FARMACI ANTIDEPRESSIVI

FARMACI ANTIDEPRESSIVI Depressione maggiore E una patologia cronica disabilitante, che si manifesta in maniera periodica ricorrente. E caratterizzata da: Sintomi della sfera emotivo-affettiva (anedonia, malinconia, senso di colpa, etc.) Disturbi vegetativi (disturbi del sonno) Alterata attività psicomotoria Alterata capacità di concentrazione e memoria alterata Disturbo bipolare E caratterizzato da alternanza di fasi di depressione ed accessi maniacali (con esaltazione, senso di sicurezza, idee di grandezza). Alla depressione possono contribuire cause genetiche, ma la depressione può esser generata da infezioni virali e traumi. Allo stress viene riconosciuto un ruolo molto importante nella eziopatogenesi della depressione. Ipotesi monoaminergica Le storiche osservazioni fatte con l antiipertensivo reserpina (che inibisce l immagazzinamento intravescicolare di monoamine ed induce depressione) ha portato a formulare l ipotesi monoaminergica della depressione. Secondo questa ipotesi la depressione scaturisce da un ridotto funzionamento della

3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.7. La figura illustra le principali vie serotoninergiche. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.8. La figura illustra le principali vie noradrenergiche. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

neurotrasmissione serotonergica, noradrenergica e, in minor misura, dopaminergica. Però la ipotesi monoaminergica presenta dei problemi: Alcuni farmaci dotati di attività antidepressiva non modificano i livelli sinaptici di monoamine Alcuni farmaci che modificano le monoamine non sempre sono antidepressivi l effetto antidepressivo compare dopo 2-3 settimane, mentre il blocco del reuptake si osserva alle prime somministrazioni di farmaco. E stato proposto che il ritardo nella comparsa dell effetto sia dovuto a risposte adattative a lento sviluppo, quali: desensitizzazione degli autorecettori presinaptici per le monoamine graduale aumento dei livelli cerebrali del fattore neurotrofico BDNF (Brain Derived Neutropic Factor) nell ippocampo. Il BDNF viene ridotto dallo stress. Il trattamento cronico (ma non quello acuto) con antidepressivi aumenta i livelli di BDNF. Comparsa di altri effetti molecolari indotti da farmaci antidepressivi come: -diminuita espressione di tirosinchinasi, -diminuita espressione di recettori beta adrenergici, -modificata espressione dei fattori di trascrizione CREB ed ARC, -aumentata neurogenesi

3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.9. Effetto della somministrazione cronica dei farmaci antidepressivi sulla trascrizione genica mediata da CREB. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Il modello sperimentale del Chronic mild stress sembra quello maggiormente predittivo per gli effetti di un potenziale farmaco antidepressivo nell uomo. In questo modello i ratti sono esposti a diversi tipi di stress non prevedibili (inversione del ciclo giorno-notte, rimozione temporanea di cibo o acqua, etc); dopo 5-6 settimane manifestano ridotta assunzione di saccarosio al 10% (anedonia), che farmaci antidepressivi possono revertire.

CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Sono derivati della dibenzazepina, del dibenzocicloeptadiene e strutture simili. Appartengono a questa classe di farmaci imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, etc. FARMACODINAMIA Aumentano i livelli sinaptici di serotonina e noradrenalina attraverso un blocco della loro ricaptazione neuronale. Hanno scarso effetto sulla ricaptazione di dopamina (come invece fa la cocaina). L effetto antidepressivo si istaura dopo 2-3 settimane di trattamento. Gli antidepressivi triciclici possono essere utili nell insonnia di pazienti depressi, però fanno aumentare la fase 4 e riducono la durata del sonno REM. Non è consigliato il loro uso come ipnotici in soggetti non depressi. Inizialmente gli antidepressivi triciclici fanno diminuire il turnover della noradrenalina e la scarica dei neuroni noradrenergici (forse per stimolazione autorecettori). Successivamente il turnover della noradrenalina torna alla norma (forse per desensibilizzazione autorecettori) ed aumenta la disponibilità sinaptica di noradrenalina e di 5-HT.

