Terapia farmacologica della dipendenza da alcol: dalla sindrome da astinenza alla disassuefazione

Terapia farmacologica della dipendenza da alcol: dalla sindrome da astinenza alla disassuefazione GABRIELE VASSALLO, ANNA FERRULLI, CRISTINA D'ANGELO, MARIANGELA ANTONELLI, ANTONIO MIRIJELLO, GIOVANNI ADDOLORATO Istituto di Medicina Interna, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma RIASSUNTO L abuso e la dipendenza da alcol rappresentano un problema medico e sociale mondiale. In passato la terapia dei pazienti affetti da alcolismo era principalmente basata sull approccio psicologico. Negli anni recenti, l associazione della farmacoterapia agli interventi psicosociali ha incrementato la percentuale di successo nel trattamento della dipendenza da alcol in termini di mantenimento dell astinenza. La presente revisione della letteratura è volta a discutere i principali farmaci attualmente approvati per l uso clinico, o in fase di studio nel trattamento della sindrome d astinenza e della dipendenza da alcol. Parole chiave: sindrome da astinenza da alcol, alcol-dipendenza, craving, baclofen, disulfiram, ghb, naltrexone, topiramato, ondansetron. SUMMARY Pharmacotherapy of alcohol dependence: from withdrawal to relapse prevention Alcohol abuse and dependance represent a medical and social issue globally recognized. Historically, the psychological approach was the main strategies to treat alcoholics. Recently, the association of pharmacotherapy and psychosocial approach has consistently increased the outcome, specifically in relapse prevention. This paper will discuss the most important pharmacotherapies approved for clinical use and those under study for the treatment of alcohol withdrawal and dependence. Key words: alcohol withdrawal syndrome, alcohol dependence craving, baclofen, disulfiram, ghb, naltrexone, topiramate, ondansetron. Indirizzo per la corrispondenza: Giovanni Addolorato, Istituto di Medicina Interna Università Cattolica del Sacro Cuore, Largo A. Gemelli, 8-00168 Roma, Italia; e-mail: g.addolorato@rm.unicatt.it 247

G. VASSALLO, A. FERRULLI, C. D'ANGELO, M. ANTONELLI, A. MIRIJELLO, G. ADDOLORATO TERApIA FARMACOLOGICA DELLA DIpENDENZA DA ALCOL: DALLA SINDROME DA ASTINENZA ALLA DISASSUEFAZIONE TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA SINDROME D ASTINENZA DA ALCOL La sindrome da astinenza da alcol (SAA) è l insieme di segni e sintomi clinici che si manifestano nei pazienti alcol-dipendenti che interrompono bruscamente o riducono il consumo di alcol. La SAA si manifesta con tremori, agitazione, irritabilità, tachicardia, ipertensione arteriosa, iperiflessia, ansia e depressione. Tali sintomi, di solito insorgono 6-24 ore dopo l assunzione dell ultimo drink e generalmente regrediscono in 2-7 giorni 1. Gli obiettivi del trattamento della SAA sono: attenuare la sintomatologia, prevenire lo sviluppo della forma grave di SAA (delirium tremens, coma) e avviare il paziente verso un programma di disassuefazione a lungo termine 2. La valutazione clinica della SAA si basa sulla Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-revised scale (Ciwa-Ar). Il trattamento farmacologico della SAA è indicato in pazienti con score CIWA-Ar maggiore di 10 punti 3. Il trattamento, oltre al supporto mediante soluzioni polielettrolitiche reidratanti e tiamina, prevede l utilizzo di benzodiazepine (BZD) come prima scelta (diazepam 0,5-0,75 mg/kg/die) 4. Tuttavia, a causa dell elevato rischio di sviluppo di dipendenza da BZD, rischio ancora maggiore nel paziente affetto da alcoldipendenza, sono stati proposti nuovi farmaci nel trattamento della SAA. La carbamazepina, un antivonvulsivante triciclico, è un farmaco Gabaergico approvato in Germania per il trattamento della SAA. Tale farmaco esplica un azione di soppressione sulle strutture limbiche attivate dall astinenza 5, e potrebbe essere usato nel trattamento della SAA e della dipendenza da alcol 6. Dopo il trattamento di due casi di