ). Questo non rende ancora di largo impiego lo score nella pratica clinica. RISCHIO EUTOS Formula originale per il punteggio di rischio EUTOS ( 8 ) e formula per il calcolo del probabilità stimata, per ciascun paziente, di non essere in CCgR a 18 mesi dopo l inizio della terapia. Il miglior cut-off point si trova in una probabilità del 22,7%. Milza misurata in cm al di sotto del margine costale, basofili in %. 0,0700 x basofili + 0,0402 x milza { >0,8754 = alto rischio 0,8754 = basso rischio Prob(no CCgR) = exp (-2,1007 + 0,0700 x basofili + 0,0402 x milza) / (1+exp(-2,1007 + 0,0700 x basofili + 0,0402 x milza)) Referenze 1. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateu prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase. Cancer 2012; Jan 31. 2. Rohrbacher M, Berger U, Hochhaus A, et al. Clinical trials underestimate the age of chronic myeloid leukemia (CML) patients. Incidence and median age of Ph/BCR-ABL-positive CML and other chronic myeloproliferative disorders in a representative area in Germany. Leukemia 2009; 23: 602-604. 3. Terschuren C, Pohlaben H, et al. Temporal patterns of association between cigarette smoking and leukemia risk. Cancer causes control 2008; 19: 43-50. 4. Rohrbacher M, Hasford J. Epidemiology of chronic myeloid leukemia (CML). Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22: 295-302. 5. Stron SS, Yamamura Y, Kantarjian H, Cortes J. Obesity, weight gain and risk of chronic myeloid leukemia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 1501-1506. 6. Sokal JE. Prognosis in chronic myeloid leukemia: biology of the disease vs treatment. Ballieres Clin Haematol 1987; 1: 907-929. 7. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the Eutos score. Blood 2011; 118: 686-692 8. Breccia M, Alimena G. The pros and cons of new prognostic eutos score for chronic myeloid leukemia patients. Leuk Res 2013 Sep 5. 7

3. Le strategie di trattamento e la definizione degli obiettivi terapeutici nel breve e nel lungo termine Massimo Breccia Diversi studi hanno evidenziato come siano importanti il monitoraggio della risposta e l ottenimento precoce di risposte citogenetiche e molecolari. Lo studio IRIS ha evidenziato che i pazienti che non raggiungono una risposta citogenetica completa entro i 12 mesi hanno una maggiore possibilità di progressione a lungo termine (a 60 mesi, 81% vs 97% dei pazienti rispondenti) ( 1 ). Figura 1 Probabilità di PFS nello studio IRIS a 60 mesi Figura 2 Probabilità di ottenere una CCyR dopo i 12 mesi comparata alla probabilità di sviluppo di eventi nello studio MDACC 8 Uno studio dell MD Anderson Cancer Center Group ha considerato in maniera comparativa, nei pazienti non rispondenti completi a 12 mesi, la probabilità di successiva risposta citogenetica completa e di sviluppo possibile di eventi di resistenza o di progressione: più è tardiva la risposta e maggiore è il rischio di eventi ( 2 ). Infatti, un paziente che non riesce a raggiungere una risposta citogenetica completa entro i 12 mesi ha circa il 40% di probabilità ancora di ottenerla a lungo termine ma anche il 38% di probabilità di sviluppo di un evento. Diverse sono state le segnalazioni in letteratura sui pazienti in risposta sub-ottimale: il gruppo dell Hammersmith ha per la prima volta evidenziato come i pazienti in risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi abbiano la stessa prognosi dei pazienti in fallimento ( 3 ), l applicazione retrospettiva delle raccomandazioni ELN nel gruppo dei pazienti trattati da MDACC ha evidenziato una cattiva prognosi nei pazienti in risposta sub ottimale a 6 mesi con transformation-free survival (TFS) più bassa rispetto ai pazienti in fallimento terapeutico ( 4 ). Anche l esperienza GIMEMA ha rilevato come i pazienti con risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi abbiano una prognosi non favorevole a lungo termine ( 5 ). Diversi gruppi hanno invece posto l attenzione sull importanza dell ottenimento della risposta molecolare maggiore (MMR) precoce: nello studio IRIS i pazienti che ottengono una MMR entro i 18 mesi hanno un vantaggio in termini di event-free survival (EFS),

tanto da coniare il termine di safe haven ( 1 ). Nello stesso lavoro citato del gruppo MDACC, i pazienti a cattiva prognosi erano identificati precocemente in base alla risposta molecolare precoce a 3 mesi: i pazienti con ratio superiore all 10% al terzo mese avevano un rischio di progressione maggiore ( 2 ). Recentemente ha ribadito questo dato sia il gruppo tedesco che il gruppo inglese dell Hammersmith. Il gruppo tedesco, su una larga analisi dei pazienti arruolati nello studio German Study IV, ha categorizzato i pazienti in base alla risposta precoce a tre mesi in basso rischio (ratio <1%), intermedio (ratio 1-10%) e alto rischio (>10%). Questa distinzione è significativa sia in termini di sopravvivenza che di progression-free A B Figura 3 Prognosi dei subottimali a 6 e 12 mesi. Applicazione