SNA I triciclici hanno azione antagonista sui recettori muscarinici, α 1 adrenergici, H 1, H 2 per l istamina. Sistema cardiovascolare Inducono tachicardia per blocco della ricaptazione di noradrenalina e azione antimuscarinica. Respirazione: A dosi tossiche evocano depressione respiratoria. FARMACOCINETICA Buon assorbimento per somministrazione orale. In genere si ricorre ad unica somministrazione giornaliera al momento di coricarsi. Si cerca di limitare la dose a valori minimi per non creare problemi di assorbimento dovuti ad azioni anticolinergiche. Si distribuiscono nel SNC essendo molto liofili. Grandi volumi di distribuzione (20-50 litri). Si legano fortemente alle proteine plasmatiche. Gli antidepressivi triciclici sono metaboilizzati dagli enzimi microsomiali epatici. TOSSICITA a) Effetti antimuscarinici: secchezza della bocca, offuscamento della visione, ritenzione urinaria, stipsi, tachicardia.

b) Effetti centrali: debolezza ed affaticamento. Passaggio dalla depressione alla psicosi maniacodepressiva bipolare. c) Confusione e delirio. d) Aumentato rischio di accessi convulsivi tonico-clonici. e) Problemi cardiovascolari: pericolo di ipotensione ortostatica per blocco α adrenergico (la desipramina ha scarsa attività α bloccante). Per effetti sul cuore, i triciclici non vanno usati in soggetti con patologie cardiache. f) Problemi vari: ittero, agranulocitosi, impotenza orgasmica. Evitare in gravidanza. Intossicazione acuta. Soggetti con tendenze suicide possono assumere dosi tossiche di antidepressivi triciclici. Mai dare al paziente quantitativi per più di 1 settimana di terapia. Trattamento: Lavanda gastrica, fisostigmina provvedimenti atti a mantenere le funzioni vitali. Può essere indicata la fenitoina per la sua azione antiaritmica e per ridurre l incidenza di accessi convulsivi. INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI Potenziano gli effetti di alcol e di sedativi Interagiscono con farmaci anticolinergici Potenziano l attività di amine biogene ad azione indiretta.

Insieme agli inibitori della MAO: rischio di iperpiressia, convulsioni, coma. Interazioni farmacocinetiche con fenotiazine e aspirina che ne riducono il legame proteico. Interazioni con altri farmaci dal momento che i triciclici inbiscono varie isoforme di enzimi del citocromo P450. USI TERAPEUTICI Gli antidepressivi triciclici sono farmaci ancora ampiamente usati. Il loro costo è decisamente inferiore a quello di antidepressivi più recenti. Oltre che nella depressione maggiore sono usati per: - Sindromi ansiose con reazioni paniche - Sindrome ansiose che richiedono trattamento a lungo termine - Disturbo ossessivo-compulsivo - Dolore neurogeno (amitriptilina)

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI) Appartengono a questa classe fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram FARMACODINAMIA Hanno azione selettiva su reuptake di serotonina. Influenzano meno reuptake di NA e DA. L intensità dell effetto antidepressivo è simile a quello dei triciclici Minori effetti sedativi Minori effetti antimuscarinici e antiadrenergici Minori effetti cardiovascolari FARMACOCINETICA Sono somministrati per os Inibiscono il CYP2D6 generando così possibili interazioni. TOSSICITA -Nausea e diarrea -Disturbi sessuali -Aumentato rischio di convulsioni in soggetti epilettici -Sindrome serotonergica con tremore, rigidità muscolare, cambiamenti dell umore. Questa sindrome può esser causata da iperdosaggio o da interazione con antimao. USI TERAPEUTICI -Depressione maggiore -Alcolismo -Disturbi ossessivo-compulsivi

FARMACI ANTIDEPRESSIVI ATIPICI FARMACI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE SEROTONERGICA E NORADRENERGICA (SNRI) Esponenti di questa classe sono venlafaxina e duloxetina. L azione sui trasportatori di noradrenalina e serotonina conferisce elevata efficacia a questi composti. Minori effetti antimuscarinici Minori effetti antiadrenergici Minori effetti cardiovascolari Minori disturbi della sfera sessuale rispetto agli SSRI INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA (NARI) Esponente della classe è la reboxetina Influenza selettivamente solo la ricaptazione di noradrenalina Ha bassa incidenza di effetti antimuscarinici scarsi effetti antiadrenergici