SAA con oxacarbazepina, un 10-chetoanalogo della carbamazepina, era stato ipotizzato un possibile ruolo di tale farmaco nel trattamento della SAA 7 ; tuttavia, Koethe et al., in un recente trial clinico in doppio cieco, non hanno evidenziato differenze significative tra oxacarbazepina e placebo in termini di riduzione del Ciwa-Ar score, dei livelli di craving o della necessità di rescue therapy con clometiazolo (outcome principale) 8. Alcuni studi hanno evidenziato la possibile efficacia di flumazenil, agonistaparziale/antagonista delle BZD, nel trattamento della SAA; tuttavia le poche evidenze e la possibile insorgenza di effetti collaterali, in particolare convulsioni e sedazione, a seguito della somministrazione di flumazenil non giustificano l uso di tale farmaco nel trattamento della SAA 9. La gabapentina è un farmaco anticonvulsivante, individuato come possibile farmaco nel trattamento della SAA in pazienti alcol-dipendenti 10. Un trial clinico condotto da Bonnet et al. nel 2003, non ha mostrato differenza tra la somministrazione di gabapentina (400 mg/die) e placebo in pazienti con SAA in termini di efficacia nel trattamento della SAA 11. Ulteriori dati sono necessari per definire un possibile ruolo della gabapentina nel trattamento della SAA. Alcuni autori hanno proposto la somministrazione di acido gammaidrossibutirrico (GHB) (50 mg/kg/die in tre dosi) per il trattamento della SAA 12,13. Tale dato è stato confermato da trial che hanno evidenziato come l efficacia del GHB nel trattamento della SAA, sia paragonabile 14 o superiore al diazepam nel ridurre i sintomi della SAA 15 ; inoltre il GHB ha mostrato più rapido controllo dell ansia, dell agitazione e della depressione nella SAA 14. 248

Il baclofen, agonista del recettore dell acido gamma-aminobutirrico B (GABA B), è attualmente utilizzato per il controllo della spasticità nelle sindromi neurologiche. Dati preliminari hanno evidenziato l efficacia di baclofen nella soppressione dei sintomi della SAA 16, e del delirium tremens 17. Un recente trial clinico di comparazione tra la somministrazione di baclofen (10 mg t.i.d.) e diazepam (0,5-0,75 mg/kg/die) nel trattamento della SAA non ha evidenziato differenze in termini di efficacia fra i due farmaci 18. Infine un recente studio in doppio cieco ha evidenziato che l uso di baclofen in pazienti affetti da sintomi astinenziali ha permesso una significativa riduzione delle dosi usuali di benzodiazepine (lorazepam) 19. Il topiramato, un anticonvulsivante, potrebbe essere usato nel trattamento della SAA 5. Uno studio di Choi et al. non ha evidenziato differenze in termini di efficacia fra topiramato e lorazepam nel ridurre i sintomi della SAA 20. Inoltre, anche uno studio condotto da Johnson et al. ha dimostrato l efficacia e la sicurezza della somministrazione di topiramato nel promuovere l astinenza e la prevenzione del relapse 21. Alcuni studi preliminari hanno evidenziato l efficacia di vigabatrin e di tiagabina nella riduzione dei sintomi della SAA 9. In particolare, uno studio retrospettivo ha evidenziato la capacità di tiagabina nel ridurre i sintomi della SAA, in termini di CIWA-Ar score 22. Tuttavia sono necessari ulteriori studi per confermare l utilizzo di entrambi questi farmaci nella SAA 9. Infine, alcune evidenze suggeriscono un possibile uso dell acido valproico, farmaco antiepilettico e stabilizzatore del tono dell umore, nel trattamento della SAA; tuttavia i dati presenti al momento in letteratura necessitano di ulteriori conferme sul profilo di sicurezza ed efficacia di tale farmaco nel trattamento della SAA 9. Infine un recente studio di comparazione fra lorazepam, tiapride e pregabalin, ha evidenziato come quest ultimo possa essere un potenziale nuovo farmaco efficace per il trattamento della sindrome astinenziale 23. La SAA può evolvere, come accennato, nel delirium tremens (DT), condizione clinica caratterizzata da elevato tasso di morbilità e mortalità 25. Complicanze