retrospettiva dei criteri ELN2006 in 224 pazienti in early CP. I criteri di risposta sub-ottimale a 6 e 12 mesi identificano pazienti con prognosi sovrapponibile al fallimento survival (PFS). Il recente articolo del gruppo dell Hammersmith Hospital ha identificato un cut-off molecolare al terzo mese di 9.84%, al di sopra del quale i pazienti vengono considerati ad alto rischio di progressione e di scarsa sopravvivenza ( 7 ). Solo il gruppo MDACC non è riuscito a dimostrare una correlazione tra ratio al terzo mese >10% e ridotta sopravvivenza in un recente lavoro che ha incluso 483 pazienti trattati con diverse linee di terapia (incluso dasatinib e nilotinib in prima linea). Questo perché non tutti i pazienti trattati con imatinib dosaggio standard avevano la valutazione molecolare al terzo mese ( 8 ). Le recenti raccomandazioni ELN hanno eliminato la categoria dei pazienti subottimali ed introdotto il concetto della risposta molecolare precoce. Non suggerendo un particolare tipo di inibitore piuttosto che un altro, una ratio al terzo mese >10% identifica un warning e solo al sesto mese identifica un paziente come failure. L uso degli inibitori tirosin-chinasici di seconda generazione (dasatinib e nilotinib) in prima linea negli studi di fase III comparativi verso imatinib in prima generazione ha permesso l ottenimento di risposte citogenetiche complete e molecolari (anche di maggiore profondità) in tempi più precoci con riduzione del rate di risposte sub ottimali nel primo anno e riduzione dell incidenza di crisi blastiche nei primi 2 anni di terapia anche in pazienti con caratteristiche di alto rischio, finalizzando così gli obiettivi terapeutici nel breve termine. Due landmark analyses negli studi di fase III, DASISION e ENESTnd, hanno dimostrato 9

che dasatinib e nilotinib in prima linea inducono risposte più rapide e profonde con una differenza significativa al terzo mese, in termini percentuali di pazienti che raggiungono una ratio <10%. L obiettivo terapeutico nel lungo termine è sicuramente quello di poter ottenere una guarigione del paziente con possibile sospensione del farmaco, una volta ottenuta una risposta molecolare completa stabile. A B C Figura 4 a, b, c Ratio BCR/ABL predittiva a 3 mesi per OS: >9.84% high risk; <9.84% low risk Referenze 10 1. Druker BJ, Guilhot F, O Brien S, et al. Five-years follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-2417. 2. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al. Delayed achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increate risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase receiving high-dose or standard-dose imatinib therapy. Blood 2009; 113: 6315-6321. 3. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eentual out come is poor. Blood 2008; 112: 4437-4444. 4. Alvarado Y, Kantarjian H, O Brien S, et al. Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term out come of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009; 115: 3709-3718. 5. Castagnetti F, Gugliotta G, Palandri F, et al. Chronic myeloid leukemia (CML) patients with suboptimal response to imatinib according to European LeukemiaNet criteria have a poorer out come with respect to optimal responders: a GIMEMA CML Working Party analysis. Blood 2009; 114: 2196. 6. Hanfstein B, Muller MC, Erben P, et al. Molecular and cytogenetics response after 3 months of imatinib treatment is predictive for the risk of disease progression and death in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients-a follow-up analysis of the German CML Study IV. Blood 2011; 118: 783. 7. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2012; 30: 232-238.

4. Gli inibitori delle tirosino-chinasi: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib Massimo Breccia Imatinib Imatinib mesilato è il primo inibitore utilizzato per inibire BCR-ABL: inizialmente scoperto per la sua capacità in vitro d inibizione su PDGFR-B è stato utilizzato in vivo in pazienti di nuova diagnosi e testato contro l interferone nello studio IRIS. Ha dimostrato indurre risposte citogenetiche complete nell ordine dell 87% con una sopravvivenza stimata dell 85% a 8 anni. È in grado di legare la proteina nella sua conformazione chiusa e diversi sono i meccanismi di resistenza al farmaco descritti in questi anni, tra cui importante è lo sviluppo delle mutazioni del dominio di ABL. Il raggiungimento precoce della risposta citogenetica completa è predittivo della sopravvivenza a lungo termine e della scarsa progressione in fase avanzata. Anche il raggiungimento di 3 log di riduzione (risposta molecolare maggiore) entro i 18 mesi di trattamento è risultato indicativo della migliore event-free survival a 8 anni. Per monitorizzare i pazienti in trattamento nel 2006, European LeukemiaNet ha creato delle raccomandazioni, con update nel 2009, che hanno categorizzato i pazienti in ottimali, sub-ottimali e fallimenti terapeutici. Seconda