ANTIDEPRESSIVI SEROTONERGICI SPECIFICI E NORADRENERGICI (NASSA) Esponente di questa classe è la mirtazapina. Blocca i recettori α2 che controllano il rilascio di noradrenalina (autorecettori) e di serotonina (eterocettori) E antagonista dei recettori 5HT2 e 5HT3, per cui l azione della serotonina si esplica principalmente su recettori 5HT1 Presenta effetti indesiderati antimuscarinici ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE SEROTONERGICA Sono esponenti della classe nefazodone e trazodone Aumentano la trasmissione serotonergica bloccandone il reuptake, e per di più Inibiscono il recettore 5HT2A Danno bassa incidenza di effetti antimuscarinici e di effetti antiadrenergici ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA Esponente della classe è l amisulpiride Aumenta il rilascio di dopamina, bloccando i recettori D2 presinaptici. A dosi più elevate blocca i D2 postsinaptici e funge da antipsicotico

INIBITORI DELLE MONOAMINOOSSIDASI Inibendo la MAO, bloccano la deaminazione ossidativa delle monoamine naturali, anche se questa attività non spiega tutte le loro azioni farmacologiche. Sono inibitori irreversibili delle MAO: tranilcipromina, fenelzina ed isocarbossazide. E inibitore reversibile la moclobemide (RIMA) FARMACODINAMIA a) Hanno azione antidepressiva che sembra correlata ad aumentata disponibilità di monoamine sul SNC. b) Correggono i disturbi del sonno legati a depressione. Sono però potenti soppressori del sonno REM. c) Potenziano gli effetti di altri deprimenti del SNC MECCANISMO DI AZIONE 1) Le MAO sono enzimi contenenti flavina localizzati sulle membrane mitocondriali del tessuto nervoso, del fegato e di altri organi. Regolano la degradazione metabolica di serotonina, dopamina, noradrenalina, adrenalina e della tiramina proveniente dall intestino e assorbita nella circolazione portale. Esistono due forme di MAO, entrambi presenti nel SNC: a) MAO-A: sensibile alla clorgilina e che ha come substrato preferenziale la 5-HT. b) MAO-B: sensibile al deprenile e con feniletilamina come substrato elettivo.

Sospeso l uso di anti-mao, sono necessarie 2-3 settimane perché il metabolismo delle amine torni normale (sintesi di nuove molecole di enzima). FARMACOCINETICA Ottimo assorbimento per via orale. Si ritiene che la isocarbossazide sia innanzitutto scissa ad idrazina. L eliminazione di questi farmaci avviene soprattutto per acetilazione (attenzione agli acetilatori lenti ). Questi soggetti presentano marcata risposta ai MAO inibitori. TOSSICITA Reazioni da sovradosaggio: agitazione, ipertermia, ipo- o ipertensione, convulsioni. Epatossicità. I composti idrazinici provocano gravi danni del parenchima epatico. Ipotensione ortostatica. Stipsi e difficoltà della minzione, inibizione della eiaculazione. La moclobemide presenta scarso rischio di crisi ipertensive INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI 1) Precursori di amine biologiche: levodopa o 5- idrossitriptofano + antimao danno segni di eccitazione centrale.

2) Amine simpaticomimetiche. Si hanno effetti più marcati su amine ad azione indiretta, con rischio di crisi ipertensiva ed emorragie. Pericoloso assumere formaggi ad alto contenuto di tiramina, oppure di alimenti ricchi di lievito. 3) Interazione con antidepressivi triciclici (convulsioni, delirio, talvolta ipertensione) 4) Gli antimao riducono la detossificazione di numerosi farmaci: anestetici generali, sedativi, analgesici, antistaminici, anticolinergici. La moclobemide presenta scarso rischio di interazioni con la tiramina della dieta. USI TERAPEUTICI 1) Terapia della depressione: i MAO inibitori in genere danno risultati inferiori rispetto agli inibitori del reuptake. Si usano antimao quando questi ultimi non hanno dato buoni risultati. 2) Forme nevrotiche caratterizzate da fobie ed ansia 3) Terapia della bulimia 4) Disturbi ossessivo-compulsivi 5) Narcolessia La loro tossicità ed il rischio di interazioni farmacologiche con numerosi altri farmaci, ne consigliano l uso solo quando altri farmaci si siano rivelati inattivi.

Meccanismi di azione delle varie classi di farmaci antidepressivi 3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.10. Siti d azione a livello neuronale delle principali classi di farmaci antidepressivi. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE Sali di litio Risale al 1949 l osservazione che i sali di litio avevano effetto specifico nel trattamento della mania.