frequenti sono l arresto cardiaco e l ipertermia 25. In tal caso il paziente necessita di uno stretto monitoraggio della funzioni vitali e di ricovero in reparto di Terapia Intensiva. Il trattamento del DT si basa, oltre che sulla infusione di soluzioni reidratanti, correzione dell equilibrio acido-base ed elettrolitico e normalizzazione dei livelli di glicemia, sulla somministrazione di benzodiazepine (diazepam 0,5-0,75 mg/kg/die) e/o anti-psicotici (aloperidolo 1-2 mg/4 h) 25. In letteratura è riportata un caso di completa soppressione di DT, mediante trattamento con baclofen al dosaggio di 25 mg. ogni 8 ore 17. Tuttavia, al momento attuale non è previsto un uso clinico del baclofen per il trattamento del DT, e sono necessari studi randomizzati per esaminare l efficacia di tale trattamento. TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA ALCOL L obiettivo del trattamento della dipendenza da alcol si basa sul raggiungimento e sul mantenimento a lungo termine dell astinenza da bevande alcoliche. Il 249

G. VASSALLO, A. FERRULLI, C. D'ANGELO, M. ANTONELLI, A. MIRIJELLO, G. ADDOLORATO TERApIA FARMACOLOGICA DELLA DIpENDENZA DA ALCOL: DALLA SINDROME DA ASTINENZA ALLA DISASSUEFAZIONE trattamento è di tipo multimodale, basato cioè sul counselling, sulla terapia di supporto psicosociale di gruppo (frequentazione gruppi di Alcolisti Anonimi) e sulla terapia farmacologica 24,26. I farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da alcol si dividono in due gruppi: farmaci ad azione di avversioneinterdizione e farmaci anti-craving 24. Il disulfiram, appartenente alla categoria dei farmaci ad azione di avversioneinterdizione, agisce inibendo l enzima acetaldeide deidrogenasi. Tale inibizione comporta l incremento dei livelli di acetaldeide, che a sua volta produce una varietà di manifestazioni cliniche: sintomi vasomotori (flushing), sintomi cardiovascolari (tachicardia e ipotensione), sintomi digestivi (nausea, vomito e diarrea), cefalea e malessere, fino alla depressione respiratoria. Tali sintomi insorgono 5-15 min dopo il consumo di alcol e possono durare da 30 minuti ad alcune ore 25. Il trattamento con disulfiram si basa sulla somministrazione di 400 mg/die per la prima settimana e di 200 mg/die per la seconda settimana, e può essere iniziato quando il paziente è astinente da almeno 12 ore 25. Tale trattamento è gravato da un alto tasso di non compliance che, secondo alcuni studi raggiunge l 80% 27 ; per ovviare a ciò sono disponibili dispositivi impiantabili a rilascio di disulfiram. La terapia con disulfiram dovrebbe essere utilizzata allorché un paziente necessiti di un controllo esterno per mantenere l astinenza a lungo termine, in associazione con altri trattamenti e programmi di follow-up 24. Una recente metanalisi di 13 trial sull uso di disulfiram nel trattamento della dipendenza da alcol pubblicati dal 2000 al 2008 ha messo in evidenza che il disulfiram è un efficace strumento terapeutico in tutti gli studi clinici esaminati; inoltre il disulfiram, confrontato con altri agenti farmacologici quali naltreoxone, acamprosato, topiramato e GHB, si è dimostrato parimenti efficace in 2 trial ma superiore negli altri trial; i programmi terapeutici basati su disulfiram associato alla terapia di supporto psicologico risultano superiori rispetto ai programmi dove non è menzionato l aspetto psicologico 28. Il disulfiram non va utilizzato nei pazienti in trattamento con barbiturici, diazepam, clordiazepossido o antipiretici, o nelle condizioni cliniche quali demenza, disturbi psichici, neuropatia, o scarsa compliance 24. Una controindicazione assoluta riguarda l allergia e l ipersensibilità al farmaco, la gravidanza, cardiomiopatia, diabete, epatopatia, pneumopatia, nefropatia 24. Il disulfiram può causare ipertransaminasemia o epatite fulminante 29. Il 28% delle casi di epatotossicità indotta da disulfiram risulta mortale 30. La seconda categoria di farmaci utilizzabili nel