generazione Dasatinib Dasatinib è un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione circa 300 volte più potente di imatinib: non è selettivo solo su Bcr-Abl, perché agisce con uno spettro molto ampio d azione; inibisce, tra le altre molecole, anche PDGF-R e c-kit e le chinasi della famiglia Src. La sua indicazione attuale è oltre che in seconda linea per i pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib in fase cronica, fase accelerata e crisi blastica, per la leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva e nei pazienti di nuova diagnosi in fase cronica. Dasatinib è attivo sul residuo di BCR-ABL in entrambe le conformazioni; è attivo contro le mutazioni comparse durante la terapia con imatinib, eccetto la mutazione T315I, la F317L e la V299L. La dose raccomandata del farmaco è di 100 mg una volta al giorno per la fase cronica e di 140 mg una volta al giorno per le fasi avanzate. Può essere assunto indipendentemente dal pasto. Come per imatinib e nilotinib, il metabolismo avviene prevalentemente a livello epatico attraverso il citocromo p450: concomitanti assunzioni con farmaci che inibiscono o inducono il sistema enzimatico epatico possono aumentare o diminuire la concentrazione sierica di dasatinib e dei suoi metaboliti. Il farmaco è stato testato in fase II in pazienti resistenti e/o intolleranti sia in fase cronica che in fase avanzata di malattia. In fase cronica circa il 50% dei pazienti resistenti riesce ad ottenere una risposta citogenetica completa. Lo studio 034 di fase III ha testato vari dosaggi e il dosaggio di 100 mg una volta al giorno è risultato essere ugualmente efficace ma più tollerato. Nel follow-up a lungo termine dello studio (5 anni) circa il 50% dei pazienti ha ottenuto una CCyR e il 44% una MMR, con sopravvivenza stimata del 84%. Gli effetti collaterali più frequenti sono la diarrea, il rash cutaneo, dispnea, cefalea e dolori osteo-muscolari. Dasatinib può indurre versamenti pleurici e sanguinamenti. Entrambi questi effetti colla- 11

Figura 1 Struttura degli inibitori tirosin chinasici terali sono più evidenti con alti dosaggi e con somministrazione del farmaco 2 volte al giorno, ma sono stati ridotti dall uso del dosaggio 100 mg una volta al giorno. I meccanismi patogenetici che inducono i versamenti pleurici non sono noti, ma si pensa siano legati all attività inibitoria sul PDGFR e su altri recettori Src-chinasici e sia all attività immunostimolante svolta dal farmaco. Tale effetto collaterale è più evidente in pazienti anziani, affetti da cardiopatie e patologie respiratorie croniche. Uno studio di fase III (DASISION) ha confrontato dasatinib dosaggio standard di 100 mg al giorno con imatinib 400 mg in pazienti di nuova diagnosi. Il follow-up a 4 anni di quest ultimo studio è stato recentemente riportato: l incidenza della risposta citogenetica completa confermata (2 test di citogenetica convenzionale consecutivi) è più alta con dasatinib (87.6%) rispetto a imatinib (83.8%). Dasatinib dopo 48 mesi di trattamento ha permesso di ottenere risposte molecolari maggiori superiori ad imatinib (75.7% vs 62.7%). L incidenza delle progressioni di malattia è ridotta rispetto a imatinib (3% per dasatinib in 48 mesi contro 5% con imatinib). In termini di tossicità ematologica e non-ematologica si è rilevata una maggiore incidenza di piastrinopenia di grado 3/4 rispetto a imatinib e di versamenti pleurici. I risultati dello studio ad 1 anno di follow-up hanno permesso la registrazione del farmaco per i pazienti all esordio. 12 Nilotinib Inibitore tirosin-chinasico di nuova generazione inibisce la proteina tirosin-chinasica Bcr-Abl, in posizione chiusa come imatinib, ma rispetto a questo con una maggiore selettività su BCR-ABL che sulle altre tirosin-chinasi (PDGF-R e ckit). Nilotinib è indicato per i pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib in fase cronica e in fase accelerata di malattia e in pazienti di nuova diagnosi in fase cronica. La maggiore selettività è dovuta alla maggiore affinità di legame alla tasca dell enzima Bcr-Abl: è attivo verso la maggior parte delle mutazioni che determinano resistenza a imatinib, eccetto le mutazioni T315I, la F359C, E255K, Y253H. La dose raccomandata è di 400 mg 2 volte al giorno in pazienti resistenti a imatinib e di 300 mg 2 volte al giorno in pazienti in prima linea. Il farmaco si assume a digiuno perché un pasto ricco di grassi ne può aumentare la biodisponibilità con maggiore rischio di effetti indesiderati: pertanto è consigliabile assumerlo un ora prima o 2 ore dopo il pasto. Il metabolismo è prevalentemente epatico attraverso il citocromo p450 e alcuni farmaci che inibiscono il sistema enzimatico epatico (ketoconazolo, claritromicina, ecc.) possono aumentare la concentrazione del farmaco, mentre altre sostanze (fenitoina, rifampicina, ecc.) che inducono l attività del citocromo possono diminuire la concentrazione plasmatica di nilotinib.