FARMACODINAMIA Soggetto normale: non esercita effetti psicotropi: non dà né euforia, né depressione e non è sedativo. Soggetti maniacali: forte effetto stabilizzante dell umore. Inoltre se il soggetto soffre di insonnia il litio corregge il disturbo del sonno. E documentata marcata riduzione del sonno REM. MECCANISMO DI AZIONE Si formulano varie ipotesi: 1) Ha un gradiente di distribuzione ai due lati della membrana decisamente piccolo. Non è trasportato in misura rilevante dalla pompa del sodio. 2) Il litio inibisce la liberazione di dopamina, mentre inibisce la ricaptazione della serotonina nelle terminazioni nervose. 3) Lo ione litio fa diminuire il contenuto di fosfatidilinositidi nei neuroni del SNC. 4) Recentemente è stato dimostrato che il litio aumenta l espressione di bcl-2 nella corteccia frontale. La bcl-2 protegge il neurone da agenti neurotossici. 5) Il litio aumenta il BDNF e riduce la proteina p53, che ha azione proapoptotica. FARMACOCINETICA Buon assorbimento gastrointestinale. Il carbonato di litio a lenta cessione dà livelli ematici più costanti, ma più frequenti disturbi gastrointestinali.

E distribuito in maniera piuttosto uniforme nell organismo. Attraversa bene la barriera emato-encefalica. Il 95% è eliminato con le urine. L eliminazione è lenta perché l 89% del litio filtrato viene riassorbito dal tubulo. Una deplezione di sodio riduce l eliminazione del Li (attenzione all uso concomitante di diuretici). Nel sudore si elimina il 5% circa di litio. TOSSICITA Dopo 3-5 giorni di terapia si può osservare edema, dovuto ad aumentata secrezione di aldosterone. Il Litio inibisce l attivazione della adenilatociclasi da TSH. Si ha ipertrofia benigna della tiroide come reazione alla compromissione funzionale. Poliuria e polidipsia. Forse blocco degli effetti renali dell ADH per inibizione della adenilatociclasi renale ADH sensibile. Manifestazioni allergiche. Intossicazione acuta Si manifesta con vomito, diarrea, tremore, coma, convulsioni. Si possono avere aritmie cardiache. L intossicazione viene trattata ricorrendo a diuresi osmotica, a somministrazione di bicarbonato di sodio per accelerare eliminazione del litio Attenzione: basso indice terapeutico; monitoraggio dei livelli plasmatici

USO TERAPEUTICO Trattamento della mania acuta in soggetti adulti o adolescenti, non affetti da malattie cardiache o renali. Per attacchi maniacali gravi iniziare con antipsicotici. Il Litio va usato dopo 5-10 giorni. Prevenzione delle ricorrenze della psicosi maniacodepressiva bipolare. Può anche essere usato come alternativa agli antidepressivi triciclici nella terapia della depressione ricorrente grave. Coadiuvante nella terapia delle depressione maggiore acuta. Disturbi dell umore nell infanzia.

STABILIZZANTI DELL UMORE Sono farmaci antiepilettici che possono rappresentare una valida alternativa all utilizzo dei sali di litio Carbamazepina La sua azione stabilizzante è dovuta a prolungamento della fase di inattivazione del canale per il Na+ voltaggio dipendente Il farmaco migliora il tono dell umore e i processi cognitivi Soggetti che non rispondono al litio, possono rispondere alla carbamazepina Come effetti indesiderati ha sedazione, nausea, atassia, aumento poderale E un forte induttore di enzimi microsomiali epatici, per cui presenta interazioni farmacocinetiche. La oxcarbazepina viene meglio tollerata e non presenta interazioni farmacocinetiche. Acido valproico La sua azione stabilizzante è dovuta ad aumento della trasmissione GABAergica, ma anche ad inibizione dei canali per il Na+, il K+ ed il Ca++. Aumenta l espressione di bcl-2, come fa il litio. Come effetti indesiderati ha disturbi gastrointestinali, sedazione, tremori alle mani, perdita di capelli, teratogenicità Non è induttore enzimatico

Lamotrigina E efficace soprattutto nella fase depressiva, piuttosto che su quella maniacale del disturbo bipolare. Ha azione stabilizzante sul neurone per inibizione dei canali per il Na+ e per il Ca++ Ha come seguenti effetti indesiderati mal di testa, insonnia, tremori, diarrea.