trattamento della dipendenza da alcol è costituita da farmaci ad azione anti-craving. Per craving si intende il desiderio ossessivo-compulsivo di assumere alcol. Tale desiderio, se non soddisfatto, determina sofferenza psichica e fisica (malessere, ansia, angoscia, insonnia, aggressività e depressione) 26. Il craving gioca un importante ruolo nei meccanismi della dipendenza da alcol e della ricaduta. Negli ultimi anni la comprensione dei meccanismi neuro-biochimici che sottendono il craving ha determinato lo sviluppo di farmaci che interferendo con i neuro mediatori (dopamina, glutammato, oppioidi, serotonina) implicati in tali meccanismi possono ridurre i livelli craving 31, soprattutto se associati alla terapia di supporto psicologico individuale e di gruppo 24. Il naltrexone, antagonista parziale dei recettori per gli oppioidi, bloccando 250

l effetto degli oppioidi endogeni, riduce l effetto di rinforzo positivo dato dall assunzione di bevande alcoliche 32. Alcuni studi hanno evidenziato la maggiore efficacia di naltrexone rispetto al placebo nella riduzione del tasso di ricaduta 33 e nella riduzione dei livelli di craving in pazienti affetti da alcoldipendenza 33. Inoltre lo studio COMBINE ha evidenziato una maggiore efficacia di naltrexone (100 mg/die, per os) rispetto al placebo nel ridurre del rischio di heavy drinking e nell incrementare i giorni di astinenza 34. Tuttavia la somministrazione orale di tale farmaco è gravata da maggiori effetti collaterali rispetto al placebo. Inoltre nel 2% dei pazienti trattati col farmaco è stato rilevato un rialzo delle transaminasi. Ad ogni modo è da sottolineare che la dose utilizzata nello studio COMBINE era 100 mg/die rispetto alla dose standard di 50 mg 34. Il naltrexone orale è stato disponibile per l uso clinico negli Stati Uniti per oltre 10 anni. La presenza di tali effetti collaterali, associata alla modesta efficacia evidenziata da studi meta-analitici (35), ha portato allo sviluppo di una formulazione iniettabile, a rilascio prolungato (XR-NTX, extentend-release injectable naltrexone) che potesse accrescerne l efficacia, e al tempo stesso limitare gli effetti collaterali e ottimizzare la compliance dei pazienti 27. Il naltrexone è controindicato nei pazienti affetti da epatite acuta o insufficienza epatica 27 soprattutto in pazienti obesi o con epatopatia cronica. In uno studio condotto da Lucey, la formulazione di naltrexone a rilascio prolungato non presentava differenze in termini di sicurezza rispetto al placebo nei pazienti affetti da alcol-dipendenza 36. Tuttavia sia la formulazione orale che la formulazione a rilascio prolungato, approvate dalla FDA per il trattamento della dipendenza da alcol, contengono un avvertenza circa il rischio di epatotossicità, soprattutto in pazienti affetti da epatopatia. Tali problemi clinici limitano l utilizzo del naltrexone nei pazienti affetti da epatopatia e alcol-dipendenza 37. L acamprosato, un analogo degli aminoacidi neurotrasmettitori come la taurina e l acido omocisteico, è un co-agonista parziale del recettore NMDA 38, benché alcuni studi ne abbiano mostrato anche un effetto di inibizione 38. Precedenti studi avevano già evidenziato come l assunzione cronica di alcol aumenti la densità dei recettori NMDA e dei canali del calcio voltaggio dipendenti 39, spiegando così il razionale di un possibile utilizzo dell acamprosato nel trattamento della dipendenza da alcol. Tre studi clinici (998 pazienti), rispettivamente di 13 settimane 40, di 48 settimane 41 e 52 settimane 42, hanno evidenziato come l associazione di acamprosato e supporto psicologico sia superiore al placebo in termine di mantenimento dell astinenza e in termini di numero di giorni di astinenza. Inoltre, 23 trial clinici condotti su un campione totale di 6500 pazienti hanno dimostrato la sicurezza e l efficacia dell acamprosato nel trattamento della dipendenza da alcol 39. In tali studi la dose di acamprosato veniva somministrata