L efficacia di nilotinib nei pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib è stata valutata nell ambito di due studi clinici. Il primo, registrativo, ha dimostrato che dopo 4 anni di trattamento il 45% dei pazienti trattati con nilotinib ha ottenuto una risposta citogenetica completa mantenuta nel tempo. La sopravvivenza mediana a 48 mesi è del 78% e la PFS del 57%. Lo studio ha dimostrato un maggior vantaggio per i pazienti che al momento dell arruolamento avevano mantenuto una risposta ematologica completa. Sono stati condotti 3 studi (uno italiano del Gruppo GIMEMA, uno americano e uno internazionale - studio ENESTnd - Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trias-Newly Diagnosed patients) che hanno valutato nilotinib in pazienti con LMC di nuova diagnosi. I primi due studi sono stati condotti con nilotinib come singolo farmaco al dosaggio standard di 400 mg due volte al giorno e hanno dimostrato il rapido raggiungimento di risposte citogenetiche e molecolari.in particolare lo studio GIMEMA a un follow-up di 5 anni ha evidenziato come più del 90% dei pazienti trattati abbia raggiunto una risposta molecolare maggiore (perdita confermata in 3 pazienti) e l 82% dei pazienti una risposta molecolare MR4 (stabile nel 25% dei pazienti). Il terzo studio, ENESTnd, ha raggiunto i 3 anni di follow-up, ed ha testato l efficacia di nilotinib in due diversi dosaggi (400 mg due volte al giorno e 300 mg due volte al giorno) verso imatinib dosaggio standard. I risultati pubblicati a 1 anno di follow-up hanno permesso la registrazione del farmaco in prima linea al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. A 5 anni di trattamento, i pazienti che hanno raggiunto la risposta molecolare maggiore con nilotinib al dosaggio di 300 mg due volte al giorno sono il 77% rispetto al 60% dei pazienti in imatinib. Conseguenza della maggiore rapidità di azione è la notevole riduzione dell incidenza di progressione della malattia a fase accelerata o crisi blastica: meno dell 1% dei pazienti trattati con nilotinib verso il 4,2% dei pazienti trattati con imatinib ha avuto una progressione in crisi blastica. Tali dati sono stabili rispetto al follow-up di 2 anni. Se consideriamo anche i dati dei pazienti che hanno sospeso lo studio, l incidenza delle progressioni è del 3.5% con nilotinib 300 mg BID verso il 7.1% dei pazienti trattati con imatinib. Lo studio inoltre ha dimostrato che la rapidità e la selettività di azione di nilotinib portano a una minore identificazione di pazienti con risposte non ottimali nel primo anno anche per i pazienti con caratteristiche prognostiche non favorevoli alla diagnosi e per gli anziani. L incidenza di MR4.5 è circa il doppio con nilotinib rispetto a imatinib: 54% vs 31%. A 5 anni l EFS dei pazienti rimasti in studio è del 95% per i pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg BID e del 92.6% con imatinib, mentre la PFS a 5 anni è del 96.5% verso il 94.7%. Bosutinib Inibitore orale in grado di inibire sia BCR-ABL che Src chinasi (incluse LYN, FYN e HCK) al dosaggio di 500 mg/die. Nello studio di fase I/II, che ha arruolato 200 pazienti resistenti e 88 pazienti intolleranti, il rate di risposte citogenetiche maggiori è stato del 54% nei pazienti resistenti e 49% nei pazienti intolleranti con un rate di CCyR del 41%. La sopravvivenza a 2 anni è stata stimata dell 88% nei pazienti resistenti e la PFS del 72%. Bosutinib è stato somministrato come terza linea in 119 pazienti con risposte citogenetiche complete del 23%, una OS a 2 anni dell 84% e una PFS del 75%. Bosutinib è stato poi testato nei pazienti di prima linea (BELA trial) e dopo 12 mesi l endpoint primario dello studio (il raggiungimento di una CCyR) non è stato raggiunto: 705 per bosutinib vs 68% per imatinib. Malgrado questo l incidenza delle MMR è risultata a vantaggio di bosutinib (41% vs 23%) ottenute con un tempo mediano inferiore. 13

Infine è stato testato in 134 pazienti in fase avanzata di malattia: 63 fasi accelerate, 48 crisi blastiche e 23 leucemia acute linfoblastiche Ph+. L incidenza di risposte ematologiche complete (comprendente la risposta ematologica completa, ritorno alla fase cronica e la mancata evidenza di leucemia) è stata raggiunta nel 64% dei pazienti in fase accelerata, nel 32% dei pazienti in fase blastica e nel 25% dei pazienti con leucemia acuta linfoblastica. Con un follow-up mediano di 8.3 mesi, la PFS è stata di 11.6 mesi per le fasi accelerate, 7.8 mesi per le fasi blastiche e 2.7 mesi per le LAL Ph+. In tutti questi trials i più comuni effetti collaterali sono stati gli eventi gastrointestinali, in particolare la diarrea, generalmente di grado 1/2, di breve durata, maneggevole e trattabile con antidiarroici. Ponatinib Inibitore orale approvato nel Dicembre 2012 per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e leucemia acuta linfoblastica, resistenti a precedenti linee di terapia o con mutazione T315I. I risultati di uno studio di fase I che ha arruolato 38 pazienti in fase cronica, ha evidenziato un rate di risposta citogenetica completa del 53%. Lo studio PACE, ha arruolato 449 pazienti in varie fasi di malattia, di cui 270 in fase cronica. Una CCyR è stata raggiunta nel 48% dei pazienti resistenti e/o intolleranti (il 70% nei pazienti con T315I), una MMR nel 31% dei pazienti resistenti (58% nei pazienti con T315I) e una MR4.5 nel 15%. I risultati hanno indicato un attività nei pazienti con mutazioni, tra cui la T315I e i più comuni eventi avversi sono stati il rash cutaneo, i dolori addominali e l incremento degli enzimi pancreatici con pancreatite. Il recente follow-up a 2 anni, ha evidenziato che vi è un aumento di circa 1.7 volte degli eventi occlusivi vascolari con il 12% di eventi seri occlusivi trombotici, avvenuti in una mediana di 215 giorni. Un analisi multivariata ha rilevato come i fattori associati alla possibile occorrenza di eventi vascolari siano: l età avanzata, il preesistente diabete, storie pregresse di ischemia, e l alto dosaggio. Lo studio di fase III (EPIC) che ha arruolato pazienti all esordio randomizzati tra imatinib e ponatinib è stato recentemente chiuso per una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari nel braccio ponatinib. Referenze 14 1. Druker BJ, Guilhot F, O Brien S, et al. Five-years follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-2417. 2. Breccia M, Alimena G. Activity and safety of dasatinib as second line treatment or in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients. BioDrugs 2011; 25: 147-157. 3. Kim TD, le Coutre P. The expanding role of nilotinib in chronic myeloid leukemia. Expert Opin Drug Saf 2011; 10: 97-107. 4. Keller-V Amsberg G, Brümmendorf TH. Novel aspects of therapy with the dual Src and Abl kinase inhibitor bosutinib in chronic myeloid leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2012; 12: 1121-1127. 5. Narayanan V, Pollyea DA, Gutman JA, Jimeno A. Ponatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Drugs Today (Barc) 2013; 49: 261-269.

5. Le linee guida ELN 2013 Massimo Breccia Dopo gli importanti risultati ottenuti con imatinib, nel 2006 sono state pubblicate delle raccomandazioni Europee di un gruppo di esperti, per il monitoraggio dei pazienti e per le possibili decisioni terapeutiche. Queste raccomandazioni sono state aggiornate nuovamente nel 2009 e comprendono le definizioni di risposta a imatinib e seconda generazione, linee guida sul monitoraggio e criteri di risposta a imatinib e provvisori sulla seconda generazione. I tempi per il monitoraggio suggeriti dallo European LeukemiaNet sono al 3 mese, al sesto, al 12 mese. Una nuova edizione è stata recentemente pubblicata, con importanti cambiamenti. È stata definita risposta ematologica completa la conta dei globuli bianchi inferiori a 10 x 109/l, la conta dei basofili <5%, l assenza nella conta differenziale di forme intermedie dei globuli bianchi, una conta piastrinica <450 x 109/l e una milza non palpabile. La risposta citogenetica è stata definita sulla base dei risultati dell esame citogenetico convenzionale: completa sottintende l assenza completa di metafasi Ph positive, una risposta parziale da 1 a 35% di metafasi Ph positive, minore dal 36 al 65% di metafasi Ph positive, minima dal 66 al 95% di metafasi Ph positive e nessuna una percentuale >al 95% di metafasi Ph positive. Una risposta molecolare maggiore è stata definita come una ratio BCR-ABL/ABL <0.1% secondo la scala Internazionale (IS), mentre l attuale definizione di risposta molecolare profonda include la MR4 (4 log di riduzione, ratio <0.01% con >10.000 copie del gene di controllo analizzate), la MR4.5 (4.5 log di riduzione, ratio <0.00325, con più di 32.000 copie del gene di controllo analizzate9 e la MR5 (5 log di riduzione, ratio <0.0015 con più di 100.000 copie del gene di controllo analizzate). Le raccomandazioni suggeriscono di monitorare la risposta ematologica ogni 15 giorni all inizio della terapia fino a ottenimento della risposta completa, poi ogni 3 mesi. La risposta citogenetica dovrebbe essere controllata al terzo mese, poi al sesto e poi ogni 6 mesi fino all ottenimento della risposta citogenetica completa; una volta ottenuta una risposta completa, è possibile monitorizzare mediante FISH o direttamente mediante un monitoraggio molecolare. È invece indicato un controllo immediato citogenetico in caso di sospetta displasia midollare o in caso di fallimento terapeutico. La risposta molecolare dovrebbe essere controllato ogni 3 mesi fino al raggiungimento della risposta molecolare maggiore; quando questa è stabile anche ogni 6 mesi. I pazienti in base alle nuove raccomandazioni ELN sono stati categorizzati in rispondente ottimale, warning e fallimento in base ai diversi momenti di osservazione. Un paziente ottimale in terapia con imatinib è il paziente che ha un outcome favorevole a lungo termine se raggiunge a 3 mesi una risposta citogenetica parziale o una ratio <10%, a 6 mesi una risposta citogenetica completa e una ratio <1%, a 12 mesi una risposta molecolare maggiore e in qualsiasi momento una MMR o migliore di questa. Un paziente in fallimento è un paziente che necessita di cambiare rapidamente terapia se a 3 mesi non ha raggiunto una risposta ematologica completa o ha una percentuale di Ph+ >95%, a 6 mesi non ha raggiunto una risposta citogenetica parziale o una ratio <10%, a 12 mesi meno di una risposta citogenetica completa o una ratio >1%. In qualsiasi momento nel corso del follow-up si definisce fallimento un paziente che perde la risposta ematologica o citogenetica completa, che acquisisce mutazioni non 15