in base al peso corporeo: 1332 mg/die per pazienti con peso corporeo inferiore ai 60 Kg, e 1998 mg/die per pazienti con peso corporeo superiore ai 60 Kg. Il principale effetto collaterale è rappresentato da diarrea moderata e temporanea 43. L acamprosato ha un metabolismo prettamente renale, e la sua somministrazione non è stata associata ad epatotossicità, tuttavia al momento attuale non sono presenti in letteratura dati sul profilo di sicurezza di tale farmaco nel trattamento di pazienti affetti da alcolismo ed epatopatia. Inoltre il suo ruolo nel trattamento della dipendenza da alcol è 251

G. VASSALLO, A. FERRULLI, C. D'ANGELO, M. ANTONELLI, A. MIRIJELLO, G. ADDOLORATO TERApIA FARMACOLOGICA DELLA DIpENDENZA DA ALCOL: DALLA SINDROME DA ASTINENZA ALLA DISASSUEFAZIONE stato messo in discussione dopo l esito fallimentare di alcuni trial condotti in America, Australia ed Europa 44-47. Il GHB è un neurotrasmettitore endogeno, che possiede un effetto alcolmimetico sul sistema nervoso centrale 24. Il meccanismo di azione di tale farmaco non è completamente conosciuto, in quanto tale farmaco interferisce con alcuni neurotrasmettitori nel sistema corticale-mesolimbico, in particolare con il sistema della dopamina, della serotonina e del GABA. Gli studi di Gallimberti et al. e Addolorato et al. hanno evidenziato l efficacia della somministrazione orale di GHB (50 mg/kg, in tre somministrazioni giornaliere) in termini di induzione nel breve 48 e nel medio-lungo termine 49 dell astinenza in pazienti affetti da alcol-dipendenza. I principali effetti collaterali della somministrazione di GHB comprendono: sonnolenza, vertigini e iporiflessia. Tuttavia tale farmaco può indurre dipendenza 50, e sebbene tale fenomeno sia di entità modesta è necessario somministrare il GHB sotto stretta sorveglianza medica, all interno di un trattamento multimodale che includa il supporto psicologico e la collaborazione dei parenti per evitare il possibile abuso della sostanza 51. Bisogna inoltre sottolineare che in caso di abuso di GHB, la brusca interruzione di tale farmaco non genera una sindrome d astinenza severa, e comunque i sintomi regrediscono con la somministrazione di benzodiazepine 52. Fino al 30-40% dei pazienti GHB non rispondono al trattamento con GHB. Una spiegazione di tale fenomeno potrebbe essere la bassa emivita di tale farmaco (circa due ore) 52. A tale proposito, gli studi di Addolorato et al. hanno evidenziato come la somministrazione di GHB (50 mg/kg/die) divisa in sei dosi sia più efficace rispetto alla somministrazione della stessa quantità di farmaco ma divisa in tre dosi, in termini di riduzione dei livelli di craving, e del rischio di abuso di tale farmaco 53,54. Tale dato è stato confermato in un recente studio di Caputo et al. 55. Infine lo studio di Nava et al. ha evidenziato la stessa efficacia del GHB (50 mg/kg/die), del naltrexone (50 mg/die) e del disulfiram (200 mg/ie) in termini di mantenimento dell astinenza da alcol 56. Il baclofen è un agonista selettivo dei recettori GABA B. I primi studi di Addolorato et al. hanno evidenziato l efficacia della somministrazione di baclofen nell induzione e nel mantenimento dell astinenza in pazienti affetti da alcol-dipendenza. In tali studi, la dose di baclofen utilizzata è stata di 15 mg/die per i primi tre giorni e, successivamente, di 30 mg/die frazionato in tre somministrazioni giornaliere. Il farmaco è risultato efficace nel ridurre significativamente il carving, sia nella componente ossessiva che compulsiva 57,58. Tali dati sono stati confermati in studi successivi 59,61. Il farmaco è risultato notevolmente maneggevole; i più comuni effetti collaterali riscontrati in entrambi tali studi sono stati di lieve entità (in particolare stanchezza, sonnolenza e vertigini). Il baclofen ha uno scarso metabolismo epatico (approssimativamente 15%) ed è prevalentemente eliminato immodificato per via renale. Il trascurabile metabolismo epatico di tale farmaco può spiegare l assenza di effetti collaterali di tipo epatico osservata sia nei pazienti trattati per alcol dipendenza 62 che nei soggetti trattati per patologia neurologica 63. Tali osservazioni hanno permesso di ipotizzare un ruolo del baclofen nel trattamento di soggetti alcolisti epatopatici. Partendo da tale ipotesi, un recente studio randomizzato, controllato in doppio cieco ha valutato l efficacia e la sicurezza del baclofen (30 mg/die t.i.d.) nell induzione 252

e nel mantenimento dell astinenza da bevande alcoliche in pazienti alcoldipendenti affetti da cirrosi epatica. Il raggiungimento e il mantenimento della totale astensione da bevande alcoliche è risultato significativamente maggiore nel gruppo trattato con baclofen rispetto al gruppo trattato con placebo, inoltre nei soggetti trattati con baclofen si sono evidenziati un maggiore numero di giorni di astinenza totale e un ridotto numero di ricadute a 60 giorni. In tale studio non è stata riscontrata epatotossicità o altri importanti effetti collaterali 64. Tale farmaco potrebbe rivestire un ruolo primario nel trattamento dei soggetti alcol-dipendenti affetti da epatopatia avanzata 65. Infine lo studio IBIS (International Baclofen Interventional Study) ha evidenziato, a parità di tollerabilità, la maggiore efficacia della somministrazione di 60 mg/die di baclofen rispetto alla somministrazione di 30 mg/die in termini di riduzione del consumo alcolico (66). Pertanto l efficacia del farmaco sembra essere dose-correlata. La gabapentina, un anticonvulsivante analogo del GABA, è attualmente approvata dalla FDA per il trattamento dell epilessia parziale 9. Lo studio di Furieri e Nakamura-Palacios ha evidenziato l efficacia della somministrazione della gabapentina in termini di riduzione dei livelli di craving e di consumo alcolico 67. Inoltre dallo studio di Mason et al. è emersa una maggiore efficacia della gabapentina in termini di riduzione dei livelli di craving, miglioramento della qualità del sonno rispetto al placebo. Tali risultati suggeriscono che la gabapentina possa essere efficace nel mantenimento dell astinenza nei pazienti affetti da alcol-dipendenza 68. Inoltre per il suo metabolismo prettamente extraepatico, la gabapentina potrebbe avere un possibile uso nei pazienti affetti da epatopatia 69. Tuttavia, al momento attuale, in letteratura non sono presenti studi sul trattamento della dipendenza da alcol con tale farmaco in pazienti affetti da epatopatia. Il topiramato, un antiepilettico, è un agonista del recettore GABA A9. Nello studio di Johnson et al., sono stati trattati con dosi crescenti di topiramato (25-400 mg/die) per 12 settimane i pazienti affetti da alcol-dipendenza. Tale studio ha evidenziato l efficacia del topiramato in termini di induzione dell astinenza, riduzione del consumo di alcol e dei livelli di craving, soprattutto nella sua componente ossessiva 70. Tali osservazioni sono state confermate dagli stessi autori nel 2007, che hanno evidenziato l efficacia del topiramato nel ridurre i livelli di craving e nell aumentare gli score relativi alla qualità di vita nei pazienti affetti da alcol-dipendenza 71. La somministrazione di topiramato è associata alla comparsa di effetti collaterali significativi quali deficit di memoria, alterazioni dell eloquio, rallentamento psicomotorio, peggioramento dell attenzione e dello stato di vigilanza. Tali effetti collaterali si manifestano quando il topiramato viene utilizzato a dosi elevate (maggiori di 75 mg/die); tuttavia il farmaco sembra essere efficace già a dosaggi inferiori al dosaggio target (300 mg/ die); pertanto si potrebbe utilizzare un dosaggio più basso che produca comunque un effetto terapeutico 72. Infine l ondansetron, antagonista del recettore 5-HT 3 della serotonina, esercita un effetto anti-craving attraverso la modulazione del sistema dopaminergico cortico-mesolimbico 72. Lo studio di Sellers ha evidenziato l efficacia della somministrazione di ondansetron (0.25 mg b.i.d.) per sei settimane nel trattamento della dipendenza da alcol 73. Ulteriori studi hanno confermato il 253