sensibili a imatinib o alterazioni citogenetiche aggiuntive nelle cellule Ph positive o ha una perdita confermata di MMR. L outcome a lungo termine dei pazienti in warning sono a 3 mesi una risposta citogenetica compresa tra 36 e 95% o una ratio >10%, a 6 mesi una risposta citogenetica compresa tra 1 e 35% o una ratio 1-10%, a 12 mesi una risposta molecolare compresa tra 0.1 e 1%; in qualsiasi momento l acquisizione di una alterazione citogenetica aggiuntiva nel clone Ph-. Sono state pubblicate raccomandazioni ELN anche sull uso dello studio mutazionale: non è consigliato alla diagnosi in tutti i pazienti in fase cronica mentre è consigliabile in fase avanzata, nei pazienti che non raggiungono una risposta ematologica completa al terzo mese, che non raggiungono una risposta parziale al sesto mese, completa al dodicesimo mese o molecolare maggiore al 18 mese e in qualsiasi momento quando il paziente perda le risposte acquisite o sviluppi alterazioni citogenetiche aggiuntive. Nelle raccomandazioni ELN 2013, sono state inoltre evidenziate le risposte alla seconda linea in caso di fallimento di imatinib. Anche in questa situazione è considerata la risposta molecolare: ottimale al 3 mese è il paziente con meno del 10% di ratio o con una risposta citogenetica <65%, al 6 mese una ratio <10% o una risposta citogenetica <35% e al 12 mese una ratio <1% o una risposta citogenetica completa. Un fallimento al 3 mese quando il paziente non abbia raggiunto una CHR o abbia una risposta citogenetica >95% o acquisisca nuove mutazioni. Al 6 mese una ratio >10% e la risposta citogenetica >65% o acquisizione di nuove mutazioni. A 12 mesi una ratio >10% o una risposta citogenetica >35% o l acquisizione di nuove mutazioni. In qualsiasi momento la perdita di una CHR di una risposta CCyR o PCyR, o confermata di una MMR o nuove mutazioni o nuove ACA. Time Optimal response Suboptimal response Failure Warnings Diagnosis N/A N/A N/A High Risk CCA/Ph+ 3 3 mon. CHR, at least No CgR Less than CHR N/A Minor CgR 6 mon. At least PCgR Less than PCgR No PCgR N/A 12 mon. CCgR PCgR Less than PCgR Less than MMR 18 mon. MMR Less than MMR Less than CCgR N/A Any time (during treatment) Stable or improving MMR Loss of MMR Mutation 1 Loss of CHR, Loss of CCgR, Mutations 2 CCA/Ph+ 3 Increase in transcript levels CCA/ Ph- Figura 1 Raccomandazioni ELN 2009 - Baccarani M et al ELN, JCO 2009. Le nuove raccomandazioni sono evidenziate in giallo Referenze 16 1. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, Cervantes F, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Radich J, Simonsson B, Silver RT, Goldman J, Hehlmann R; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27 (35): 6041-6051. 2. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, Gruber F, Lange T, Saglio G, Pane F, Müller MC, Ernst T, Rosti G, Porkka K, Baccarani M, Cross NC, Martinelli G. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukmiaNet. Blood 2011; 118: 1208-1251. 3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; online June 26.

6. Profilo di tollerabilità dei TKIs Massimo Breccia L occorrenza degli eventi avversi sembra essere differente tra i diversi agenti utilizzati. Molti degli eventi avversi si registrano durante i primi momenti di terapia. Quando analizziamo l incidenza dei diversi effetti collaterali, bisogna anche tenere in considerazione i diversi criteri di esclusione dei trials che riportano gli effetti collaterali. Ad esempio nello studio DASISION ( 1 ) (che ha valutato dasatinib 100 mg vs imatinib dosaggio standard in pazienti di nuova diagnosi) i pazienti non sono stati arruolati se presentavano effusioni pleuriche al baseline o importanti cardiopatie o precedenti sanguinamenti. Al contrario nel trial ENESTnd ( 2 ) (trial di fase III che ha testato l efficacia di nilotinib 300 mg BID vs nilotinib 400 mg BID vs imatinib, in pazienti di nuova diagnosi) i pazienti sono stati esclusi se presentavano alterazioni elettrocardiografiche o cardiopatie severe, diabete non controllato o alterazioni di laboratorio. Figura 1 Principali tossicità di Dasatinib ed Imatinib nello studio DASISION. (Kantarjian H, Shan NP, Hochhaus A, et al. N Engl J Med 2010; 362:2260-2270) Il profilo di tossicità ematologica di imatinib nei pazienti di nuova diagnosi (studio IRIS) ha rilevato nel primo follow-up a 19 mesi una minore incidenza di gradi 3/4 rispetto al braccio interferone, con anemia 3%, neutropenia 14% e piastrinopenia 7.8% ( 3 ). Nel follow-up a lungo termine dello stesso