G. VASSALLO, A. FERRULLI, C. D'ANGELO, M. ANTONELLI, A. MIRIJELLO, G. ADDOLORATO TERApIA FARMACOLOGICA DELLA DIpENDENZA DA ALCOL: DALLA SINDROME DA ASTINENZA ALLA DISASSUEFAZIONE ruolo di tale farmaco nel trattamento della dipendenza da alcol, in particolare nei pazienti con esordio precoce della dipendenza 74. Gli effetti collaterali consistono in stipsi, cefalea e sedazione; in tali studi il farmaco è stato somministrato al dosaggio di 4 μg/kg due volte al giorno 72. Attualmente non sono disponibili in commercio formulazioni aventi dosi di ondansetron richieste nel trattamento della dipendenza da alcol 72. Infine sono stati individuati nuovi target neurologici per il trattamento della dipendenza da alcol; in particolare attualmente sono in corso studi preclinici sui recettori per i cannabinoidi, sul fattore di rilascio della corticotropina (CFR), sul neuropeptide Y, sulla grelina, e sui recettori delle neurochinine 75. Infine, secondo Verheul et al. esistono tre tipi di craving: reward craving, relief craving e obsessive craving. Tale concetto risulta molto importante in quanto è possibile mirare la terapia farmacologica sulla base del tipo di craving del paziente 76. Ad ogni modo la terapia farmacologica dell alcol dipendenza, anche se di provata efficacia, non deve rappresentare la sola forma di trattamento ma deve essere sempre integrata con il counselling individuale e con la terapia di supporto psicologico di gruppo. Bibliografia 1. Hall W, Zador D. The alcohol withdrawal syndrome. Lancet 1997; 349: 1897-900. 2. O Connor PG, Schottenfeld RS. Patients with alcohol problems. N Engl J Med 1998; 26; 338: 592-602. 3. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM. Assessment of alcohol withdrawal: the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). Br J Addict 1989; 84: 1353-7. 4. Mayo-Smith MF. Pharmacological management of alcohol withdrawal: a meta-analysis and evidence-based practice guideline: American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA 1997; 278: 144-51. 5. Ait-Daoud N, Malcolm RJ Jr, Johnson BA. An overview of medications for the treatment of alcohol withdrawal and alcohol dependence with an emphasis on the use of older and newer anticonvulsants. Addict Behav 2006; 31: 1628-49. 6. Leggio L, Kenna GA, Swift RM. New developments for the pharmacological treatment of alcohol withdrawal syndrome. A focus on non-benzodiazepine GABAergic medications. Progr Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 1106-17. 7. Lu BY, Coberly R, Bogenschutz M. Use of oxcarbazepine in outpatient alcohol detoxification. Am J Addict 2005; 14: 191-2. 8. Koethe D, Juelicher A, Nolden BM, et al. Oxcarbazepine-efficacy and tolerability during treatment of alcohol withdrawal: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter pilot study. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: 1188-94. 9. Leggio L, Kenna GA, Robert M, Swift RM. New developments for the pharmacological treatment of alcohol withdrawal syndrome. A focus on non-benzodiazepine GABAergic medications. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 110-17. 10. Myrick H, Anton RF. Treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Health Res World 1998; 22: 38-43. 11. Bonnet U, Banger M, Leweke FM, et al. Treatment of acute alcohol withdrawal with gabapentin: results from a controlled two-center trial. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 514-9. 12. Gallimberti L, Canton G, Gentile N, et al. Gamma-hydroxybutiric acid for the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Lancet 1989; 2: 787-9. 13. Korninger C, Roller RE, Lesch OM. Gamma-hydroxybutyric acid in the treatment of alcohol withdrawal syndrome in patients admitted to hospital. Acta Med Austriaca 2003; 30: 83-6. 254

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