studio, dopo 60 mesi, il rate di eventi avversi ematologici di grado 3/4 è risultato sostanzialmente simile a quello riportato a 19 mesi (anemia 4%, neutropenia 17% e piastrinopenia 9%), suggerendo che la tossicità ematologica è tipica dei primi mesi di terapia ( 4 ). Nel follow-up a 1 anno del trial DASISION ( 1 ), l incidenza degli eventi avversi ematologici di grado 3/4 è risultata simile per quanto riguarda la neutropenia (21% per dasatinib vs 20% per imatinib) e per l anemia (10% per dasatinib vs 7% per imatinib), mentre è risultata maggiore l incidenza di piastrinopenia di grado 3/4 nel braccio dasatinib (19%) confrontato con imatinib (10%). È stato riportato che dasatinib abbia un effetto inibente in vitro, ma reversibile sulla megacariocitopoiesi e sull attività piastrinica legato alla potente inibizione dei recettori Src-chinasici presenti sulla superficie piastrinica ( 5 ). Gli eventi avversi ematologici sono risultati più frequenti nei primi 4 mesi di trattamento e l incidenza a lungo termine è risultata simile ( 6 ). Nel follow-up dello studio a 4 anni, infatti, l incidenza degli eventi avversi ematologici sembra essere stabile e l incidenza dei versamenti pleurici riportata è 17

aumentata con un incidenza del 17%. Nello studio ENESTnd ( 2 ) a 1 anno di follow-up l incidenza di anemia e neutropenia è risultata inferiore con nilotinib 300 mg BID (3% e 12%, rispettivamente) rispetto a imatinib (5% e 20%), mentre la piastrinopenia è risultata simile (10% per nilotinib vs 9% per imatinib). La maggior incidenza di eventi avversi è avvenuta nei primi 2 mesi di trattamento nel follow-up a 4 anni, l incidenza è rimasta simile ( 7 ). Sono stati riportati profili di tossicità non-ematologica differenti e tipicamente associati al tipo di farmaco utilizzato: per imatinib, gli eventi più frequenti riportati nel follow-up a lungo termine ( 4 ) sono la ritenzione di liquidi (60%, edema generalizzato e edemi periorbitali), il rash cutaneo (40%), i crampi muscolari (49%), i dolori muscolari e ossei (47%), diarrea (45%), fatigue (39%). Non sono stati riportati nuovi eventi avversi, ma in uno studio che ha valutato l incidenza degli eventi avversi nella pratica clinica ( 8 ), il 31% dei pazienti è risultato intollerante a lungo termine. Gli eventi avversi riportati più frequentemente con dasatinib sono stati la diarrea, la cefalea e la fatigue, ma come eventi di grado 3/4 generalmente meno dell 1%. Rispetto a imatinib è stata inferiore l incidenza della ritenzione di liquidi (42% con dasatinib vs 19% con imatinib), mentre effetto tipico è la comparsa di versamenti pleurici con una frequenza a 4 anni del 22% (con meno dell 1% di grado 3) dopo una mediana di 40 settimane. Non è stata riportata una diminuzione di efficacia nei pazienti con versamento pleurico in termini d incidenza di risposte citogenetiche complete (92% nei pazienti con versamento rispetto all 83% dei pazienti trattati con dasatinib senza versamento). Più del 70% dei versamenti non è stato ricorrente ( 1,6 ). Recentemente sono stati descritti alcuni casi di ipertensione polmonare nei pazienti trattati con dasatinib: tutti i pazienti avevano altre comorbidità e assumevano altri farmaci; l incidenza riportata nello studio DASISION è circa l 1% ( 6 ). Gli eventi avversi riportati più frequentemente con nilotinib 300 mg BID sono stati il rash, il prurito e l alopecia (incidenza di gradi 3-4 <1%), mentre sono risultati inferiori rispetto ad imatinib l incidenza della ritenzione di liquidi, la nausea, il vomito e i crampi muscolari. Tipicamente associate a nilotinib sono le alterazioni biochimiche, con incremento di bilirubina, transaminasi, enzimi pancreatici (lipasi e amilasi), iperglicemia: la causa di tali alterazioni non è nota e gli eventi avversi di grado 3/4 registrati nello studio ENESTnd sono stati variabili dal 2 al 3% ( 2,7 ). Le anormalità biochimiche sono state descritte come maneggevoli con interruzioni e riduzioni momentanee del dosaggio. A 4 anni di follow-up l incidenza delle alterazioni biochimiche di grado 3/4 riportate sono state: 9% per le lipasi, 4% per l aumento della bilirubina totale, 7% per l incremento della glicemia. Gli eventi sono avvenuti principalmente nelle prime settimane di terapia e solo pochi eventi tra il terzo e quarto anno. 18 Figura 2 Principali tossicità di Nilotinib ed Imatinib nello studio ENESTnd. (Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. N Engl J Med 2010; 362:2251-2259)

Con nilotinib sono stati descritti casi di occlusione progressiva arteriosa (PAOD) in corso di nilotinib: i casi descritti provengono da casistiche selezionate e un analisi su pazienti arruolati nei protocolli IRIS, TOPS e ENESTnd è stata recentemente pubblicata. Utilizzando la casistica dei pazienti trattati con imatinib non è risultata aumentata e significativa l incidenza di PAOD nei pazienti in trattamento con nilotinib (incidenza nello studio ENE- STnd 1%). Dopo diversi casi aneddotici, sono stati pubblicati due lavori in merito al problema delle PAOD con nilotinib: un lavoro di revisione su tutti i casi arruolati in protocollo con confronto tra pazienti trattati con imatinib, nilotinib o IFN. Da questa comparazione e utilizzando la coorte solo IFN come controllo risulta un aumento del rischio relativo con nilotinib di PAOD, ma non significativo. L 87% dei pazienti che hanno avuto una PAOD aveva fattori predisponenti (ipertensione, obesità, diabete) che hanno potuto contribuire all evento. L altro lavoro è uno studio cross-sectional in cui è stato misurato l ABI index in una coorte di pazienti trattati con diverse linee di TKIs. È risultato un aumento significativo di alterazioni vascolari nei pazienti trattati al momento dell analisi o retrospettivamente con nilotinib. Di nuovo la maggior parte dei pazienti con PAOD aveva fattori di rischio (3-4 nel 47% dei pazienti). Entrambi gli inibitori di seconda generazione possono determinare alterazioni elettrocardiografiche: in entrambi gli studi di fase III che hanno testato l efficacia degli inibitori di seconda generazione in prima linea, nessun paziente ha avuto un prolungamento dell intervallo QTc >500 msec (1,2,6,7). Ponatinib è stato testato in pazienti affetti da LMC in varie fasi di malattia, prima nello studio di fase I dose-finding e poi nello studio PACE di fase II. I più comuni eventi avversi sono stati eventi cutanei (rash, dermatiti, pelle secca), artralgia, nausea, ipertensione, dolori addominali, stipsi, fatigue, incremento delle lipasi e transaminasi. Tra gli eventi seri, pancreatiti (14% nello studio di fase I) e mielosoppressione. Le pancreatiti nello studio PACE sono avvenute nel 6% dei pazienti. Gli eventi emorragici sono avvenuti nel 24% dei pazienti. Gli eventi di mielosoppressione e emorragici sono stati più frequenti nei pazienti in fase avanzata. Tra gli eventi seri dello studio PACE anche le trombosi arteriose e l epatotossicità. Per via dell incremento delle trombosi arteriose (infarti miocardici e stroke) nel follow-up a 24 mesi, lo studio di fase III (EPIC) che testava ponatinib vs imatinib in prima linea, è stato prematuramente chiuso. Referenze 1. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362 (24): 2260-2270. 2. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362 (24): 2251-2259. 3. O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348 (11): 994-1004. 4. Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006; 355 823): 2408-2417. 5. Gratacap MP, Martin V, Valera MC, et al. The new tyrosine-kinase inhibitor and anticancer drug dasatinib reversibly affects platelet activation in vitro and in vivo. Blood 2009; 114 89): 1884-1892. 6. Kantarjian H, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2011; Dec 9 (Epub ahead of print). 7. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomized ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12 (9): 841-851. 8. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin 2010; 26 (2): 307-317 9. Giles FJ, Mauro MJ, Hong F, et al. Rates of peripheral arterial occlusive disease in patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase treated with imatinib, nilotinib, or non-tyrosine kinase therapy: a retrospective cohort analysis. Leukemia 2013; 27 (6): 1310-1315 19

7. La risposta molecolare precoce Massimo Breccia Nel paziente trattato frontline con imatinib è particolarmente importante seguire nel primo anno di terapia le raccomandazioni dello European LeukemiaNet ( 1 ) ed identificare, rispettando i tempi suggeriti per il monitoraggio, i pazienti in fallimento o i pazienti classificabili come warning. È stato, infatti, dimostrato che il pronto riconoscimento di una resistenza citogenetica piuttosto che una recidiva ematologica favorisce la successiva risposta con l inibitore di seconda generazione. Negli studi di fase II che hanno utilizzato nilotinib o dasatinib in pazienti resistenti a imatinib, è stato evidenziato che vi è un vantaggio in termini di risposta citogenetica completa e molecolare nei pazienti che iniziavano l inibitore di seconda generazione in recidiva citogenetica piuttosto che ematologica ( 2,3 ). Anche nei dati precedenti di dose escalation dell imatinib era stato evidente il vantaggio nei pazienti in recidiva citogenetica piuttosto che ematologica ( 4 ). Una pubblicazione del gruppo MDACC che includeva tutti i pazienti trattati con dasatinib in seconda linea degli studi registrativi, ha evidenziato come il vantaggio in termini di event-free survival e di sopravvivenza globale sia per i pazienti che iniziavano il farmaco per sola perdita della risposta citogenetica rispetto a quelli che avevano perso anche la risposta ematologica o ai pazienti che non l avevano mai raggiunta ( 3 ). Figura 1 PFS nei pazienti che hanno iniziato dasatinib in seconda linea alla sola perdita della risposta citogenetica rispetto ai pazienti con perdita della risposta ematologica Progression-free survival: 20 24-month PFS rates were - 89% after loss of MCyR (Group 1) - 29% after loss of MCyR and CHR (Group 2) - 64% after loss of CHR without prior MCyR (Group 3)